VII.

TECNOLOGÍA DE MEDICAMENTOS INYECTABLES

7.1 OBJETIVOS:

7.1.1 Describir las diferentes características de calidad de los medicamentos

inyectables.
7.1.2 Evaluar la función de las diferentes materias primas empleadas en la fabricación
de productos farmacéuticos inyectables.
7.1.3 Sustentar la implementación de diferentes operaciones en el proceso de
fabricación de productos farmacéuticos inyectables.
7.1.4 Explicar el fundamento de los diferentes ensayos de control de calidad de
productos farmacéuticos inyectables.

Los inyectables son preparaciones destinadas a la inyección a través de la piel u otro tejido
externo, administrando las sustancias activas que contienen directamente en un vaso
sanguíneo, órgano, tejido o lesión, usando la fuerza de gravedad u otra fuerza. Los
inyectables se preparan con métodos diseñados para garantizar el cumplimiento de los
requisitos establecidos por la Farmacopea en lo referente a esterilidad, pirógenos,
partículas u otros contaminantes. Cuando corresponde, contienen inhibidores del
crecimiento de microorganismos.

La inyección de medicamentos en solución o suspensión ha ganado una importancia muy

grande en la Industria Farmacéutica y se ha desarrollado un terreno altamente especializado
en cuanto a la manufactura de inyectables.

La importancia de la medicación inyectable radica en los siguientes hechos:

- Rapidez de acción, especialmente cuando se aplica por vía endovenosa,

- Efecto de larga duración en los preparados de acción lenta,
- Posibilidad de eludir el tracto digestivo,
- Efectos locales en la anestesia, etc.

Antes de llegar al actual progreso técnico en la fabricación de medicamentos inyectables,

ha sido necesario recorrer un camino largo y difícil. La calidad del vidrio, el
perfeccionamiento en las operaciones de filtración y esterilización, la investigación de
pirógenos, las mejoras en la estabilidad, solubilidad, absorción, etc., así como la
automatización en los procesos de envasado y acondicionamiento han sido objeto de
cuidadoso y detallado estudio hasta alcanzar el perfeccionamiento técnico actual.

La fabricación de medicamentos inyectables requiere, una planificación meticulosa y

detallada, una severa vigilancia y un control minucioso en las diferentes fases de
fabricación validadas, así como una instalación técnica perfecta de los locales de trabajo
en los que debe procurarse la más estricta implementación de las Buenas Prácticas de
Manufactura.

Vamos a considerar la secuencia de operaciones y controles requeridos para la preparación

de inyectables de acuerdo con el siguiente esquema:

113
ESQUEMA:

SOLVENTE MEDICAMENTO SUSTANCIAS RECIPIENTES

SECUNDARIAS

CONTROL CONTROL CONTROL CONTROL

PIRÓGENOS PIRÓGENOS LAVADO

PREPARACIÓN
PRE-ESTERILIZACIÓN
O ESTERILIZACIÓN

CONTROL FISICO-QUÍMICO

FILTRACIÓN O FILTRACION ESTÉRIL

LLENADO

SELLADO

No verificada cuando se trata de un

ESTERILIZACIÓN llenado estéril de productos lábiles

PRUEBA DE SELLADO

PRUEBA DE ESTERILIDAD

INSPECCIÓN

CODIFICACIÓN EMPAQUE

114
Un recipiente para un sólido estéril permite la adición de un solvente adecuado y la extracción de
porciones de la solución o suspensión resultantes de tal manera, que la esterilidad del producto es
conservada.

7.2 ENVASES Y RECIPIENTES

a. Recipientes para inyecciones

Los recipientes y cierres para los preparados para inyección, no actúan física o
químicamente con los preparados de manera que alteren la concentración, calidad
o pureza más allá de los requerimientos oficiales en condiciones normales o
acostumbradas de manejo, transporte, almacenamiento, venta o uso. Si el recipiente
está hecho de vidrio, es transparente e incoloro o de color ámbar claro y permite la
inspección del contenido. El tipo de vidrio preferible para cada preparación
parenteral se indica generalmente en la monografía correspondiente.

Los recipientes se cierran por fusión o aplicación de cierres adecuados de manera

que se evite la pérdida del contenido o la contaminación. Los cierres para
recipientes de dosis múltiples facilitan la extracción del contenido sin que el cierre
se destruya o separe. El cierre permite la penetración de una aguja afilada sin que
se suelten fragmentos y cierra inmediatamente el recipiente para evitar la
contaminación al sacar la aguja.

b. Recipientes para sólidos estériles

Recipientes, incluyendo los cierres, para sólidos secos, destinados para uso
parenteral, no actúan física o químicamente con los preparados de tal manera que
alteran la concentración, calidad o pureza más allá de los requisitos oficiales en
condiciones normales o acostumbradas de manejo, transporte, almacenamiento,
venta o uso.

c. Tipos de Recipientes

Para el envase de soluciones inyectables se conocen los siguientes recipientes:

- Para dosis simples: ampollas para volúmenes de 1-50 mL

- Para dosis múltiples: viales para volúmenes hasta 100 mL
- Para infusiones: frascos especiales para volúmenes entre 100 y 2,000 mL

Los envases de vidrio cumplen con los requisitos de Resistencia Química-

Envases de vidrio, mientras que los de plástico cumplen con los requisitos de
Pruebas Biológicas-Plásticos y Pruebas Fisicoquímicas-Plásticos (Residuo no
volátil, residuo de incineración, metales pesados, capacidad amortiguadora).

