Fármacos ansiolíticos e hipnóticos

Farmacología de la ansiedad:
Ansiedad: estado de agitación, inquietud o zozobra del ánimo, o angustia que suele acompañar
a muchas enfermedades y que no permite sosiego a los enfermos. Puede ser una emoción
normal, un impulso vital para enfrentarse a situaciones nuevas, incluidas las vividas como
estresantes, o bien un trastorno psiquiátrico. Las áreas cerebrales implicadas son la amígdala y
la corteza prefrontal.

Trastornos de ansiedad: aquellos en los que aparece miedo o temor excesivo, no apropiado al
estímulo.

Fármacos ansiolíticos: fcos que alivian o suprimen los síntomas de la ansiedad sin producir
sedación o sueño.

1. Benzodiazepinas: ppal herramienta p/ tto de la ansiedad y el insomnio. Su potencial

empleo como sustancias de abuso limita su uso y obliga a controlar su prescripción. Su
eficacia se limita al período en el que se mantiene su utilización.
Son sustancias en general lipófilas y se agrupan en familias en función de su estructura
qca: 1,4-benzodiazepinas, caracterizadas por tener 2 átomos de nitrógeno en las
posiciones 1 y 4 del anillo B (entre las cuales se encuentran las triazolobenzodiazepinas), y
1,5-benzodiazepinas, con átomos de nitrógeno en posiciones 1 y 5. También pueden
clasificarse por los radicales que caracterizan su espectro, en: 2-ceto, 7-nitro, 3-hidroxi y
triazolo. Los derivados 2-ceto se caracterizan por una semivida prolongada y por ser
metabolizados por oxidación hepática, que produce metabolitos activos. Los derivados 7-
nitro tienen una semivida intermedia y se metabolizan mediante nitrorreducción. Los
derivados 3-hidroxi tienen una semivida corta o intermedia y se metabolizan mediante
glucuronización, lo que produce metabolitos inactivos y fácilmente eliminables. Las
triazolobenzodiazepinas tienen semividas cortas o intermedias y se metabolizan mediante
oxidación.
• Mecanismo de acción: exiten 11 receptores del GABA A nativos. Las benzodiazepinas se
ligan a un sitio de unión específico en el complejo macromolecular del receptor GABA
A, distinto del usado por el neurotransmisor GABA. La uni´pon del GABA se establece en
las subunidades alfa/beta del receptor GABA A, mientras que la de las benzodiazepinas
se realiza en las subunidades a/y. Esta unión provoca cambios conformaciones en el
receptor, lo que aumenta la afinidad de GABA (moduladores alostéricos positivos para
GABA). Su unión, por lo tanto, en presencia de GABA, facilita la entrada de ión cloruro
en las neuronas y provoca su hiperpolarización, lo que da lugar a un estado de
inhibición neuronal, que se traduce en reducción de los estados de ansiedad y la
inducción del sueño.
En el complejo GABA A, se han identificado varios sitios de unión y varias moléculas que
interactúan específicamente: a) agonistas (benzodiazepinas), b) agonistas inversos,
afines por el receptor benzodiazepínico, pero que interfiere en la acción del GABA
disminuyendo la frecuencia de apertura de canales de CL (péptido inhibidor de ola
fijación del diazepam y ciertas B-carbolinas; c) antagonistas, capaces de unirse al sitio
de unión de benzodiazepinas y bloquear las acciones y d) agonista parcial, con muy
escasa act9ividad intrínseca.
• Farmacocinética:
Absorción: son absorbidas tras admin oral en las primeras secciones del intestino y
alcanzan su concentración plasmática máxima en 1-4hs. La ingestión con el estómago
vacío facilita su absorción. Se emplea también la vía IV en situaciones de emergencia y
en anestesia (midazolam) o ante convulsiones (diazepam). IM da lugar a absorción
errática y lenta, no es muy utilizada. En algunos casos, se utilizan irrigaciones rectales a
través de cánulas (convulsiones febriles en la infancia).
Distribución: todas son muy liposolubles, por lo que atraviesan fácilmente la BHE y
alcanzan rápidamente el equilibrio entre plasma y cerebro. Las más liposolubles se
