UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTÍN DE AREQUIPA

FACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA

“Alteraciones de la diferenciación sexual y estados de intersexualidad”

Trabajo de investigación presentado por los estudiantes:

● CAIRA PARICAHUA, Mathias Jose ● CHÁVEZ CHAÑI, Jean Pierre

● CANDIA CARCAUSTO, Flor Anaí ● CHITE HUALLPA, Paul Dylan

● CASTILLO HUAMANI, Betzabet ● CHOQUE VASQUEZ, Oswaldo

Giovanni Steiner

● CATACORA GOMEZ, Maria Fernanda ● CHURA MAMANI, Delvis

● CCORIMANYA VASQUEZ, Jackeline Froylan

Carol
● COLQUE LARICO, Eduardo Sair
● CHAMBI AÑAMURO, Luis Enrique
● COLQUEHUANCA PAMPA, Gaby
● CHAMBI CHARCA, Henry David Abihail

● CHAVEZ CALA, Sheyla Fiorela

Tutor: Mg. Carlos Saavedra Herrera

AREQUIPA - PERÚ

2021
 ÍNDICE

INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 2
OBJETIVOS................................................................................................................... 3
MARCO TEÓRICO ........................................................................................................ 4
1. Proceso de la diferenciación sexual .................................................................... 4
1.1. Factores que implican el proceso de diferenciación. ......................................... 4
1.2. Mecanismos moleculares del desarrollo testicular ........................................... 8
1.3. Diferenciación sexual importancia de las hormonas esteroideas .................... 10
1.4. Diferenciación sexual, independiente de hormonas ........................................ 11
2. Alteraciones de la diferenciación sexual .......................................................... 12
2.1. Cariotipo 46 xy ................................................................................................ 12

2.1.1. Anomalías en el desarrollo gonadal ....................................................... 12

2.1.2. Anomalías en el desarrollo genital por alteración en la síntesis

o acción hormonal ............................................................................................. 13

2.1.3. Síndromes malformativos con alteraciones del desarrollo genital

masculino. ......................................................................................................... 20
2.2. Cariotipo 46,XX ............................................................................................... 22

2.2.1. Anomalías en el desarrollo gonadal ....................................................... 22

2.2.2. Anomalías en el desarrollo genital por exceso de andrógeno ................ 23

2.2.3. Malformaciones múltiples urogenitales sin etiología hormonal ............... 27

CONCLUSIONES ........................................................................................................ 31
GLOSARIO .................................................................................................................. 32
BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 36

1
INTRODUCCIÓN

El júbilo que genera tener un hijo es incomparable, las visitas con el ginecólogo se

hacen habituales y la pregunta más iterativa es: ¿será niño o niña?, pero lo más

preocupante es si nacerá sano o con alguna malformación por una ambigüedad genital.

Este problema es a causa de una alteración en la diferenciación sexual que tiene una

frecuencia relativamente escasa, son patologías que desatan toda una serie de eventos

extenuantes (1).

Cuando nace un niño con sexo incierto; calamidad y aflicción

se apoderan del lugar, y el señor de la casa nunca será feliz.

Proverbio babilónico (1700 a.n.e)

El sexo está establecido a nivel genético por la presencia o ausencia del

cromosoma Y que presenta el gen SRY, siendo responsable de los procesos de

transcripción. Los estadios de la diferenciación sexual dependen de las respuestas

específicas de los tejidos a los diversos eventos moleculares, hormonales y no

hormonales que conllevan a la distinción del patrón masculino o femenino (2).

Las alteraciones de la diferenciación sexual (ADS) fueron establecidas, a partir de

los criterios considerados en el Consenso de Chicago del 2006 donde se sustituyeron los

términos “pseudohermafroditismo" y "hermafroditismo” por “trastornos o anomalías del

desarrollo sexual”, que son afecciones congénitas que dan lugar a la ambigüedad genital

o a la discordancia entre el fenotipo y genotipo sexual (1).

La incidencia de las ADS con ambigüedad genital, se reportó aproximadamente en

1 de cada 5000 nacimientos. Teniendo en cuenta lo anterior es fundamental conocer las

alteraciones de la diferenciación sexual. Por lo que la presente investigación busca

realizar una revisión amplia de las alteraciones en los mecanismos de diferenciación

sexual y los estados de intersexualidad (3).

2
OBJETIVOS

A. OBJETIVO GENERAL

Analizar la relación del desarrollo embrionario con las alteraciones en los

mecanismos que intervienen en el proceso de diferenciación sexual y los

estados de intersexualidad.

B. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

● Identificar los factores y mecanismos que intervienen en el proceso de

diferenciación sexual.

● Señalar las alteraciones más conocidas en la diferenciación sexual y

estados de intersexualidad.

● Explicar la morfología de los trastornos de la diferenciación sexual

embrio-fetal.

3
MARCO TEÓRICO

1. Proceso de la diferenciación sexual

1.1. Factores que implican el proceso de diferenciación.

Este proceso inicia en la fecundación y para la mayoría de individuos termina con

el nacimiento; para determinar el sexo cromosómico son necesarios los cromosomas

Y y X del padre (4).

La mayoría de autores coinciden que en las primeras seis semanas que siguen

a la concepción no existen diferencias apreciables entre los sexos; sin embargo, son

muchos los factores biológicos (un error en cualquier paso de uno u otro proceso será

la causa de desórdenes en la diferenciación sexual y la aparición de un amplio

espectro de estados intersexuales) que contribuyen activamente a la diferenciación,

los cuales son (5).

a. Cromosómico

Es la determinación genética del sexo en el momento de la fertilización, el

ovocito contribuye con el cromosoma sexual X y el espermatozoide aporta los

cromosomas X o Y; por otro lado, la ausencia del Y produce el desarrollo del

fenotipo femenino. Es por eso que la dotación cromosómica determina el comienzo

de una cascada de acontecimientos genéticos para la diferenciación sexual (6).

b. Gonadal

En la quinta semana del desarrollo embrionario se inicia la formación de la cresta

gonadal o genital, después las células germinales invaden este reborde para poder

desarrollarse la gónada; estás células primordiales tienen una influencia inductora en

4
el desarrollo ovárico y testicular: si no llegan a colonizar, la gónada no se desarrolla.

El epitelio de la cresta genital prolifera en la región ventral de los mesonefros, donde

este esbozo gonadal estará formado por los cordones sexuales primarios (ver figura

1) (4,6).

FIGURA 1: Sección transversal de la región lumbar de un embrión de 6 semanas, que muestra la

gónada indiferenciada con los cordones sexuales primitivos. Las células de éstos rodean algunas de
las células germinales primordiales. Disponible en (4).

