Capítulo 62 - Tratamientos Dirigidos - Inhibidores de La Tirosina Cinasa, Anticuerpos Monoclonales y Citocinas

fundacion
Universitaria Juan N. Corpas
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Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica, 2e
Capítulo 62: Tratamientos dirigidos:
inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos
monoclonales y citocinas
INTRODUCCIÓN
Muchos fármacos nuevos se encuentran disponibles para bloquear mutaciones fundamentales que causan cánceres específicos: receptores
aberrantes de factores de crecimiento, alteración de las vías de señalización intracelular, reparación defectuosa de DNA y apoptosis y
angiogénesis tumoral. La herramienta primaria para inhibir todos estos objetivos farmacológicos son los anticuerpos monoclonales que atacan a
los receptores y antígenos de superficie celular, además de moléculas sintéticas pequeñas, que penetran a las células y participan en reacciones
enzimáticas críticas. Estas dos clases de fármacos tienen propiedades farmacológicas muy diferentes.
Los anticuerpos monoclonales destruyen las células tumorales al antagonizar la función de receptores de superficie celular y al reclutar células
inmunitarias y complemento para la formación de complejos antígenoanticuerpo. Dichos anticuerpos pueden ser equipados para aportar toxinas
o radionúclidos a las células de interés, con lo que se incrementan sus efectos citotóxicos. En general son específicos para un solo receptor,
tienen una semivida plasmática larga y requieren sólo de administración intermitente. Las moléculas pequeñas pueden atacar los mismos
objetivos y vías, al igual que los anticuerpos monoclonales, pero pueden también ejercer sus efectos al penetrar a las células e inhibir funciones
enzimáticas (por lo general reacciones de tirosina cinasa). Las moléculas pequeñas a menudo inhiben múltiples sitios enzimáticos, tienen un
amplio espectro de cinasas en las que actúan y tienden a ser sustratos de los CYP hepáticos con semivida de 12 a 24 h y por tanto, requieren de
administración oral diaria.
Estas dos clases de fármacos, cuando se dirigen contra la misma vía, pueden tener espectros muy diferentes de actividad antitumoral. Así, los
anticuerpos monoclonales contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) son eficaces en el
tratamiento de los cánceres de colon y de cabeza y cuello, mientras que las moléculas pequeñas como erlotinib y gefitinib atacan la función de
tirosina cinasa intracelular del mismo receptor y tienen un aspecto diferente de actividad antitumoral (cáncer pulmonar no microcítico). El objetivo
farmacológico específico es de importancia central en la quimioterapia del cáncer y forman la base organizacional para la revisión que se
presenta continuación.
INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA TIROSINA CINASA
Existen tres tipos básicos de proteína cinasa (capítulo 3):
Las cinasas que de manera específica causan fosforilación de los residuos de tirosina.
Las cinasas que causan fosforilación de residuos de serina y treonina.
La cinasas con actividad en los tres residuos.
Las tirosina cinasas pueden subdividirse en aquellas con un dominio extracelular de unión del ligando (receptores de tirosina cinasas, receptores
asociados con factor de crecimiento, figura 621) y enzimas intracelulares (tirosina cinasas no relacionados con receptores, p. ej., src, abl, jak,
fak, srm). En varios cánceres de seres humanos, las mutaciones que de forma constitutiva activan la proteína tirosina cinasa participan en la
transformación maligna.