distribuyen ampliamente en distintos tejidos, con lo que disminuyen rápidamente sus
concentraciones plasmáticas. Las benzodiazepinas presentan semividas plasmáticas
que oscilan entre más de 30 hs y menos de 6hs.
Metabolismo y eliminación: se realizan principalmente en el hígado. Las principales
vías incluyen: oxidación mediante oxidasas mixtas microsómicas (medazepam y
prazepam), desmetilación o desalquilación (clordiazepóxido, ketazolam y clobazam),
hidroxilación (alprazolam, bromazepam, clotiazepam y desmetildiazepam), conjugación
o glucuronidación (Lorazepam y oxazepam) y nitrorreducción (nitrazepam, clonazepam
y flunitrazepam). Algunas dan lugar a metabolitos activos, lo que aumenta la duración
de sus efectos. Los derivados conjugados suelen ser inactivos, y se excretan como tales
en la orina (se recomienda su uso en ancianos y otros casos ya que su metabolismo no
es influido por nada). Los productos resultantes del metabolismo de las
benzodiazepinas se eliminan ppalmnente por la orina, aunque una pequeña parte se
elimina también a través de la bilis heces.
• Acción farmacológica:
Acción ansiolítica: alivian la tensión emocional en pacientes con ansiedad, a la veza que
reducen síntomas objetivos de la ansiedad (dosis más bajas y continuadas).
Acción relajante muscular: provocan relajación muscular sin ejercer un efecto directo
sobre la placa motora o los músculos (debido a su interacción con medula espinal,
formación reticular activadora descendente del tronco encefálico, ganglios basales y
cerebelo), puede acompañarse de ansiólisis y sedación.
Acción anticonvulsivante: reducen las convulsiones provocadas por diferentes causas.
Acción hipnótica: reducen el tiempo necesario para conciliar el sueño y aumentan la
duración de este. Las de acción corta son útiles porque permiten reducir el efecto
resaca que se observa al despertar en algunos casos., El empleo en el insomnio no debe
ser prolongado, puesto que desarrolla tolerancia tras 1 a 2 semanas de uso continuado,
y puede aparecer insomnio y sd de abstinencia tras su interrupción.
• Reacciones adversas: se deben a irregularidades en la dosificación, así que las más
frecuentes consisten en un aumento no deseado de sus acciones farmacológicas:
sedación, confusión, desorientaci´0n, disartria, ataxia, somnolencia o reducción de la
coordinación motora. Las benzodiazepinas de semivida larga o las que generan
metabolitos activos pueden presentar problemas debido a su acumulación.
Potenciación del efecto depresor en comb9nacion con otros depresores. Puede
producir amnesia retrógrada, de forma que no se recuerda lo sucedido tras la admin.
Efectos paradójicos de agitación o ansiedad y efecto ansiogénico. Cuando se admin por
via IV puede aparecer hipotensión, depresión resp e incluso paro cardíaco. Empelo de
diazepam en 1 trim podría estar relacionado con labio leporino y fisula palatina.
Contraindicados en 1 trim de embarazo.
 • Sobredosis: el tto indicado para la sobredosis consiste en la admin del antagonista
flumazenilo. Es un agonista parcial con muy poca activ intrínseca sobre el sitio de unión
de las benzodiazepinas (complejo gaba A), por lo que se comporta como antagonista
competitivo. Se absorbe bien por vía oral, pero no se usa esta vía xq experimenta 1
paso hepático, lo cual reduce su biodisponibilidad a 15%. Se usa por vía IV, llega al
cerebro rápidamente, su semivida de eliminación es inferior a 1 hora y duración de
efecto inferior a 4hs. También se usa para revertir anestesia por benzodiazepina.
• Tolerancia y dependencia: tolerancia para los efectos sedantes y anticonvulsivantes,
por uso continuado, se ve facilitado por acumulación. El sd abstinencia se caracteriza
por aparición de ansiedad, insomnio, inquietud irritabilidad, temblor, cefalea, mareos,
confusión, alteraciones sensoriales uy síntomas somáticos como palpitaciones,
hiperventilación, intestino irritable, etc.