A partir de la sexta semana las señales genéticas determinan si la masa de tejido

sexual no diferenciado se convertirá en gónadas masculinas o femeninas. En el caso

de feto sexo masculino un producto del gen SRY induce a los cordones sexuales

primitivos que continúen proliferando hacia la región medular y en la séptima semana

se diferencian en cordones testiculares para la formación de gónadas masculinas. En

ausencia del gen SRY en el feto de sexo femenino, hace posible que se desarrollen

los cordones sexuales secundarios, en el cual se incorporaran las células primordiales

para dar a la formación de la gónada femenina (ver figura 2) (4,6).

5
FIGURA 2: A. Correspondiente a la séptima semana, se han formado los cordones testiculares o
medulares a los que se han unido las células germinales primordiales. B. Correspondiente a la
semana 14, se pueden apreciar los cordones sexuales primarios atróficos y la aparición de los
cordones sexuales secundarios en la parte periférica (6).

c. Fenotípico

Este factor hace referencia a la séptima semana, donde inicia el desarrollo de

los conductos internos y de los genitales externos de una persona; en el caso del

varón durante la formación del testículo empezará a producir la hormona

antimülleriana (AMH) en la octava semana a partir de las células de Sertoli. La AMH

hará que involucionen los conductos de Müller, impidiendo así el desarrollo de las

estructuras femeninas. Más adelante las células de Leydig producirán testosterona,

esta hormona se encargará de desarrollar los conductos de Wolff, a partir del cual

se formarán el epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales. En este

proceso, la enzima 5-alfa-reductasa es fundamental ya que al transformar la

testosterona en dihidrotestosterona (DHT) producirá la masculinización de los

genitales externos (ver figura 3). Por tanto, las estructuras desarrolladas dependen

de la cercanía a su gónada (7).

6
FIGURA 3: A. Relación de la cresta genital y el mesonefros, en que se aprecia la ubicación del
conducto mesonéfrico. B. Corte transversal a la altura del mesonefros y la cresta genital al nivel que
se indica en (4).

Por otro lado, un embrión XX, hacia el día 60 de gestación, tendrá unos ovarios

en formación. Ante la ausencia de células de Sertoli no se producirá hormona

antimülleriana, de manera que las estructuras derivadas del conducto de Müller

darán lugar al útero, las trompas y el tercio superior de la vagina. Igualmente, no

habrá síntesis de testosterona ni DHT por lo que los genitales externos no se

virilizarán, dando lugar a los genitales femeninos (ver figura 4) (7).

FIGURA 4: Formación del útero y la vagina. A. 9 semanas. Obsérvese la desaparición del tabique
uterino. B. Final del tercer mes. Obsérvese el tejido de los bulbos sinovaginales. C. Recién nacida.
Los fórnix y el segmento superior de la vagina se forman a partir de la vacuolización del tejido
paramesonéfrico, en tanto el segmento distal de esta última se desarrolla por la vacuolización de los
bulbos sinovaginales (4).

7
1.2. Mecanismos moleculares del desarrollo testicular

En el desarrollo temprano, cada embrión XX o XY pasa por un periodo en el que

es bipotencial, porque en esta etapa su fenotipo gonadal es sexualmente indiferente

(8). Aun cuando el cromosoma Y (>100 genes) contiene bastante menos genes que

el X (900 a 1400 genes), presente en ambos extremos del cromosoma Y se encuentran

las llamadas regiones pseudoautosómicas (PAR) que son homólogas de regiones del

cromosoma X con la que establecen sinapsis y recombinan en la meiosis (9).

Dentro de la eucromatina, junto a la PAR del brazo corto del cromosoma Y, hay

un gen esencial que controla el desarrollo sexual masculino, en la llamada región del

Y que determina el sexo (SRY, sex determining region on the Y). Entre las seis y ocho

semanas del desarrollo, el gen SRY se activa en los embriones XY, codificando la

proteína denominada factor de la determinación testicular (TDF, testis-determining

factor) que hace que el tejido gonadal no diferenciado del embrión forme testículos,

actuando como un interruptor que cambia el desarrollo hacia la vía masculina (9).

Otros genes autosómicos forman parte de una cascada de expresión genética

iniciada por SRY. El gen SRY se expresa sólo de manera breve al principio del

desarrollo en las células de la cresta germinal, inmediatamente antes de la

diferenciación testicular. Este gen codifica una proteína de unión al ADN, SOX9, en la

gónada ambipotente, lo que al final da lugar a la diferenciación testicular. En ausencia

de SRY o si no funciona correctamente, se sigue la vía de diferenciación sexual

femenina. Por ejemplo, el gen SOX9 humano al ser activado por SRY conduce a la

diferenciación de las células que forman los túbulos seminíferos que contienen células

germinales masculinas (8, 9).

8
a. FGF9: Otras de las funciones del SRY junto con el SOX9, o la participación

individual de cada uno, estimulan a los testículos para que puedan secretar el factor

de crecimiento fibroblástico 9 (FGF9), siendo este responsable en la penetración de

los túbulos del conducto mesonéfrico a la cresta gonadal, pero si esta función falla,

la diferenciación de los testículos no se da (ver figura 6) (4).

Figura 5: Penetración del conducto mesonéfrico a la cresta gonadal (10). Disponible

en:https://ley.exam-10.com/biolog/26905/index.html?page=2

FGF9, SOX9 y la enzima prostaglandina sintasa D2 (PGD2), mantienen un

proceso de regulación positiva para que los niveles de SOX9 se mantengan en el

testículo, ya que la expresión del SRY dura poco tiempo durante el desarrollo de la

vida fetal (11).

b. SF1/NR5A1: El SRY, ya sea de forma directa o conjuntamente con el SOX9,

activa la producción del factor esteroidogénico 1 (SF1), el cual será el encargado

de estimular la diferenciación entre las células de Leydig y las células de Sertoli,

también de regular a ciertos genes de las enzimas sintetizadoras de testosterona

(hidrolasas esteroideas) (4).

A nivel de las células de Sertoli, SF1 y SOX9, se encargan del aumento de la

hormona antimulleriana (AMH) para así evitar el desarrollo de los conductos

9
 paramesonéfricos (conductos de Müller) que participan mayormente en el

desarrollo del aparato genital femenino (4). La mutación del SF1 da como resultado

disgenesia gonadal XY e insuficiencia suprarrenal (12).

c. DHH: Las células de Sertoli recién diferenciadas expresan al factor de

señalización Desert Hedgehog (DHH) y al factor FGF9 siendo importantes en la

diferenciación de las células de Leydig que comenzarán a producir testosterona

desarrollándose los conductos mesonéfricos, también tiene su participación en la

formación del perineuro (13,14).

d. DMRT1: Doublesex And Mab-3 Related Transcription Factor 1, actúa en los

testículos para suprimir los genes que van a determinar la formación del ovario,

siendo un regulador crítico del desarrollo gonadal (13,14).