Figura 621
Señalización del factor de crecimiento. Unión del ligando agonista con los receptores de factores de crecimiento (proteína de membrana de un
dominio) que causa dimerización del receptor y activación de los dominios de proteínas cinasas citosólicas, lo que ocasiona activación de
múltiples vías de señalización. En la imagen se muestra en las vías RAS/MAPK/ERK, PI3K y SMAD, cada una de las cuales es activada por
receptores o por activación cruzada con las vías ad yacentes. Sus señales regulan la proliferación, metabolismo, supervivencia y síntesis de otros
factores de crecimiento, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
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Señalización del factor de crecimiento. Unión del ligando agonista con los receptores de factores de crecimiento (proteína de membrana de un
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dominio) que causa dimerización del receptor y activación de los dominios de proteínas cinasas citosólicas, lo que ocasiona activación de
múltiples vías de señalización. En la imagen se muestra en las vías RAS/MAPK/ERK, PI3K y SMAD, cada una de las cuales es activada por
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receptores o por activación cruzada con las vías ad yacentes. Sus señales regulan la proliferación, metabolismo, supervivencia y síntesis de otros
factores de crecimiento, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
INHIBIDORES DE LA CINASA BCRABL: IMATINIB, DASATINIB Y NILOTINIB
El mesilato de imatinib (STI 571) se dirige contra la tirosina cinasa BCRABL, que participa en la leucemia mielógena crónica (CML, chronic
myelogenous leukemia). Un solo evento molecular, en este caso la translocación 9:22, ocasiona la expresión del protooncogén Abelson una
cinasa de ABL fusionada con BCR (breakpoint cluster region) lo que da origen a una proteína cinasa activadora de forma constitutiva, BCRABL
y más tarde a la aparición del fenotipo maligno.
El imatinib y los compuestos relacionados, dasatinib y nilotinib, inducen revisiones clínicas y moleculares en más de 90% de los pacientes con
CML en fase crónica de la enfermedad. Con el imatinib se pueden tratar otros tumores que se acompañan de mutaciones relacionadas con
tirosina cinasa, incluidos tumores del estroma gastrointestinal (estimulados por la mutación cKIT) y síndrome de hipereosinofilia, leucemia
mielomonocítica crónica y dermatofibrosarcoma protuberante (todos estimulados por mutaciones que activan el receptor de PDGF [PDGFR,
PDGF receptor]).
CARACTERÍSTICAS Y MECANISMO DE ACCIÓN.
El imatinib se identificó a través de una revisión amplia y meticulosa de la cinasa de BCRABL. El dasatinib (BMS354825), un inhibidor de BCR
ABL de segunda generación inhibe la cinasa de Src y, a diferencia del imatinib, se une a las configuraciones abierta y cerrada de BCRABL
cinasa. El nilotinib (AMN107) se diseñó para incrementar su potencia y especificidad en comparación con imatinib. Su estructura supera
mutaciones que pueden causar resistencia al imatinib. El imatinib y nilotinib se unen a segmentos del dominio de cinasa que fijan la enzima en un
estado cerrado o no funcional, en las cuales la proteína es incapaz de unirse a su sustrato y donador de fosfato, ATP. Los tres inhibidores de la
cinasa de BCRABL difieren en su potencia de inhibición, la especificidad de la unión y su susceptibilidad a las mutaciones de resistencia en la
enzima en que ejercen sus efectos. El dasatinib [(IC50) = < 1 nM] y nilotinib [(IC50) = < 20 nM] inhibe la cinasa de BCRAML con mayor potencia en
comparación con imatinib [(IC50) = 100 nM].
MECANISMO DE RESISTENCIA.
La resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa se iriga de mutaciones puntuales entre segmentos separados del dominio de cinasa (figura
621 en la duedécima edición de la obra original. Los puntos de contacto entre el imatinib y la enzima se vuelven el sitio de mutación en las
células leucémicas resistentes al fármaco; estas mutaciones evitan la unión estrecha del fármaco y bloquean la enzima en su configuración
abierta, en la cual tiene acceso a sustrato y posee actividad enzimática. El nilotinib conserva actividad inhibidora en presencia de la mayor parte
de mutaciones puntuales que confieren resistencia al imatinib. Otras mutaciones afectan la región de unión de fosfato y el “asa de activación” del
dominio con grados variables de resistencia asociada. Algunas mutaciones, como las de los aminoácidos 351 y 355, confieren bajos niveles de
resistencia al imatinib, lo que tal vez explique la respuesta clínica de algunos pacientes resistentes al incremento de la dosis de imatinib.