115
ENVASES DE VIDRIO

Los envases de vidrio para uso farmacéutico están destinados para entrar en
contacto directo con las preparaciones farmacéuticas. El vidrio usado para los
envases farmacéuticos es de borosilicato (neutro) o de cal sodada. El vidrio de
borosilicato contiene una cantidad significativa de óxido bórico, óxido de
aluminio y óxidos alcalinos y/o alcalinos térreos. El vidrio de boroslicato tiene
una alta resistencia hidrolítica debido a su composición química; está clasificado
como vidrio Tipo l. El vidrio de cal sodada es un vidrio de sílice que contiene
óxidos de metales alcalinos. El vidrio de cal sodada tiene una moderada
resistencia hidrolítica debido a su composición química; está clasificado como
vidrio Tipo III. La superficie interna de los envases de vidrio puede tratarse, por
ejemplo, para mejorar la resistencia hidrolítica. El tratamiento de los envases de
vidrio de cal sodada Tipo III elevará su resistencia hidrolítica de un grado
moderado a alto, y cambiará la clasificación del vidrio a Tipo II. La superficie
externa de los envases de vidrio puede tratarse para reducir la fricción o para
protegerlos de la abrasión o rotura. El tratamiento de la superficie externa no
entra en contacto con la superficie interna del envase. El vidrio se puede colorear
para que ofrezca protección de la luz o puede tener un recubrimiento aplicado a
la superficie externa. Dichos envases cumplirán con los requisitos de
Transmisión de Luz en Envases-Pruebas de Desempeño (671 ). Un envase
translúcido o transparente e incoloro que se convierte en un envase resistente a
la luz mediante una envoltura opaca (ver Envase Resistente a la Luz en
Conservación, Envasado, Almacenamiento y Etiquetado en Advertencias
Generales) está exento de los requisitos de Transmisión de Luz. La calidad de
los envases de vidrio está definida por la medida de su resistencia a la acción de
los productos químicos. Además, los envases Tipo I para preparaciones
inyectables acuosas se analizan para comprobar la liberación de arsénico y los
envases de vidrio coloreado se analizan para comprobar la transmisión de luz.

d. Control de recipientes

d.1. Control Físico:

Se examinan las piezas en cuanto a:

d.1.1 Limpieza general,

d.1.2 Acabado total de cada pieza (forma general) y espesor del vidrio,
d.1.3 Uniformidad en las medidas especificadas,
d.1.4 Resistencia del fondo (ampollas),
d.1.5 Resistencia del cuello (ampollas), y
d.1.6 Volumen.

Las medidas que pueden especificarse para "viales" o frascos más grandes
se entienden fácilmente y no hay necesidad de mayores explicaciones. Además
cada empresa tendrá las propias especificaciones y diseños en los que basa su
control.

116
 Al señalar más medidas y fijar más tolerancias es condición previa
establecer una nomenclatura de las distintas partes de las ampollas, tal como se
indica en la siguiente figura.

Rama

Cuello

Bulbo

Estrangulamiento

Cuerpo

Fondo

Casi únicamente se usan dos colores de vidrio para ampolletas: incoloro y

ámbar, utilizándose este último tipo para todas las soluciones que pueden
alterarse por acción de la luz. Para controlar el vidrio ámbar puede verificarse el
ensayo descrito por la U.S.P. (transmisión de la luz).

d.2. Control Químico:

El vidrio que se usa para los recipientes de inyectables debe ser lo bastante
inalterable para resistir la acción del líquido envasado, no solamente durante la
esterilización sino también durante el tiempo de almacenamiento.

El vidrio tiene cierta solubilidad en el agua o en soluciones acuosas, aun a

baja temperatura, y por eso es necesario seleccionar cuidadosamente el tipo de
éste.
Sí el vidrio contiene mucho álcali, por acción del agua éste se hincha en la
superficie, los silicatos se descomponen y ocurre una combinación entre el agua
y los óxidos, es decir tiene lugar una hidratación, una descomposición hidrolítica
que puede expresarse como sigue:

K2OXSiO2 + (1 + y) H2O 2KOH + XSiO2 + y(H2O)

Sí los álcalis liberados en la reacción arriba citada actúan luego sobre el

ácido silícico libre que siempre está presente en los vidrios, se explica este paso
como "extracción".

Cualquier ácido presente en la solución puede neutralizar los álcalis libres

117
y reducir así el proceso de extracción, de manera que los ácidos no atacan el
vidrio tan fácilmente como las soluciones acuosas. El grado de descomposición
del vidrio depende, por consiguiente, de la relación entre el Acido Silícico y el
álcali, y el vidrio tendrá una resistencia alta cuando prevalece el Acido Silícico.
Al mismo tiempo, bajará la difusión del álcali de la superficie, de la parte
"hinchada". Esta teoría ha sido reemplazada últimamente por la de un
"intercambio de iones" entre el vidrio y la solución respectiva.

Para el Control Químico de los recipientes la farmacopea especifica lo

siguiente:

Resistencia Química.- Las siguientes pruebas son para determinar la

resistencia de los diversos tipos de vidrio al ataque del agua. El grado de ataque
está determinado por la cantidad de álcali liberado del vidrio bajo la influencia
del medio atacante en condiciones especificadas. Esta cantidad de álcali es
extremadamente pequeña en el caso de vidrios más resistentes. Todo el equipo
usado en estas pruebas debe ser de alta calidad y precisión, y debe llevarse a
cabo en un laboratorio exento de humos y exceso de polvo.