1.3. Diferenciación sexual importancia de las hormonas esteroideas

La diferenciación de los bosquejos de los órganos genitales internos y externos

en sentido masculino o femenino necesita de la presencia o ausencia de las hormonas

testiculares: la testosterona y la hormona antimülleriana (AMH) (15).

La AMH es una glicoproteína que se une a un receptor de membrana de las

células mesenquimáticas que rodean al epitelio de los conductos de Müller,

produciendo apoptosis y transformación epitelio-mesenquimatosa con la consecuente

regresión de los conductos de Müller. El tiempo de acción de la AMH es muy corto, la

secreción testicular de AMH comienza a fines de la séptima semana. En el sexo

femenino, ante la falta de AMH, los conductos de Müller dan origen a las trompas de

Falopio, el útero y el tercio superior de la vagina (15).

A partir de la octava semana, las células de Leydig producen andrógenos,

10
encargados de la estabilización de los conductos de Wolff y de su diferenciación en

epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales, así como de la masculinización

del seno urogenital y de los genitales externos. La diferenciación de las células de

Leydig, su aumento y su actividad esteroidogénica dependen del estímulo

gonadotrófico proporcionado por la gonadotrofina coriónica humana (hCG) en los

primeros seis meses de vida intrauterina y de la hormona luteinizante (LH) hipofisaria

en el último trimestre (15).

1.4. Diferenciación sexual, independiente de hormonas

En los eventos morfogenéticos en la embriogénesis temprana que dan origen a

los esbozos de las gónadas y de los órganos genitales son independientes de los

factores hormonales y no muestra ningún diformismo sexual. Para que las gónadas se

diferenciarán, las crestas gonadales debieron desarrollarse normalmente. En los

últimos años se han descubierto algunos factores de crecimiento y transformación a

los receptores, involucrados en la morfogénesis temprana de los esbozos gonadales

y genitales; siendo estos unos factores ubicuos. Con ello nos referimos a que están

presentes en diferentes funciones como en los tejidos embrionarios. Sin embargo, en

algunos morfógenos son más específicos de los esbozos urogenitales, un ejemplo son

WT1 y SF1, que participan en la estabilización de crestas genito-urinarias, cumplen

funciones en el desarrollo del tubérculo genital y en los conductos de Wolff o de Müller;

cabe recalcar que estos factores se aplican a ambos sexos durante el periodo

indiferenciado (15).

11
2. Alteraciones de la diferenciación sexual

Las ADS se clasifican según los cariotipos en: ADS con cariotipos anómalos, ADS con

cariotipo femenino 46, XX y ADS con cariotipo masculino 46, XY.

2.1. Cariotipo 46, XY

2.1.1. Anomalías en el desarrollo gonadal

● 46, XY ovotesticular

El trastorno ovotesticular es una causa rara de ADS y se caracteriza por

la coexistencia de tejido ovárico y testicular, estos pueden ser de forma lateral,

unilateral y se pueden diferenciar formas bilaterales de ADS ovotesticular (16).

En la forma lateral (30%), es cuando se presenta tejido ovárico de un

lado y tejido testicular al lado opuesto. En la forma unilateral (50%), cuando

tiene ovotestis a un lado y al otro lado solo tejido ovárico o testicular. En

ovotestis bilateral, ovario y los tejidos testiculares están presentes en ambos

lados. La clasificación citogenética delimita ovotesticular ADS con 46 XX / 46

XY o varias combinaciones (46 XX / 47 XXY, 45 X / 46 XY) en el 33% de los

pacientes, un 46 XX (60%) o un cariotipo 46 XY (7%). Mientras que la

presencia de quimerismo o mosaicismo, en la quimera XX / XY se explica

fácilmente la coexistencia de ambas gónadas, el origen de un ovotestis es más

difícil de explicar en pacientes con un cariotipo normal (16).

Hasta ahora, se han descrito solo como mutaciones del gen SRY.

Mutaciones de la célula de Sertoli se asocian normalmente con XY no

sindrómico de disgenesia gonadal (16).

12
 Generalmente las mutaciones de SOX9 están asociadas con

malformaciones esqueléticas y se encuentran en dos tercios de los varones

de cariotipos con disgenesia gonadal XY completa. Pero el fenotipo resultado

de las mutaciones SOX9 parece ser variable (16).

Las deleciones de la parte terminal del cromosoma 9p se asocian con el

síndrome de monosomía 9p caracterizado por retraso mental, retraso en el

desarrollo motor, trigonocefalia y otras características dismórficas, y en

pacientes con un cariotipo XY por un alto frecuencia de disgenesia gonadal

XY parcial o completa. La región asociada con la inversión sexual se ha

reducido a la región 9p24 incluidos los tres genes DMRT (DMRT1–3). Entre

ellos, DMRT1 es el candidato más fuerte para disgenesia gonadal XY (16).

2.1.2. Anomalías en el desarrollo genital por alteración en la síntesis o acción

hormonal

a. Alteraciones en la síntesis de andrógenos.

● Déficit congénito de LH (hipogonadismo hipogonadotrópico)

El hipogonadismo hipogonadotrópico se debe a la deficiencia de la

hormona liberadora de gonadotropinas ocasionada por un defecto en la

migración de las neuronas sintetizadoras de la hormona liberadora de

gonadotropinas. Los pacientes presentan ausencia o escaso desarrollo sexual

debido a la deficiencia de hormonas sexuales esteroides, niveles bajos de

gonadotropinas hipofisiarias: hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante

(FSH), además de infertilidad (17).

Las manifestaciones clínicas muestran gran variabilidad entre pacientes,

incluso intrafamiliares. Puede manifestarse con micropene, criptorquidia,

13
ausencia o incompleto desarrollo de caracteres sexuales secundarios,

disminución de la libido, infertilidad y disfunción eréctil. En las mujeres puede

presentarse amenorrea, ausencia de desarrollo mamario y dispareunia (17).

● Mutaciones del receptor de LH (hipoplasia o aplasia de células de

Leydig LHCGR)

La aplasia o hipoplasia de células de Leydig provoca unos genitales

externos femeninos, con testículos y epidídimo sin útero ni trompas. No

presenta respuesta de la testosterona a la hCG. El testículo presenta

ausencia, deficiencia o alteración del receptor de las células de Leydig. La

herencia es autosómica recesiva limitada al varón (18).