Los estudios moleculares han detectado mutaciones de cinasa que median resistencia antes del inicio del tratamiento, en particular en pacientes
con leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) con cromosoma Philadelphia o CML en crisis blástica. Estos datos
sustentan la hipótesis de que las células resistentes a los fármacos se originan de mutaciones espontáneas y que se expanden bajo la presión
selectiva de la exposición al fármaco. Los mecanismos diferentes a la mutación de cinasa de BCRABL desempeñan funciones menores en la
resistencia al imatinib. En las muestras de tumores de pacientes resistentes al tratamiento se ha identificado la amplificación de un gen de cinasa
La resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa se iriga de mutaciones puntuales entre segmentos separados del dominio de cinasa (figura
621 en la duedécima edición de la obra original. Los puntos de contacto entre el imatinib y la enzima se vuelven el sitio de mutación en las
células leucémicas resistentes al fármaco; estas mutaciones evitan la unión estrecha del fármaco y bloquean la enzima en su configuración
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abierta, en la cual tiene acceso a sustrato y posee actividad enzimática. El nilotinib conserva actividad inhibidora en presencia de la mayor parte
de mutaciones puntuales que confieren resistencia al imatinib. Otras mutaciones afectan la región de unión de fosfato y el “asa de activación” del
dominio con grados variables de resistencia asociada. Algunas mutaciones, como las de los aminoácidos 351 y 355, confieren bajos niveles de
resistencia al imatinib, lo que tal vez explique la respuesta clínica de algunos pacientes resistentes al incremento de la dosis de imatinib.
Los estudios moleculares han detectado mutaciones de cinasa que median resistencia antes del inicio del tratamiento, en particular en pacientes
con leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) con cromosoma Philadelphia o CML en crisis blástica. Estos datos
sustentan la hipótesis de que las células resistentes a los fármacos se originan de mutaciones espontáneas y que se expanden bajo la presión
selectiva de la exposición al fármaco. Los mecanismos diferentes a la mutación de cinasa de BCRABL desempeñan funciones menores en la
resistencia al imatinib. En las muestras de tumores de pacientes resistentes al tratamiento se ha identificado la amplificación de un gen de cinasa
de tipo silvestre, que ocasiona la expresión excesiva de la enzima. El gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR, multidrug resistant) confiere
resistencia experimental, pero no se implicado en la resistencia clínica. Las clonas negativas para cromosoma Philadelphia carecen de
translocación BCRABL y muestran el cariotipo de células mielodisplásicas que pueden surgir en pacientes que reciben imatinib por CML y
pueden progresar a mielodisplasia (MDS) y a leucemia mielocítica aguda (AML, acute myelocytic leukemia). El origen es poco claro.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN
Imatinib.
Este fármaco se absorbe bien después de la administración oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 4 h. La semivida de
eliminación y de su principal metabolito activo, el derivado Ndesmetilo, es de 18 a 40 h, respectivamente. Los alimentos no modifican su perfil
farmacocinético. Las dosis > 300 mg por día logran concentraciones de 1 µmol, lo que corresponde a las concentraciones in vitro necesarias
para destruir las células que expresan BCRABL. En el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST, GI stromal cell tumors)
puede mejorarse la respuesta con la administración de dosis más elevadas (600 mg/día). CYP3A4 es la principal vía para metabolizar el imatinib;
así, los fármacos que inducen o interactúan con CYP3A4 pueden alterar la farmacocinética del imatinib. La administración simultánea de imatinib
y rifampicina, un inductor de CYP3A4, reduce el área bajo la curva de imatinib en plasma en 70%. El imatinib, como sustrato competitivo de
CYP3A4, inhibe el metabolismo se simbastatina e incrementa el área bajo la curva plasmática en 3.5 veces.
Dasatinib.