Estas pruebas según la U.S.P. son: Ensayo de Vidrio granulado y Ataque

con Agua a 121C (o Prueba de superficie según la farmacopea vigente).

Ataque con agua a 121C

Enjuáguese perfectamente 3 o más recipientes escogidos al azar con agua de alta

pureza.

Procedimiento

Llénese cada uno de los recipientes hasta 90% de su capacidad total con Agua
de alta pureza, colocarlos en dispositivos de vidrio que permitan ser tapados con
vasos de vidrio, todos previamente tratados con agua de alta pureza a 90°C por
24 horas o a 121°C en autoclave por una hora. Colocar los dispositivos con las
ampollas en autoclave, ciérrese bien la tapa dejando abierta la salida de escape.
Caliéntese hasta que el vapor salga con fuerza por la salida de escape por 10
minutos y regúlese el calentamiento de manera que la temperatura aumente
hasta que llegue a 121±2C, tomando de 19 a 23 minutos para alcanzar la
temperatura deseada. Manténgase la temperatura a 121 ± 2C durante 60
minutos, contados desde el momento en que se alcanzó esta temperatura.
Redúzcase el calor de manera que el autoclave se enfríe y llegue a la presión
atmosférica en 38-46 minutos, abriendo el escape a medida que sea necesario
para evitar la formación de vacío.

Transfiérase con probeta graduada 100 mL del agua de cada uno de los frascos,
o en el caso de recipientes más pequeños, el contenido reunido de varios
recipientes, son transferidos a un matraz Erlenmeyer de 250 mL de vidrio
resistente, seguidamente se añaden 5 gotas de solución del indicador Rojo de
Metilo y se procede inmediatamente a valorarlo en caliente con ácido sulfúrico
0,02 N. Complétese la valoración en plazo de 60 minutos desde la apertura de
118
 la autoclave. Anótese el volumen usado de Ácido Sulfúrico 0,02 N corregido
según el blanco obtenido por valoración de 100 mL de agua de alta pureza a la
misma temperatura y con la misma cantidad del indicador.

e. Tipo de vidrio y límites

Descripción Tipo de prueba Volumen en mL mL H2SO4

Tipo general 0,02N

Altamente Vidrio granulado Todos No > de 1,0

I resistente
(Borosilicato)
Cal sodada Ataque de agua - 100 ó menos - No > de 0,7
II tratada (Prueba de superficie) - Más de 100 - No > de 0,2

Cal sodada - Vidrio granulado - Todos - No > de 8,5

III - Ataque de agua - Todos - No > de 5,0
(Prueba de superficie)
Cal sodada para Vidrio granulado Todos No > de 15,0
NP uso general

Los tipos I, II y III están destinados para productos inyectables. El tipo NP se emplea
para productos no inyectables: uso nasal, óptico.

NOTA.- El ensayo de "vidrio granulado" es muy exacto y permite una clasificación

de toda la masa del vidrio, pero es laborioso, se necesita cierta práctica y no permite
hacer comparaciones con otros vidrios cuando no se trabaja siempre con el mismo
tamaño de gránulo. Además, lo que realmente interesa son las relaciones en cuanto a
"hinchazón", hidrólisis y "extracción" sobre el recipiente intacto, de manera que el
ensayo de "ataque con agua" resulta más importante.

Agua de alta pureza

El agua utilizada en este ensayo tiene una conductividad a 25 °C medida en una celda
instalada en línea justo antes de dispensar, de 0,15 mho/cm ó µS/cm (6,67
Megaohmios/cm). Debe dar conformidad el ensayo de metales pesados y libres de
cobre. El agua puede ser preparada pasando agua destilada a través de un cartucho
desionizador empacado con una mezcla de resina grado nuclear, y luego a través de
una membrana de éster de celulosa con un tamaño de poro no mayor de 0,45 micras.
No usar tubo de cobre. Si la conductividad aumenta reemplazar el cartucho.

Solución de rojo de metilo: Disolver 50 mg de rojo de metilo en 1,86 mL de hidróxido

de sodio 0, 1 M y 50 mL de etanol (96%), y diluir con Agua Purificada hasta 100 mL
Para analizar la sensibilidad, agregar 100 mL de agua exenta de dióxido de carbono y
0,05 mL de ácido clorhídrico 0,02 M a 0, 1 mL de la solución de rojo de metilo. La
solución resultante debe ser roja. No se requieren más de 0, 1 mL de hidróxido de
119
 sodio 0,02 M para cambiar el color a amarillo. El cambio de color de rojo a amarillo
corresponde a un cambio en el pH de 4,4 (rojo) a 6,0 (amarillo).

f. Pruebas de Estabilidad del producto y del vidrio

Estas pruebas se hacen de preferencia con el producto que se quiere envasar y los
experimentos respectivos pueden basarse sobre ensayos a tiempo largo.

f.1 Pruebas aceleradas.- Las ampollas (o recipientes) se llenan, después de

haber sido lavadas como lo prescribe el procedimiento, con el líquido
respectivo, se sellan y se trata en el autoclave a 121C durante 15 minutos.