El receptor de la LH forma parte de los acoplados a la proteína G,

habiéndose descrito diversas mutaciones que desactivan el receptor de la LH.

Presenta niveles plasmáticos elevados de LH y disminución de la síntesis de

testosterona con defecto en la virilización. Cursa con disminución de la síntesis

de testosterona, y niveles normales o aumentados de la AMH (18).

● Hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita (StAR)

Es la forma más rara y grave de HSC, debida a un defecto de la

steroidogenic acute regulatory protein (StAR) (gen STAR, 8p11.2), proteína

esencial para el transporte del colesterol al interior de la mitocondria. Existe

un déficit grave de todos los esteroides suprarrenales y gonadales. Los recién

nacidos afectados presentan unos genitales externos femeninos,

independientemente del cariotipo (en los sujetos XY el defecto de la

esteroidogénesis a nivel gonadal produce una ausencia de testosterona) (19).

14
 Se han descrito formas no clásicas asociadas a defectos genéticos que

conllevan una actividad enzimática residual del 20-30% y se manifiestan con

un grado variable de insuficiencia suprarrenal y afectación variable de la

función gonadal (20).

● Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD)

Esta enfermedad está en el grupo de alteraciones conocidas como

hiperplasias suprarrenales congénitas, que alteran la producción de algunas

hormonas, el desarrollo y maduración sexual. Es una alteración hereditaria

que afecta a algunas glándulas productoras de hormonas, incluyendo las

gónadas y las glándulas suprarrenales. Las gónadas dan lugar al desarrollo

sexual directo antes del nacimiento y durante la pubertad. Las glándulas

suprarrenales, regulan la producción de ciertas hormonas y el control de las

concentraciones de sal en el organismo. Las personas con deficiencia de 3β-

HSD carecen de muchas de las hormonas que se sintetizan en estas

glándulas (21).

En los varones con deficiencia de 3β-HSD, los problemas con las

hormonas sexuales masculinas provocan anomalías en los genitales externos.

Estas anomalías van desde la hipospadia a genitales ambiguos. Debido a la

disfunción de la hormona en los testículos, los varones con frecuencia son

infértiles. Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo (21).

● Deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa

La deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa es una alteración en

la producción de hormonas, específicamente las hormonas esteroideas. Los

15
cambios hormonales asociados con la deficiencia de este pueden afectar el

desarrollo del sistema reproductivo, el esqueleto y otras partes del organismo.

Estos signos y síntomas suelen estar presentes en el nacimiento o se ponen

de manifiesto en la primera infancia variando de leves a graves (22).

En casos leves podemos encontrar infertilidad; en casos moderados

genitales ambiguos e infertilidad; finalmente en los casos graves se presentan

genitales ambiguos, infertilidad y anomalías esqueléticas, con especial

participación de los huesos de la cabeza y cara. Estos incluyen

craneosinostosis, una mitad de la cara aplanada, frente prominente y orejas

de implantación baja (22).

Esta deficiencia se debe a mutaciones en el gen POR, gen que codifica

la enzima citocromo P450 oxidorreductasa. Se hereda con un patrón

autosómico recesivo (22).

● Deficiencia de 5-alfa reductasa

La deficiencia de 5-alfa reductasa, también conocida como

pseudohermafroditismo familiar incompleto tipo 2, es una alteración que afecta

el desarrollo sexual masculino antes del nacimiento y durante la pubertad (23).

Muchas personas con deficiencia de 5-alfa reductasa nacen con

genitales externos femeninos. En otros casos, los genitales externos no se

distinguen (genitales ambiguos). Algunos niños afectados tienen genitales que

parecen predominantemente masculinos, a menudo con un micropene e

hipospadias. Durante la pubertad, las personas con esta alteración desarrollan

algunas de las características sexuales secundarias, como el aumento de la

16
 masa muscular, cambio de la voz, y desarrollo del vello púbico. A diferencia

de muchos varones, las personas con deficiencia de 5-alfa reductasa no

desarrollan mucho vello facial o corporal. Los varones afectados no son fértiles

(23).

Este proceso es debido a mutaciones en el gen SRD5A2, gen que codifica

la enzima esteroide 5-alfa reductasa 2, responsable de una reacción química

que convierte la hormona testosterona a un andrógeno más potente, la

dihidrotestosterona (DHT). Esta enfermedad se hereda con un patrón

autosómico recesivo (23).

b. Alteraciones en la acción de andrógenos.

El síndrome de resistencia a los andrógenos, se caracteriza por un fallo en

la masculinización a pesar de los niveles normales o aumentados de la

testosterona sérica. El cuadro clínico varía desde pacientes con genitales

femeninos en la resistencia androgénica completa o síndrome de Morris, con

genitales ambiguos en la resistencia parcial o síndrome de Reifenstein, hasta

genitales masculinos normales en los casos de formas más ligeras de la

resistencia androgénica, como la resistencia androgénica en hombres infértiles

y el varón fértil poco desarrollo de caracteres masculinos (24).

● Síndrome de Morris, resistencia total a los andrógenos

También denominado síndrome de resistencia completa a los

andrógenos o feminización testicular, se considera la tercera causa de

amenorrea primaria, después de la disgenesia gonadal y la ausencia

congénita de vagina. El síndrome tiene gran heterogeneidad genética, puede

17
producirse por alteraciones cuantitativas o cualitativas del receptor

androgénico y se caracteriza por el fenotipo femenino en individuos con

cariotipo 46 XY (25).

El diagnóstico se establece generalmente cuando el individuo acude por

una hernia inguinal antes de la pubertad o por una amenorrea primaria

después de la pubertad. Los genitales externos son femeninos, pero con

hipoplasia de los labios mayores y menores, la vagina es poco profunda y

termina en un fondo de saco ciego. Las mamas tienen buen desarrollo y no se

hallan estructuras müllerianas ni wolffianas o estas son vestigiales (25).

Los testículos se localizan en el abdomen, canal inguinal o labios

mayores y son normales antes de la pubertad. Después de esta los túbulos

seminíferos son pequeños y no hay espermatogénesis, pero las células de

Leydig son hiperplásicas y forman cúmulos adenomatosos. El vello axilar y

púbico es muy escaso o está ausente dependiendo del grado de resistencia

androgénica (25).

En las variantes incompletas puede haber fusión parcial de los labios

escrotales al momento de nacer. Los derivados wolffianos son hipoplásicos y

hay crecimiento mamario y clitoromegalia durante la pubertad (25).

● Síndrome de Reifenstein, resistencia parcial a los andrógenos.

Los pacientes afectados muestran rasgos de masculinización en el

momento del nacimiento, como genitales externos ambiguos, y pueden

presentar un clítoris grande. La vagina finaliza de forma ciega y no hay útero.