• Interacciones. Efectos depresore potenciados con alcohol, barbitúricos, antipsicóticos,
antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos o
ant9ihistaminuicos sedantes, Los niveles séricos de fenitoína y otros anticonvulsivantes
pueden verse alterados. Antiácidos derivados de aluminio y mg pueden dificultar la
absorción. Los anticonceptivos hormonales pueden aumentar la concentración
plasmática de las venzo que generan metabolitos activos. La cimetidina y disulfiram
inhiben el metabolismo oxidativo de las venzo.
• Indicaciones cínicas: ansiedad patológica, su uso debe abarcar solo hasta elk momento
en que el paciente experimenta un buen nivel de motivación u buena capacidad de
control y adaptación. Limite de uso como ansiolíticos a 2 meses, con un tercer mes
destinado a su retirada gradual.
Insomnio: cuando otras medias no han resultado. Se recomienda el empleo de menores
dosis posibles u periodos no muy prolongados. Espasmos musculares: como
contracturas musculares. Inducción anestésica: en casos de cirugía menor o maniobras
dx o exploratorias como midazolam y Lorazepam por vía IV. Convulsiones; diazepam IV
para status epiléptico, vía rectal por cánulas en niños con convulsiones febriles y
solución bucal de midazolam para tto de crisis convulsivas en lactantes y niños hasta los
18 años de edad. Abstinencia alcohólica; sustituto del etanol, más útil es diazepam IV
de forma repetida hasta lograr la sedación del paciente.
• Contraindicaciones: miastenia grave. Uso cuidadoso en enf resp grave o asma,
deterioro cognitivo o ancianos. 1 tim de embarazo y parto y mujeres lactantes,
2. Ansiolíticos no benzodiazepínicos: la buspironma y sus análogos (ipsapirona y gepriona)
son agonistas parciales de los receptores 5HT1A que se utilizan para el tto de trastorno de
ansiedad generalizada. Por una acción presináptica reducen la activ de las neuronas
serotoninérgicas del rafe; inhiben también la formación hipocámpica, al interactuar con
receptores postsinápticos. Tienen menor eficacia que las venzo, pero menos RA e
interacciones. Sus efectos ansiolíticos tardan días e incluso semanas en aparecer. No
tienen acciones hipnóticas, anticonvulsivantes ni miorrelajantes. Se absorben con rapidez
en el tubo digestivo, con alto efecto de 1 paso hepático, Se metabolizan en el hígado
mediante reacciones de oxidación y conjugación, y dan lugar a metabolitos activos. Su
semivida es de 3 a 4hs. Efectos adversos: nauseas, vértigo, sudor, cefalea, parestesias e
inquietud. Si se asocia a IMAO pueden aparecer cuadros hipertensivos.
3. Antidepresivos como ansiolíticos: para trastornos de ansiedad generalizada, pánico o sd de
estrés postraumático se utilizan como fcos de 1 línea los inhibidores de la recaptación de
serotonina y noradrenalina. En sd obsesivo compulsivo se usan antidepresivos tricíclicos.
Los efectos ansiolíticos tardan semanas en aparecer, debido a s8u acción sobre los
 autorreceptores 5HT1A. Tiene mayor eficacia que benzo a medio y largo plazo, y carecen
de efecto adictivo y sedante.
4. Otros fcos con activ ansiolítica: en algunos casos en los que el componente de ansiedad
debe ser valorado por el especialista en relación con otros síntomas, pueden utilizarse
algunos antipsicóticos en dosis bajas con efecto estabilizador del estado de ánimo, o bien
anticonvulsivantes como el valproato. Antipsicóticos atípicos tienen efectos ansiolíticos en
dosis bajas, pero sus potenciales efectos motores adversos reducen su uso a pacientes q
no responden a ninguna otra terapia o que presenten esquizofrenia, también se utilizan en
ansiedad en el sd de es6tres postraumático. Se usan fcos bloqueantes B-adrenérgicos para
combatir síntomas asociados con la activación del SNS que aparecen en algunos tipos de
ansiedad: propanolol 10-20mg. El antihistamínico hidroxizina puede ut9lizarse para tratar
cortos períodos de ansiedad.