Después de enfriar se examina el contenido en cuanto a:

- Cambios en el pH,
- Cambios en el color y olor de la solución,
- Cambios en la composición química,
- Cambios en el efecto terapéutico, y
- Presencia de escamas de vidrio.

f.2 Pruebas a largo tiempo.- Después del tratamiento como se indicó en

"pruebas aceleradas", se guarda el producto durante un tiempo especificado y
después se examina el vidrio y el contenido de acuerdo a lo arriba indicado.

g. EXPERIENCIA A DESARROLLAR

Determine el tipo de vidrio que corresponde a las ampollas que se va utilizar, de

acuerdo a la Prueba de Ataque con Agua a 121C.

h. Lavado de recipientes

Como es sabido, todos los recipientes para inyectables deben limpiarse antes de su
uso. La operación de lavado depende de los recursos que se tengan a la mano, pero es
indispensable que sea rigurosa y efectiva. Para conseguir la máxima eficacia en el
lavado es preciso que las ampollas no presenten ángulos muertos; por esta razón es
aconsejable que el fondo sea semiesférico, o cuando menos, que la arista
correspondiente a la intersección de la pared con el fondo está suavizada. Así mismo,
la rama no debe presentar estrangulaciones pronunciadas, susceptibles de frenar la
salida de los líquidos de lavado. También debe procurarse que el diámetro del cuello
sea máximo, dentro de los límites establecidos. La inyección de agua des-calcarizada,
des-ionizada o destilada en las ampollas, es suficiente para el logro del efecto mecánico
del lavado. En este trabajo de arrastre es necesario, principalmente, que el agua penetre
a presión en el interior de la ampolla. Esta labor de limpieza es más eficaz si se emplea
agua caliente, y más aún si se emplean soluciones detergentes.

Las soluciones más empleadas están constituidas por sales alcalinas; Carbonato
Sódico y Fosfato Trisódico, mezclados con un detergente no iónico. Hay quienes
120
 recomiendan la adición de un antiespumante y de un antiséptico.

El empleo de estas soluciones obliga a realizar numerosas lavadas con agua para
eliminar cualquier residuo que quede retenido en las ampollas.

El lavado interno de las ampollas se puede realizar de dos maneras: Al vacío, o a

presión. En ambos casos se emplean diversos tipos de máquinas características que
facilitan la operación.

i. Secado y esterilización

Es necesario someter a las ampollas, después de su lavado, a un secado total,

seguido de una esterilización que se realiza colocándolas en bandejas adecuadas o en
cajas metálicas susceptibles de ser cerradas. Para estas operaciones puede servir una
estufa-secadero, calentada por vapor o por electricidad, donde las ampollas son
sometidas a temperaturas de hasta 250C.

El tiempo de secado es variable según el número y capacidad de las ampollas, ya

que de ambos factores depende la cantidad de agua retenida. La esterilización según la
USP, para eliminar pirógenos debe realizarse a 250C durante 30 minutos.

j. EXPERIENCIA A DESARROLLAR

j.1 Preparar una solución detergente no iónico al 1% y lavar las ampollas que va a
utilizar empleando la presión de una jeringa hipodérmica. Enjuagar 3 veces con
agua corriente y una última con agua destilada.

j.2 Secar y esterilizar en la estufa a 240C por 30 minutos.

7.3 VEHÍCULOS PARA INYECTABLES

Los excipientes para inyectables deben cumplir determinados requisitos generales:

a. Inocuidad para los tejidos,

b. Atoxicidad en el volumen o proporción empleados,
c. Ser fácilmente asimilables, y
d. Se inalterables, no provocar la alteración de los productos que contengan en
solución o en suspensión y no interferir su actividad terapéutica.

Los excipientes o vehículos pueden ser acuosos y no acuosos. Entre los primeros, el más
usado es el agua con determinadas características.

7.3.1 Vehículos acuosos:

7.3.1.1 Agua para Inyectables

Con la designación de "agua para inyectables" se especifica que el agua,

121
 además de otras características, debe poseer propiedades adecuadas, sobre
todo desde el punto de vista de la inocuidad, que permiten su uso en la
preparación de medicamentos destinados a administración parenteral, incluso
en grandes volúmenes, por perfusión, ello supone que debe satisfacer un
número de condiciones bien definidas, entre las que fundamentalmente
cuentan, la pureza química y la ausencia de endotoxinas bacterianas.

La técnica de obtención es fundamental, para que un agua cumpla todas las

exigencias precisas para las preparaciones de uso parenteral. Hasta hoy se
exige que el agua para uso parenteral sea obtenida por un proceso adecuado
(destilación u osmosis reversa).

La calidad del agua destilada depende del tipo de aparato de destilación, de su

sistema de alimentación y del rigor de la técnica operatoria. El agua debe
utilizarse dentro de un lapso de tiempo relativamente corto de su preparación.
En caso contrario, ha de ser recogida en condiciones adecuadas y esterilizada
inmediatamente después. No puede establecerse un lapso de tiempo exacto en
que debe utilizarse el agua conservada, puesto que ello depende de las
condiciones de preparación, recogida y conservación.

La farmacopea especifica:

Agua para inyección

Descripción: Líquido transparente, incoloro e inodoro. Es agua purificada por

destilación u otro proceso de purificación equivalente o superior de productos
químicos o equivalentes. No contiene sustancias añadidas.

Nota.- Se entiende como "agua para inyección" cuando se usa como solvente
para la preparación de soluciones inyectables. Para soluciones inyectables que
son preparadas bajo condiciones asépticas y no son esterilizadas en el envase
final, debe usarse el "agua para inyección estéril". Este tipo de agua pasa el
ensayo de pirógenos.