Los testículos se localizan en el abdomen o en los conductos inguinales,

18
aunque también en los labios mayores. La falta de masculinización de estos

pacientes se debe a la resistencia al efecto de la testosterona a nivel celular

en tubérculo genital y en los pliegues labioescrotal y uretral (26).

● Alteraciones en la síntesis o acción de la hormona anti mülleriana.

- Persistencia de los derivados de los conductos müllerianos.

También llamada pseudohermafroditismo masculino interno, es una

alteración en estado de intersexualidad, afecta a los varones que presentan

restos de caracteres femeninos como útero y trompas de Falopio. Esta

patología es causada por una variación en la síntesis, acción o en la

liberación de la AMH; los conductos de Müller como caracteres femeninos

no pasan por una involución en el desarrollo gonadal masculino lo que

provoca un descenso testicular anormal y en la mayoría de casos infertilidad

(7).

Presenta genitales internos normales, ausentes o malformados, las

características de los genitales externos varían de acuerdo a las causas y

son ambiguos, como el tubérculo genital hipertrófico, formaciones

labioescrotales, presencia de seno urogenital, gónadas palpables uni o

bilaterales, en la región inguinal (7).

- Déficit de la hormona antimülleriana

La ADS 46 XY interno, “varones con hernia uterina inguinal” u “hombre

con útero”, consiste en la clonación y el conocimiento de la secuencia del

gen que codifica el factor inhibitorio de la migración (MIF), localizado en el

cromosoma 19p13.3 - 13.2, permitiendo el estudio de posibles mutaciones

19
 responsables del síndrome. Se han descrito mutaciones puntuales

presentes en homocigosis, así como la existencia de heterocigotos

compuestos (27).

- Resistencia a la hormona antimülleriana

El receptor del MIF (gen AMHR2) pertenece a la familia de receptores

de tipo 2 de las proteínas relacionadas con el factor de transformación del

crecimiento beta (TGF-β) y precisa para la transducción de señal la

presencia del receptor de tipo 1. El gen AMHR2 ha sido clonado y se

localiza en el cromosoma 12q13. En aproximadamente dos tercios de los

pacientes con mutaciones en el gen AMHR2 existe una deleción de 27

pares de bases en el exón 10, por lo menos en un alelo (27).

2.1.3. Síndromes malformativos con alteraciones del desarrollo genital

masculino.

● El síndrome de Robinow (SR):

Es un síndrome caracterizado por el acortamiento de las extremidades,

además de anomalías en la cabeza, cara y genitales externos. Se conocen

dos patrones de herencia diferentes para este síndrome, una forma

autosómica dominante leve (S.R. autosómico dominante) y una forma

autosómica recesiva más grave (S.R. autosómico recesivo) (28).

Los siguientes signos clínicos generalmente son frecuentes en ambas

formas: estatura baja, rasgos faciales característicos, acortamiento

mesomélico de las extremidades, así como braquidactilia, clinodactilia,

hiperplasia gingival, e hipoplasia genital (28).

20
 Esta anomalía es causada por mutaciones en el gen receptor tyrosine

kinasa like orphan receptor 2 (ROR2) ubicado en el cromosoma 9q22. Menos

del 10% de pacientes con SR autosómico dominante presentan mutaciones

en el gen WNT5A (28).

● El síndrome de Aarskog-Scott (SAS):

Es un trastorno poco frecuente del desarrollo caracterizado por rasgos

faciales peculiares, anomalías de las extremidades y de los genitales, faciales

peculiares, anomalías de las extremidades y de los genitales, y talla baja

desproporcionada con acromegalia.

Las anomalías genitales pueden incluir criptorquidia, macroorquidismo,

escroto en chal y, menos frecuentemente, hipospadias. La fertilidad es normal.

Las mujeres portadoras pueden tener sólo un fenotipo sutil con hipertelorismo

y pico de viuda. Los pacientes pueden presentar un fenotipo de

neurodesarrollo con trastornos de aprendizaje y de conducta a menudo

limitados a la primera infancia. Cuando está presente, la discapacidad

intelectual no suele ser grave (28).

Aunque es clínica y genéticamente heterogénea, la forma caracterizada

está causada por mutaciones en el gen de la displasia faciogenital 1 (FGD1).

Otros genes podrían estar implicados ya que aún no ha sido identificada la

causa genética en la mayoría de casos familiares (28).

21
2.2. Cariotipo 46, XX

Las ADS con cariotipo 46 XX se producen por diferenciación anómala del ovario,

por virilización de los genitales externos debido a un aumento anómalo de andrógenos

de origen fetal, materno o iatrogénico, como también por malformaciones urogenitales.

2.2.1. Anomalías en el desarrollo gonadal

a. Disgenesia gonadal

En la forma 46 XX el desarrollo de los ovarios presenta disgenesia, los

genitales externos e internos son femeninos con presencia de cintillas gonadales,

vagina, útero y trompas. Los individuos que lo padecen no tienen desarrollo

puberal y presentan amenorrea primaria como también muestran un

hipogonadismo hipergonadotrópico debido a la disminución del estradiol y un

aumento en las concentraciones séricas de FSH Y LH, algunos casos se han

asociado a sordera neurosensitiva o síndrome de Perrault (29,30).

b. 46 XX, Ovotesticular

Estos individuos presentan gónadas disgenéticas con una mezcla de tejido

ovárico (con folículos de Graaf maduros) y tejido testicular (con túbulos

seminíferos bien desarrollados), las estructuras de los genitales internos que

derivan del conducto de Wolff generalmente están ausentes; sin embargo, las

que derivan de estructuras müllerianas es variable, porque pueden estar

presentes, en la mayoría, con diferente grado de desarrollo. Además, en estos

pacientes se puede visualizar genitales ambiguos, femeninos o masculinos. Esta

anomalía es producto de una alteración analítica de hipogonadismo

hipergonadotropo, así mismo los valores AMH está en los rangos masculinos y

22
 se evidencia aumento de testosterona post estimulación, estos dos en relación

con la presencia de tejido testicular funcionante (30,31).

c. Síndrome de “De la Chapelle”

El mecanismo de este síndrome consiste en la translocación entre el

cromosoma X e Y durante la gametogénesis paterna, en particular el segmento

del brazo corto del cromosoma Y. El 80-90% de los varones XX son resultado de

una translocación anómala de Y a X que involucra al gen SRY durante la meiosis,

con inactivación del cromosoma X. Los individuos que lo padecen pueden

presentar SRY(+) o SRY(-), los que padecen SRY(+) presentan un desarrollo

normal de los testículos con ausencia del tejido ovárico y el desarrollo del órgano

genital es normal, pero hay una mínima cantidad de pacientes que presentan

hipospadias, los pacientes con SRY(-) presentan tanto tejido ovárico como

tejido testicular en la misma gónada por lo que se va evidenciar genitales

ambiguos dependiendo de la cantidad de tejido (30,31).