Farmacología de los trastornos del sueño: después hacer de neurobiología del sueño y
trastornos asociados al sueño.

Fármacos hipnóticos: se recomienda que la duración del tto con benzodiazepinas sea corta (7-
10 noches) para evitar efectos adversos.

1. Benzodiazepinas: se clasifican en función de su duración de acción: corta (triazolam,

Lorazepam, lormetazepam y brotizolam; intermedia (flunitrazepam y loprazelam); larga
(clorazepato, flurazepam, quazepam y clordiazepóxido. Las benzodiazepinas no respetan la
estructura del sueño, ya que tienden a suprimir las etapas no REM II y REM,
incrementando la etapa no REM II. Las de acción corta pueden producir reacciones
paradójicas. La supresión brusca puede dar lugar a un cuadro de rebote., puede evitarse
reduciendo progresivamente la dosis durante un periodo de 8-12 días. Pueden aparecer sd
de abstinencia al dia siguiente de la retirada si el hipnótico tiene una semivida breve o
intermedia (y persiste 2-3 días), y al cabo de 4-8 días en los de semivida prolongada (y
persiste unos 10 días). Las de larga duración con metabolitos activos pueden provocar
somnolencia y déficits cognitivos. Los de semivida corta (2-4hs) favorecen la aparición del
sueño, pero tienen problemas a la hora de mantenerlo y pueden producir un rebote de
insomnio y ansiedad. Lo mas adecuado es usar los de semivida intermedia.
2. Agonistas GABA no benzodiazepínicos: zolpidem, zaleplón, zoplicona y eszopiclona.
Modulan la actividad de los receptores GABA A, pero que se diferencian en función de su
selectividad de unión a diferentes subunidades del GABA A. Los efectos sedantes de las
benzodiazepinas parecen estar mediados por el subtipo a1, y estos compuestos parecen
tener cierta selectividad fren6te a esta subunidad, con lo que s posible que causen menos
efectos cognitivos negativos. Aumentan el riesgo de presentar parasomnias.
a) Zaleplón; por su acción rápida y semivida corta se utiliza para inducir el sueño sin
provocar dependencia y con pocos efectos secundarios.
b) Zopiclona: tto de insomnio en el anciano por su selectividad GABA A, no provoca
dependencia ni tolerancia, pero se acompaña de un característico sabor metálico al día
siguiente en el 10% de los casos.
c) Eszopiclona: tto de insomnio crónico.

Todos se admin por VO, y se absorben rápidamente. Se metabolizan por reacciones de fase
1. Se excretan por orina y en pequeña proporción por bilis o heces.
3. Otros agentes hipnóticos-sedantes:
a) Antihistamínicos: los no selectivos pueden producir somnolencia como resultado de la
inhibición de los receptores h1 centrales. Su larga semivida, hace que puedan producir
déficits cognitivos y sedación diurna.
b) Melatonina: posee dos tipos de receptores MT1 y MT2. Se utiliza ´para el tto de
alteraciones en el ritmo circadiano. Se admin por VO (comp lib prolongada 2mg), 1-2 hs
antes de dormir. Se metaboliza con rapidez por hidroxilación o por
glucuronoconjugación.
c) Clometiazol: derivado clorado de los alcoholes, de semivida corta (4-6hs) tras su admin
oral, disminuye la latencia del sueño y el numero de despertares. Potencial capacidad
de producir dependencia. Tiene efectos sedantes, hipnóticos y anticonvulsivantes, se
usa en el tto del delirium tremens, confusión del anciano y en algunos cuadros
convulsivantes (preeclampsia): RA: congestión nasal, cefalea e irritación conjuntival.
d) Anticonvulsivantes: algunos poseen activ sedante q puede utilizarse en el tto del
insomnio como síntoma acompañante de otras alteraciones.
e) Antipsicóticos: el antagonismo dopaminérgico producido por estos fcos comporta
cierto grado de sedación (quetiapina ej). Otros: levomepromazina, clotiapina y
tioridazina pero siempre en dosis mas bajas.
f) Antidepresivos: los tricíclicos y heterocíclicos producen somnolencia mediante
mecanismos poco conocidos, es posible que estén relacionados con efectos
anticolinérgicos y antihistamínicos. Ej. Trazodona y mirtazapina. La mirtazapina
antagoniza los receptores centrales a2-adrenérgicos y 5HT2 y 5HT3. La trazodona es un
antagonista a1-adrenérgico y 5HT2 q produce efectos parecidos en el sueño y no causa
tolerancia o dependencia. Doxepina también puede ser usada.
g) Antiorexígenos: suvorexant (antagonista dual de los receptores de la orexina 1 2 para
tto de insomnio). No se ha aprobado su comercialización.

Fármacos utilizados en otros trastornos del sueño: Narcolepsia: sensación de sueño

durante el día a pesar de haber dormido profundamente durante la noche.

Se utilizan fcos estimulantes que aumenta el estado de alerta. La ppal familia de fcos
estimulantes son las anfetaminas y sus derivados, aunque también están la cafeína,
teofilina, teobromina y modafinilo. Las anfetaminas y sus derivados aumentan los niveles
de catecolaminas, produciendo excitación del SNC. Las propiedades estimulantes de la
cafeína y teofilina se deben probablemente a que antagonizan los receptores de adenosina
A1 y A2. El modafinilo y armodafinilo son menos eficaces que las anfetaminas, pero
presentan menor riesgo cv. Parecen interferir en la transmisión de catecolaminas. El
metilfenidato se utiliza en el tto del trastorno por déficit de atención/hiperactividad.