Ensayos:

Carbono orgánico total (TOC):

El carbono orgánico total (COT) es una medida indirecta de las moléculas

orgánicas presentes en las aguas para uso farmacéutico, determinadas como
carbono. Las moléculas orgánicas se introducen en el agua a partir del agua
fuente, de los materiales del sistema de purificación y distribución y de la
película biológica que crece en el sistema. El COT también puede emplearse
como un atributo de control del proceso, para monitorear el funcionamiento
de las operaciones unitarias que conforman el sistema de purificación y
distribución. Una medición de COT no es un reemplazo de la prueba de
control microbiológico o de endotoxinas. Aunque puede haber una relación
cualitativa entre una fuente de alimento (COT) y la actividad microbiológica,
no existe una correlación numérica directa. Existen varios métodos aceptables
122
para analizar el COT. Lo descrito no respalda, limita ni impide el empleo de
tecnologías alternativas, sino que ofrece una orientación para calificar estas
tecnologías analíticas para su uso, así como también una guía para interpretar
los resultados de los instrumentos para emplearlos como una prueba de
límites.

Mide el CO2 obtenido por oxidación de la materia orgánica, expresándolo

como cantidad de carbono. Se debe considerar que los métodos deben
discriminar entre carbono orgánico e inorgánico (CO2 ambiental y el
proveniente del bicarbonato). El aparato debe tener un límite de detección de
0,05 mg de carbono/L (0,05 ppm) o menor. La prueba utiliza: como
estándares de referencia a 1,4-benzoquinona (solución aptitud del sistema) y
sacarosa (solución estándar); agua reactivo no más de 0,1 mg/L. Se debe
considerar:

Respuesta del agua reactivo rw, solución estándar rs, respuesta corregida de
la solución estándar (respuesta límite) rs – rw = 0,5 mg/L, respuesta de la
solución de aptitud del sistema rss, respuesta corregida de solución de aptitud
de sistema rss – rw.

Calcular eficiencia de la respuesta de la solución de aptitud del sistema, por

la fórmula:

100[(rss – rw)/( rs – rw)]

El sistema es apto si la eficiencia de la respuesta no es menos de 85% ni es
más de 115% de la respuesta teórica.

La prueba cumple con los requisitos si la respuesta de de la solución de

prueba ru no es mayor que la respuesta límite.

Conductividad eléctrica:

Es una medida del flujo de electrones a través del agua. Depende del pH y de
la temperatura (CO2 disuelto en agua). La prueba se sucede en tres etapas. El
límite de la primera etapa a 25°C es 1,3 μ S/cm (μ S/ cm –microsiemens por
centímetro = μ mho/cm = recípro de mogohm-cm), etapa dos, 2,1 μ S/cm. La
etapa tres depende del pH.

Endotoxinas bacterianas:

Contiene menos de 0,25 unidades USP/ML

pH :

Entre 5 y 7 determinado potenciométricamente en una solución preparada

por adición de 0,30 mL de solución saturada de Cloruro de potasio a 100
mL de "agua para inyección".
123
 Cloruros:

A 20 mL de Agua para Inyección añádase V gotas de Ácido nítrico y 1 mL

de S.R. de Nitrato de plata. Después de 10 minutos no se produce más
opalescencia que un control de agua altamente purificada que contiene 10 ug
de cloruros (0,50mg /L), vistos con luz entera y tras superficie oscura.

Sulfatos:

A 100 mL de Agua para Inyección añádase 1 mL de S.R. de Cloruro de

bario: no se produce turbidez.

Amoníaco:

Para envases de menos de 50 mL o menos, diluir 50 mL con 50 mL de agua

altamente purificada, haciendo un total de 100 mL si el volumen es mayor de
50 mL utilizar los 100 mL del agua problema. A los 100 mL de agua añádase
2 mL de S.R. de Yoduro mercúrico potásico alcalino (R. de Nessler -
K2[HgI4]). El color amarillo producido inmediatamente no es más oscuro que
el de un control que contiene 30 g de NH3 en 100 mL de agua altamente
purificada. Este corresponde a un límite de 0,6 mg/L para envases de 50 mL
y 0,3 mg/L para envases de más de 50 mL

Calcio:

A 100 mL de Agua para Inyección añádase 2 mL de S.R. de Oxalato de

amonio, no se produce turbidez.

Bióxido de carbono:

A 25 mL de Agua para Inyección añádase 25 mL de S.R. de Hidróxido de

calcio, la mezcla debe permanecer transparente.

Sustancias oxidables:

Caliéntese 100 mL de Agua para Inyección y 10 mL de Ácido sulfúrico 2N

hasta ebullición. Cuando los envases son de 50 mL o menos, añadir 0,4 mL
de permanganato de potasio 0,1 y hervir por 5 minutos. Si los volúmenes
son mayores de 50 mL añádase 0,2 mL de Permanganato de potasio 0.1 N y
hiérvase 5 minutos. Si forma precipitado enfriar en un baño con hielo hasta
temperatura ambiente, y filtrar a través de un filtro de vidrio. El color rosa
no desaparece completamente.