2.2.2. Anomalías en el desarrollo genital por exceso de andrógeno

a. Producción fetal:

● Deficiencia de 21 - hidroxilasa (CPY21A2)

Esta alteración es la más común, siendo responsable del 90% de los

casos de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), presenta una incidencia de

1/10.000 a 1/15.000 nacidos vivos. Impide, de manera parcial o completa, la

conversión de 17-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol (precursor de

cortisol), así como la conversión de progesterona a desoxicorticosterona

(precursor de la aldosterona). A causa de la síntesis del cortisol que se

23
encuentra involucrada, los niveles de ACTH aumentaran estimulando a la

corteza adrenal promoviendo la acumulación de precursores de cortisol como

la producción excesiva del andrógeno suprarrenal dehidroepiandrosterona

(DHEA) y androstenediona. En algunos casos la deficiencia de aldosterona

puede conllevar a pérdida de sal y por ello a una hiponatremia e

hiperpotasemia. Esta alteración puede darse de dos formas: Clásica y no

clásica (32). Los síntomas que presenta varían según el tipo de la deficiencia

como se muestra en el cuadro 1:

Cuadro 1: Sintomatología de Deficiencia de 21 - hidroxilasa (CPY21A2). Adaptado de (33).

Pacientes femeninos Pacientes masculinos

Sin - Genitales externos - Presentan un desarrollo genital normal

importar el ambiguos - A través del cribado neonatal se puede
tipo de - Hipertrofia del clítoris detectar la presencia de un exceso de
deficiencia - Fusión de labios mayores andrógenos.
- Seno urogenital en lugar de - Aparición de vello púbico precoz
aberturas uretral y vaginal - Crecimiento del pene y cambio de voz
separadas. precoces.
- Aumento de velocidad de
crecimiento

Con - No presentan síntomas al nacer hasta la infancia o adolescencia.

deficiencia - Desarrollo temprano de vello púbico.
no clásica - Presentan una edad ósea avanzada.
- Las mujeres presentan un desarrollo temprano de hirsutismo,
oligomenorrea o acné, asemejándose a las manifestaciones del síndrome
de ovario poliquístico.

Con - Alteración en la función - Generalmente son fértiles en la

deficiencia reproductora como adultez.
clásica fusión de labios. - En algunos casos pueden
- Presentan ciclos desarrollar tumores de restos
anovulatorios. suprarrenales testiculares.
- Amenorrea. - Disfunción de las células de Leydig.
- Disminución de la testosterona.
- Alteración de la espermatogénesis

Fuente: elaboración propia

24
Los varones con la forma no perdedora de sal, suelen ser fértiles sin recibir

alguna clase de tratamiento, aunque algunos presentan alteración en la

espermatogénesis (32).

● Deficiencia de 11 β- hidroxilasa (CYP11B1)

Es la segunda causa más frecuente de hiperplasia suprarrenal

congénita, presentando una incidencia del 5 - 8 % de los casos de HSC.

La deficiencia de esta enzima impide conversión de 11-desoxicortisol a

cortisol, al igual que de desoxicorticosterona a corticosterona, que conlleva al

aumento de los niveles de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la

acumulación de 11-desoxicortisol y desoxicorticosterona, así como, una

sobreproducción de andrógenos suprarrenales (como DHEA,

androstenediona y testosterona (33).

La presencia de los distintos síntomas se pueden dar tanto en la etapa de

neonatos como en la adolescencia y varía según el sexo (33) como se muestra

en el cuadro 2.

Cuadro 2: Sintomatología de Deficiencia de 11 β- hidroxilasa (CYP11B1). Adaptado de (33).

Etapa de Paciente femenino Paciente masculino

manifestación

- Presencia de genitales - Generalmente no presentan

Neonatos ambiguos. síntomas, pero en algunos
- Hipertrofia de clítoris. se puede observar el
- Fusión de los labios crecimiento, no propio a la
genitales y seno urogenital edad, del pene.

- Irregularidades - Precocidad sexual.

Adolescencia y menstruales.
juventud - Hirsutismo.

Fuente: elaboración propia

25
 La mayor actividad mineralocorticoidea puede causar retención de sal con

hipernatremia, hipertensión y alcalosis hipopotasémica debido al aumento de las

concentraciones de desoxicorticosterona, en contraste con la deficiencia de 21

beta- hidroxilasa que causa hipotensión e hiperpotasemia (33).

● Deficiencia P450 oxidorreductasa (POR)

La hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de citocromo P450

oxidorreductasa y presenta un mecanismo igual al caso del cariotipo XY, se

da por una alteración en la producción de hormonas, es una forma única de

HSC, tiene una incidencia anual de 1/100.000-200.000 nacidos vivos (22).

En el caso del sexo femenino se presentan síntomas, acorde al caso, como

se expresa en el cuadro 3:

Cuadro 3: Sintomatología de deficiencia P450 oxidorreductasa (POR). Adaptado de (22).

Casos leves Casos moderados Casos graves

- Amenorrea - Presencia de - Presencia de genitales ambiguos

primaria genitales ambiguos Infertilidad.
- Infertilidad. - Infertilidad. - Anomalías óseas generalmente a nivel
- Síndrome de craneal y facial (craneosinostosis, una
ovario mitad de la cara aplanada, etc.)
poliquístico - En algunos casos se presenta
discapacidad intelectual o atresia de
coanas.

Fuente: elaboración propia

En mujeres sanas embarazadas de niños con esta afección, se

presentan cambios en la voz, hirsutismo y acné; que desaparecen después

del parto. Esta anomalía también puede presentarse en la etapa

fetoplacentaria (22).

26
 ● Deficiencia de 3 β- hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD3B2)

Su mecanismo es igual al presentado en el cariotipo XY ya que afecta

principalmente a la producción de algunas hormonas como el cortisol, la

aldosterona, los andrógenos y estrógenos involucrándose en el desarrollo y

maduración sexual (21).