Endotoxinas bacterianas:

No debe contener más de 0,25 Unidades Endotoxinas bacterianas USP por

mL
124
 La prueba de endotoxinas bacterianas es una prueba in vitro basada en la
formación de un gel o en la aparición de un color en presencia de,
endotoxinas bacterianas y el lisado de amebocitos del cangrejo herradura
(Limulus polyphemus o Tachypleus tridentatus). La prueba del lisado de
amebocitos Limulus (LAL), como también se la denomina, es una prueba
bioquímica realizada en un tubo de ensayo y es más simple, más rápida y de
mayor sensibilidad que la prueba en conejos. A pesar que sólo detecta
pirógenos endotóxicos de las bacterias gramnegativas, éstos son los
contaminantes microbianos ambientales más importantes entre los tienen
probabilidades de invadir productos estériles. Esta prueba también ha sido
automatizada. La prueba LAL es semicuantitativa. Para estandarizar la
prueba la USP ha establecido una endotoxina de referencia contra la cual se
estandarizan lotes del lisado, se da en términos de unidades de endotoxina
(UE). En la actualidad la mayoría de la inyecciones de la USP ha recibido
límites en términos de UE (por ejemplo, la inyección bacteriostática de
cloruro de sodio no debe contener más de 1,0 UE/mL como otra medida de
la pureza del producto.

7.3.2 Vehículos no acuosos:

Algunas sustancias medicamentosas son poco solubles en el agua o se descomponen

fácilmente en su presencia, por lo que debe utilizarse disolventes distintos.

Los excipientes no acuosos son de naturaleza química muy diversa, pueden ser
hidrocarburos, alcoholes, ésteres, éteres y otros. Sin embargo los más usados son
los aceites vegetales como el de oliva, de almendras, de algodón, de maíz, etc.

Deben cumplir ciertas exigencias generales relativas, sobre todo, a los límites de
los diversos Índices. La farmacopea, por ejemplo estipula que los aceites utilizados
como excipientes de inyectables han de presentar un Índice de Saponificación
comprendido entre 185 y 200, un índice de yodo entre 79 y 128, estar conforme al
ensayo de materia insaponificable, estar conforme al ensayo de ácidos grasos libres.

7.3.3 EXPERIENCIA A DESARROLLAR:

Obtener agua bidestilada controlada según las especificaciones de la farmacopea.

7.4 CONTROL DE MATERIA PRIMA

Se realiza tanto con el principio activo como con las sustancias secundarias de la
formulación, utilizando las especificaciones oficiales o las establecidas por el Laboratorio
de Control de Calidad de la Empresa.

En la práctica vamos a elaborar inyectables de Cloruro de sodio al 0,85%, de tal manera

que el control de la materia prima se hará con el Cloruro de sodio según especificaciones
de la farmacopea.

125
7.5 PREPARACIÓN DE LAS SOLUCIONES INYECTABLES

La elaboración de soluciones para inyectables requiere la observación de una serie de

reglas y exigencias:

a. Todas las sustancias empleadas han de corresponder a los controles de pureza

señalados en los Libros Oficiales o establecidos previamente por los Laboratorios
de Control.
b. Todo el material ha de ser previamente esterilizado.
c. Durante el trabajo se ha de observar reglas de máxima asepsia.

La elaboración se procurará ajustar a una ficha tipo de fabricación, en la que a manera

de registro permanente, constará no sólo la fórmula propiamente dicha, sino todos los
datos técnicos que afectan a la fabricación de la Especialidad, tales como calidad y
características especiales de la materia prima, rendimientos, manera de operar, equipo
utilizado y características del trabajo y así mismo todas las posibles anomalías que pueden
presentarse, con su explicación y manera de corregirlas de acuerdo con la experiencia
previa.

Deberán constar, así mismo, los datos técnicos que el Laboratorio de Control considere
correctos, así como los límites permitidos en la variaciones, características del material
de acondicionamiento y especificación de todos los detalles de envasado, tanto en lo que
concierne a maquinaria como a la mano de obra. Todo ello expresado en cifras
estandarizadas. Todos estos datos son necesarios para que las partidas de fabricación sean
elaboradas correctamente con la mayor uniformidad.

En cuanto a las técnicas propias de la preparación del líquido inyectable, son las generales
de este tipo de preparados. Es aconsejable usar recipientes de acero inoxidable, cristal o
hierro vitrificado o glasuritado, agitadores de hélice que aseguren la disolución, etc.

Preparada la solución y antes o después del filtrado, es condición previa la toma de

muestra para el Laboratorio de Control y la conformidad del mismo para proceder al
envase.

7.6 FILTRACIÓN

Las soluciones para administración parenteral deben aparecer totalmente exentas de

partículas en suspensión (fibras, corpúsculos, partículas centellantes, etc.), cuya presencia
es causa de eliminación de unidades defectuosas, con la consiguiente influencia negativa
en el rendimiento. En el proceso de filtración la cantidad de líquido filtrado por unidad
de tiempo no está sujeto a leyes fijas: decrece a lo largo del mismo y depende de la
porosidad, resistencia del filtro y viscosidad del líquido, y aumenta con la superficie de
filtración y con la diferencia de presión entre la entrada y la salida del elemento filtrante.
El rendimiento del filtro es función igualmente de la cantidad de elementos en suspensión
y del tamaño y estructura de los mismos.

En la práctica debe establecerse un circuito, abierto o cerrado, cuyos elementos

principales son el depósito de alimentación, el filtro y el recipiente o recipientes de

126
 recogida de líquidos filtrados.

Los elementos de alimentación y recogida, así como los soportes del filtrado deben ser de
fácil esterilización, construidos de vidrio, acero inoxidable, hierro glasuritado, etc. Para
las conexiones, emplear la mínima cantidad posible de juntas, tubos, etc. La utilización
de material plástico debe estar también acondicionada a que pueda soportar la
esterilización y a que no ceda elementos extraños a la solución.

Para que el líquido pueda atravesar el material filtrante y la capa de precipitado se necesita
vencer cierta resistencia, la que se consigue mediante el empleo de presión o de vacío.

En la Industria Farmacéutica no pueden dictarse normas concretas sobre técnicas y

procedimientos de filtración, puesto que cada Especialidad presenta características
propias, que dependen de la labilidad de la solución frente al oxígeno, luz, pH, etc.
Además las necesidades de filtración son muy variables, según los preparados.

Para soluciones que no pueden esterilizarse "a priori" se requiere, además de la filtración
clarificante, una filtración esterilizante, que retenga los posibles microorganismos
contaminadores.

Para elegir adecuadamente los elementos, el sistema y la técnica de filtración en cada caso
deberán considerarse todos los factores de la filtración ya estudiados.

7.7 ENVASADO

El envasado de soluciones inyectables puede efectuarse de diversas maneras, para cada

una de las cuales la Industria Farmacéutica utiliza máquinas adecuadas al volumen de la
producción y a las características de la solución, asegurando una exacta dosificación y un
alto rendimiento. Los sistemas más usados son: el llenado al vacío y el llenado por
inyector.

Control de cubicación

En el llenado de inyectables hay que procurar que la cantidad envasada sea ligeramente
superior al volumen que debe tomarse de cada envase, y éste, a su vez, como es lógico,
no debe ser inferior al volumen nominal indicado en la etiqueta.

Este exceso es necesario para compensar la pérdida por retención del líquido en las
paredes de la ampolla y de la jeringa en el momento del uso. Esta sobredosificación es
diferente según se trate de líquidos fluidos o viscosos. La farmacopea especifica:

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 Volumen nominal c.c Exceso para líquidos de Exceso para líquidos
buena fluidez c.c. viscosos c.c.
0,5 0,10 0,12
1,0 0,10 0,15
2,0 0,15 0,25
5,0 0,30 0,50
10,0 0,50 0,70
20,0 0,60 0,90
30,0 ó más 2% 3%
50,0 ó más 2% 3%

En los envase "multidosis" el exceso debe calcularse de manera que permita la extracción
del número declarado de dosis individuales, cada una con una diferente jeringa
hipodérmica.

7.8 CIERRE DE AMPOLLAS

Existen dos procedimientos generales:

a. Cierre por fusión:

Las ramas de las ampollas se someten a un movimiento de rotación frente a

una llama dirigida directamente sobre la parte superior de la rama.

b. Cierre por estirón:

Se calienta la rama en el punto de cierre, a unos 13 mm. del extremo. Con una pinza
metálica se mantiene la rama vertical hasta que por el calentamiento reblandece el
vidrio, entonces mediante un desplazamiento vertical o de torsión a 180°, se arranca
el extremo de la rama.

7.9 ESTERILIZACIÓN

Los inyectables, por ser su vía de administración parenteral, requieren más rigurosas
condiciones de preparación y esterilización. La elección de la técnica a seguir será
siempre la empleada y recomendada para ese producto por la Farmacopea vigente en el
País.

Los métodos de esterilización más usados son:

- Técnicas por calor húmedo con temperaturas inferiores o superiores a 100° C :

Autoclave.

- Los procedimientos de filtración, radiación: Para soluciones termolábiles.

- La adición de sustancias químicas con poder bactericida, estas sustancias deben ser
inocuas y compatibles con los principios activos de las soluciones inyectables. Se
128
 debe tener un cuidado especial el añadir sustancias a inyectables con un volumen
mayor de 5 mL A menos que se reporte algo específico se acepta añadir compuestos
que contiene mercurio y compuestos surfactantes catiónicos, en porcentajes no
mayores de 0.01%; para o derivados de, clorobutanol, cresol, fenol se aceptan
porcentajes no mayores de 0.5%, y para dióxidos de sulfuro, o equivalentes en
sulfito, bisulfito o metasulfito de potasio o sodio, no más del 0.2%.

Si bien existen numerosos y buenos procedimientos de esterilización, su aplicación

a la esterilización de soluciones inyectables, está condicionada primordialmente a
la naturaleza del principio activo.

En cualquier caso, una vez elegido el procedimiento de esterilización, se realizarán

siempre los análisis de control de esterilidad antes de lanzar el producto al mercado.

7.10 CONTROL, LIMPIEZA Y REVISION DE AMPOLLAS

7.10.1. Control del cierre:

Una vez esterilizadas las ampollas es necesario comprobar la perfección del

cierre y la ausencia absoluta de grietas o fisuras.

Los métodos más utilizados para realizar el control son:

- Prueba de la fluorescencia:

Se sumergen las ampollas en una solución que contiene una sustancia

fluorescente que por acción capilar penetra por la parte defectuosa al
interior de la ampolla.

- Prueba de coloración mediante vacío:

Se sumergen las ampollas en una solución coloreada en un recipiente

en el que puede hacerse el vacío. Al restablecer la presión normal el
líquido penetra en las ampollas que tienen grietas, poros, etc.