En el caso de pacientes femeninos se presenta con ligeras anomalías en los

genitales externos, en la niñez por crecimiento de vello púbico prematuro o

hirsutismo. En la pubertad por menstruación irregular y generalmente las

mujeres con esta afección no son fértiles (21).

b. Producción fetoplacentaria:

● Deficiencia de aromatasa placentaria y fetal (CYP19A1)

El gen CYP19A1 proporciona información para generar una enzima

llamada aromatasa, y esta enzima se convierte en una hormona llamada

andrógenos, los cuales participan en el desarrollo sexual masculino. La

deficiencia de esta provoca un trastorno poco común que interrumpe la

síntesis de estradiol, lo que resulta en hirsutismo de las madres durante la

gestación de un niño afectado; pseudohermafroditismo y virilización en

mujeres; y estatura alta, osteoporosis y obesidad en los hombres, esta

afección se hereda con un patrón autosómico recesivo (34).

2.2.3. Malformaciones múltiples urogenitales sin etiología hormonal

Existen malformaciones aisladas de los conductos genitales internos

femeninos (útero, trompas de Falopio y vagina), que pueden darse a raíz de un

27
desarrollo incompleto o por la presencia de estructuras anómalas. Son poco

frecuentes y en algunos casos se le atribuye una posible causa genética. Estas

malformaciones que incluyen aplasia o hipoplasia de útero y trompas, útero bicorne

o bipartito, u otras asociadas a malformaciones de otros sistemas o tejidos, no

responden a ninguna causa hormonal (35).

a. Hipoplasia / agenesia de estructuras müllerianas

● Síndrome Pie-Mano-Genital o Síndrome Pie-Mano-Útero (HFGS)

Este síndrome se caracteriza por malformaciones en las extremidades

como el acortamiento bilateral de los pulgares y dedos gordos de los pies, y

malformaciones urogenitales, las cuales incluyen anomalías de los uréteres y

uretra, además de presentar varios grados de fusión de Müller incompleta en

mujeres e hipospadias en los hombres. En mujeres, usualmente se presenta

menarquia e insuficiencia renal; así mismo, las que presentan fusión de Müller

incompleta tienen un mayor riesgo de parto prematuro, pérdida fetal en el

segundo trimestre o muerte fetal. Se puede presentar también reflujo

vesicoureteral, infecciones recurrentes del tracto urinario y pielonefritis

crónica. HFGS se hereda de forma autosómica dominante y se desconoce la

proporción de casos debido al reducido número de individuos descritos (36).

● Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH)

También conocido como aplasia de Müller o agenesia vaginal, se

caracteriza por la ausencia congénita del útero, el cuello uterino y la parte

superior de la vagina, debido a una fusión inadecuada de los conductos de

Müller en el segundo mes del desarrollo embrionario; clínicamente aparece

principalmente por la ausencia de la menarquia en la pubertad y la amenorrea

28
 primaria sin dolor pélvico. Se puede distinguir MRKHs de dos tipos, el tipo I se

diagnostica con una aplasia únicamente vaginal y uterina, mientras que el tipo

II (forma atípica) se asocia con otras malformaciones, especialmente en el

sistema renal y esquelético (37,38).

● Síndrome Herlyn-Werner-Wunderlich (HWWS) u (OHVIRA)

Este síndrome, es una anomalía combinada que se atribuye a la

detención embriológica que afecta tanto a los conductos mullerianos como a

los conductos mesonéfricos del tracto urogenital femenino, alrededor de las 8

semanas de gestación. La tríada característica de este síndrome comprende

útero didelfo, hemivagina obstruida y agenesia renal ipsolateral. Así mismo,

puede presentar complicaciones asociadas como: endometriosis, vaginitis,

inflamación pélvica, adhesión de las trompas de Falopio y problemas de

fertilidad futuros. Se presenta también una masa pélvica quística secundaria

a hematometrocolpos, causado por la retención de sangre menstrual debido a

la obstrucción de la vagina (39,40).

b. Atresia vaginal

Se caracteriza por la ausencia de la vagina o porque ésta se encuentra

cerrada y por lo tanto no puede canalizar. Esta condición es distinta de la

agenesia vaginal, difiere en la vagina superior y las estructuras reproductivas

femeninas intactas en caso de agenesia, puesto que no se ve afectada la

diferenciación de los órganos Mullerianos. Presenta una hipoplasia vaginal

completa a una obstrucción vaginal, causada por himen imperforado, tabique

vaginal transverso o atresia del tercero más inferior de la vagina. Su detección

puede darse por presentar inflamación, tumores o algún trauma en la vagina (41).

29
c. Extrofia cloacal

Es una anomalía compleja que afecta tanto a los tractos urogenital como

intestinal. Presenta ruptura de membrana cloacal antes de la fusión del tabique

urogenital y una alteración, producto de un cierre defectuoso del tubo neural. Se

observan también anomalías a nivel urológico, siendo las más frecuentes: riñón

pélvico ectópico, ureterocele, riñón en herradura, hemivejiga y otras a nivel

digestivo. En los genitales se puede observar duplicación uterina y/o vaginal en

mujeres. En algunos casos se da la no visualización de la vejiga, membrana

cloacal persistente, onfalocele y anomalías lumbosacras. Se desconoce su

etiología, aunque se asume que podría deberse a factores genéticos y

ambientales desconocidos (42).

30
CONCLUSIONES

1. La diferenciación sexual empieza con la unión de los cromosomas sexuales

maternos y paternos, se debe principalmente al gen SRY ubicado en el

cromosoma Y que con su presencia o ausencia se logra distinguir la sexualidad,

activando a diversos genes como el SOX9 y dando la formación a gónadas

masculinas o femeninas, con la participación de algunas hormonas en el

desarrollo de los genitales externos.

2. Las alteraciones de diferenciación sexual más representativas para ambos

géneros son anomalías en el desarrollo gonadal (disgenesia gonadal y

ovotesticular), en la síntesis de andrógenos (deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide

deshidrogenasa y deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa ), y otros

específicos para el cariotipo 46 XY como alteración en la acción de andrógenos

(Síndrome de Morris), alteraciones en la hormona antimülleriana, el síndrome de

Robinow y síndrome de Aarskog, como para el cariotipo 46, XX con hipoplasia,

atresia vaginal y extrofia cloacal.

3. Los trastornos de diferenciación sexual implican una discrepancia entre el aspecto

de los genitales externos y la morfología de las gónadas (testículos u ovarios),

histológicamente podemos encontrar TDS ovotesticular en los que se observan

tejido ovárico y testicular en la misma gónada o en la contralateral; como TDS con

dotación cromosómica 46 XX con existencia de tejido ovárico y TDS

correspondientes a un 46 XY con presencia de tejido testicular.

31
GLOSARIO

Agenesia: Ausencia congénita de todo o parte de un órgano, debido a una alteración durante el
desarrollo embrionario por la ausencia de tejido primordial (43).