- Método de la coloración en autoclave:

Las ampollas se colocan en el autoclave y se esterilizan sumergidas en

una solución colorante. Después de la esterilización las ampollas con
defectos aparecen coloreadas.

- Sumersión en un colorante después de la esterilización:

Se sumergen las ampollas en un baño colorante inmediatamente

después de la esterilización en el autoclave. Al enfriarse, las ampollas
defectuosas aspiran solución colorante.

129
 7.10.2. Lavado de ampollas llenas:

Después de la esterilización y control de cierre, es necesario proceder a la

limpieza exterior de las ampollas, condición precisa para que la tinta de la
imprenta se adhiera a la superficie del vidrio.

Se realiza un lavado por sumersión en soluciones detergentes calientes,

seguido de un fuerte duchado con agua desmineralizada para eliminar los
restos del detergente. Luego deben frotarse con toallas para que las paredes
tomen brillo y queden bien secas. Durante esta operación se realiza la primera
revisión de las ampollas seleccionándolas y descartando las rotas, las que
tengan las puntas carbonizadas o presenten anomalías en forma y tamaño.

7.10.3. Control de cuerpos extraños en las soluciones inyectables

Un requisito fundamental de las soluciones inyectables es la total ausencia de

cuerpos extraños en suspensión.

El control de este requisito puede realizarse confiando en el ojo experto de un

personal bien entrenado, y suele efectuarse observando las ampollas a
contraluz, procurando crear un contraste entre el líquido contenido en las
ampollas y las eventuales partículas presentes en la solución, además hoy en
día existen dispositivos electrónicos, como células fotoeléctricas, que
permiten detectar las partículas en suspensión.

7.11. EXPERIENCIA A DESARROLLAR:

Realizar la fabricación de la solución isotónica inyectable de Cloruro de sodio, como

sigue:

- Obtención de agua para inyectables,

- Preparación de la solución,
- Filtración,
- Envasado,
- Cierre,
- Esterilización,
- Control de cierre, y
- Control de cuerpos extraños.

7.12.1 CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO

Inyección de Cloruro de sodio:

La inyección de Cloruro de sodio es una solución estéril de Cloruro de sodio en Agua

para Inyección. No contiene agentes microbianos. Contiene no menos de 95,0 por ciento
y no más de 105,0 por ciento de la cantidad de NaCl declarada en la etiqueta.

Las especificaciones dadas por la farmacopea son:

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a. Almacenamiento y empaque:

Conservar en recipientes de plástico o vidrio. Los recipientes de vidrio deberán ser

preferiblemente del tipo I o II.

b. Etiquetado:

La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol/L. Cuando el

contenido es menor de 100 mL, o cuando se debe diluir antes de administrar, se
declara la concentración total en mOsmol/mL

c. Identificación:

Responde a los ensayos para sodio y para cloruro de la USP.

d. Endotoxinas bacterianas:

Debe contener no más de 0,5 unidades de endotoxinas USP por mL cuando la

cantidad de cloruro de sodio declarado está entre 0,5% y 0,9%, y no más de 3,6
unidades de endotoxina USP por mL, cuando la cantidad declarada de cloruro de
sodio en la inyección está entre 3,0% y 24,3%.

e. pH:

Entre 4,5 y 7,0 determinado potenciométricamente.

f. Material particulado:

Las partículas están formadas por sustancias extrañas, móviles de origen diverso,
que no son burbujas gaseosas, que no pueden cuantificarse mediante análisis
químico debido a la pequeña cantidad de material que representan y a su
composición heterogénea. Las soluciones para uso parenteral deben estar exentas
de partículas detectables a simple vista. La solución responde inicialmente a los
requerimientos del ensayo de detección de partículas por obstrucción de luz. Si no
fuera posible optar por el método microscópico.

g. Hierro:

Diluir 5 mL de la solución inyectable con agua hasta 45 mL, y añadir 2 mL de ácido

clorhídrico. El límite es 2 ppm.

h. Metales pesados:

Colocar un volumen de solución equivalente a 1,0; si fuera necesario evaporar hasta

un volumen de 20,0 mL; adicionar 2 mL de ácido acético 1 N, y diluir con agua a
25 mL Proceder según método USP, pero usar 1 mL de solución estándar de plomo
(10 ug de plomo) en el preparado estándar y en el preparado para monitorizar. El
límite es 0,001% en base a la cantidad de cloruro de sodio.

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i. Disolventes residuales: Cumple con los requisitos.

j. Valoración:

Pipetear un volumen de inyectable equivalente a aproximadamente 90 mg de

cloruro de sodio dentro de un depósito de adecuado. Añadir agua, si fuera necesario,
para hacer 10 mL añadir 10 mL de ácido acético glacial, 75 mL de metanol y 3
gotas de eosina Y SR. Titular, agitando, con nitrato de plata 0,1 N VS, hasta un
punto final color rosa. Cada mL de nitrato de plata equivale a 5.844 mg. de Cloruro
de sodio.

Un método alternativo es, pipetear 25 mL de inyección de cloruro de sodio en un

frasco de vidrio con tapa. Añadir 50 mL de solución 0,1 N de nitrato de plata, 3 mL
de ácido nítrico, 5 mL de Nitrobenceno y 2 mL de S.R. de sulfato férrico amónico.
Agitar bien y titular el exceso de nitrato de plata con solución de sulfocianuro 0,1
N. Cada mL de solución de nitrato de plata equivale a 5,844 mg de cloruro de sodio.

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