Amenorrea: Ausencia de menstruación. La amenorrea es normal antes de la menarquia (inicio

de la menstruación) que ocurre durante la pubertad, durante el embarazo y por períodos variables
en la lactancia y después la menopausia (cesación de la menstruación) (44).

AMHR2: Anti-Mullerian hormone receptor type II (Receptor de hormona antimulleriana tipo 2),
con localización cromosómica 12q13.13. Este gen codifica el receptor de la AMH que, además
de la testosterona, da como resultado la diferenciación sexual masculina (45).

Atresia: Anomalía del desarrollo embrionario que origina el estrechamiento o imperforación

(cierre completo) de un orificio o conducto normal del organismo (46).

Células germinales: Son una población de células positivas a la fosfatasa alcalina, que se
suelen observar en embriones de 7.5 días post coitum (dpc) y que migran luego por varios tejidos
hasta alojarse en las gónadas (47).

Ciclos anovulatorios: Es la ausencia de ovulación que ocurre cuando los ovarios no liberan
óvulos, generalmente se debe a desequilibrios hormonales y es una de las causas más
frecuentes que causa problemas de fertilidad (48).

Clinodactilia: Los pacientes con clinodactilia también tienen un dedo flexionado o curvo,
generalmente debido a un problema con la placa de crecimiento que cambia la dirección del
crecimiento del hueso. La clinodactilia puede ser hereditaria (49).

Coanas: Son cada uno de los orificios nasales internos que comunican los tractos respiratorio y
deglutorio del aparato digestivo (50).

Cordones sexuales primarios: Son estructuras que se desarrollan desde las crestas gónadas.
Después de la diferenciación sexual en el día 49, los cordones presentan diferenciación sexual
(51).

Craneosinostosis: Es la fusión prematura de una o más suturas craneales de forma total o

parcial, lo cual provoca un crecimiento y desarrollo anormal del cráneo. Hay dos tipos de
craneosinostosis: sindrómicas y no sindrómicas (52).

32
Cresta genital: Eminencia longitudinal paravertebral, situada en la región lumbar del embrión.
Es el primer esbozo de las gónadas en el que todavía no hay diferencia morfológica entre ambos
sexos (53).

Cribado neonatal: Es una de las primeras pruebas que se realiza a un recién nacido para
detectar si presenta determinados problemas de salud que podrían requerir cuidados específicos
(54).

Criptorquidia: Es una anomalía genital definida como la ausencia del testículo en su posición
escrotal normal, aunque la gónada sea palpable y no esté oculta. Algunos autores utilizan el
término para referirse al descenso incompleto del testículo, con ubicación dentro del trayecto
normal hacia el escroto (55).

Hematometrocolpos: Obstrucción mecánica a nivel de la vagina, se produce por el acúmulo de

contenido hemático (sangre menstrual) en la cavidad endometrial y vaginal (56).

Hipernatremia: Es la concentración elevada de sodio en la sangre. Va acompañada de

deshidratación, cuyas causas son diversas, incluidas no ingerir una cantidad suficiente de líquido,
diarrea, insuficiencia renal y uso de diuréticos. En caso contrario se define como hiponatremia
(57).

Hiperplasia: Aumento del número de células en un órgano o tejido. Estas células parecen
normales al microscopio. No son cancerosas, pero se pueden volver cancerosas (58).

Hipertelorismo: Incremento anormal de la distancia interorbitaria debido a un desarrollo

excesivo de las alas menores del esfenoides (59).

Hipertensión: La tensión arterial es la fuerza que ejerce la sangre contra las paredes de las
arterias, que son grandes vasos por los que circula la sangre en el organismo. Se considera que
la persona presenta hipertensión cuando su tensión arterial es demasiado elevada (60).

Hipertrofia: Incremento general en la totalidad o parte de un órgano, debido al aumento de la

célula y acumulación de líquidos y secreciones y no debido a la formación de un tumor ni al
incremento en el número de células (hiperplasia) (61).

Hipogonadismo: Se le define como la pérdida o reducción significativa de una o ambas de las

funciones testiculares y producción de esteroides sexuales (62).

33
Hipospadias: Defecto de nacimiento (enfermedad congénita) en el cual la abertura de la uretra
se encuentra en la parte inferior del pene, en lugar de la punta (63).

Hirsutismo: Es el crecimiento excesivo de vello oscuro o grueso en las mujeres, asemejándose

a un patrón varonil por un exceso de hormonas masculinas, donde destaca la testosterona (64).

Macroorquidismo: Es una afección que consiste en un excesivo desarrollo testicular. Puede

estar asociado al síndrome del cromosoma X frágil, que cursa con retraso mental (65).

Masculinización: Desarrollo de caracteres sexuales secundarios masculinos en la hembra de

cualquier especie animal (66).

MIF: Factor inhibidor de la migración de macrofagos, funciona como una proteína reguladora de
la inmunidad innata, participando en las respuestas inflamatorias e inmunes (67).

Morfogénesis: Proceso por el cual un organismo adapta su forma, mediante el cual el embrión
va desarrollando la estructura correspondiente a su especie a través de cambios sucesivos en
los tejidos, en los órganos y a nivel global (68).

Oligomenorrea: Es un trastorno menstrual que se caracteriza por tener ciclos menstruales poco
frecuentes. Puede afectar a las mujeres en edad reproductiva con ciclos menstruales que duran
más de 45 días (69).

ROR2: Receptor tyrosine kinasa like orphan recetor 2, Esta proteína desempeña un papel en la
señalización química en la vía WNT al interior de las células, controla la actividad de los genes
durante el desarrollo y regula las interacciones entre las células a medida que los órganos y
tejidos se forman (70).

Seno urogenital: Estructura embrionaria de donde se originan los genitales externos y la uretra.
En el sexo masculino da lugar a la próstata y a la uretra prostática, mientras que en la mujer
origina la uretra y una porción de la vagina (71).

Síndrome de ovario poliquístico: Ocurre cuando los ovarios o las glándulas suprarrenales
femeninas producen más hormonas masculinas de lo normal. Esto causa crecimiento de quistes
(cavidades llenas de líquido) en los ovarios (72).

34
Útero didelfo: Malformación congénita del útero, se observa la existencia de dos cavidades en
el cuerpo uterino divididas por un septo o tabique, que puede ser completo (llegando al cérvix) o
solo alcanzar una parte de la longitud de la cavidad uterina (un tercio, dos tercios o la mitad) (73).

WNT: Genes que codifican proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas están
implicadas en la oncogénesis y la regulación del destino celular como de las vías de desarrollo
durante la embriogénesis. Este gen envía señales a través de las vías WNT canónicas y no
canónicas (74).

WNT5A: Es un gen codificador de proteínas, miembro de la familia Wnt 5A (74).

35
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