El fármaco se absorbe bien por vía oral; su biodisponibilidad se reduce de manera significativa con un pH gástrico neutro (p. ej., después de
antiácidos y de antagonistas H2) pero no se ve afectado por los alimentos. La semivida plasmática de dasatinib es de 3 a 5 h. Muestra un
incremento en el área bajo la curva que es proporcional con la dosis y su eliminación es constante en intervalos de dosis de 15 a 240 mg/día. Las
dosis de dasatinib de 70 mg cada 12 h, 100 mg una vez al día y 50 mg una vez al día, tienen eficacia similar en pacientes con CML, aunque las
dosis diarias de 100 mg mejoran la supervivencia sin progresión de la enfermedad. El dasatinib se metaboliza principalmente a través de
CYP3A4, con participaciones menores a través de FMO3 y UGT. Las concentraciones plasmáticas de dasatinib se afectan por inductores
inhibidores de CYP3A4 en forma similar al imatinib.
Nilotinib.
Casi 30% de la dosis oral de nilotinib (800 mg cada 12 h) se absorbe después de la administración, con concentraciones plasmáticas máximas
en 3 h después de la dosificación. A diferencia de otros inhibidores de BCRABL, la biodisponibilidad de nilotinib se incrementa de manera
significativa en presencia de alimentos. El fármaco tiene una semivida plasmática cercana a 17 h y las concentraciones plasmáticas alcanzan el
estado de equilibrio después de ocho días de administración diaria. Se metaboliza a través de CYP3A4, con alteración previsible por inductores,
inhibidores y competidores de CYP3A4. El nilotinib es un sustrato e inhibidor de la glucoproteína P.
USOS TERAPÉUTICOS.
Estos inhibidores de la proteína tirosina cinasa tienen eficacia en enfermedades en las que hay una participación predominante de ABL, kit o
PDGFR en la estimulación de la proliferación de los tumores, lo que refleja la presencia en una mutación que da origen a una activación
constitutiva de la cinasa. El imatinib muestra beneficios terapéuticos notables en pacientes con CML en fase crónica (BCRABL), GIST (mutación
kit positiva), leucemia mielomonocítica crónica (translocación EVT6PDGFR), síndrome de hipereosinofilia (FIP1L1PDGFR) y
dermatofibrosarcoma protuberante (producción constitutiva del ligando para PDGFR). Es el fármaco preferido para pacientes con GIST con
enfermedad metastásica y como tratamiento auxiliar para GIST positivo para ckit. La dosis recomendada a la fecha de imatinib es de 400 a 600
mg/día. El dasatinib se ha aprobado para pacientes con CML resistente o que son intolerantes al imatinib en las fases crónica (100 mg/día) y
avanzada (70 mg cada 12 h) de la enfermedad y para su uso en combinación con quimioterapia citotóxica en pacientes con ALL con cromosoma
Philadelphia positivo que son resistentes o intolerantes a tratamientos previos. El nilotinib se ha aprobado para pacientes con CML resistente o
intolerante a tratamientos previos con imatinib.
TOXICIDAD.
Imatinib, dasatinib y nilotinib causan síntomas GI (diarrea, náusea, vómito) que suelen controlarse con facilidad. Los tres fármacos favorecen la
retención de líquidos, edema y la hinchazón periorbitaria. El dasatinib puede ocasionar derrame pleural. El nilotinib puede prolongar el intervalo
corte. Con poca frecuencia ocurre mielosupresión pero podrían necesitarse transfusiones de sostén, reducción de la dosis o interrupción del
fármaco. Estos medicamentos pueden asociarse con hepatotoxicidad. La mayor parte de las reacciones adversas no hematológicas ceden en
forma espontánea y responden al ajuste de la dosis. Después de que se han resuelto las reacciones adversas, el fármaco puede reiniciarse con
ajuste de la dosis a la baja hasta lograr dosis eficaces.
INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
intolerante a tratamientos previos con imatinib.
TOXICIDAD. Access Provided by:
Imatinib, dasatinib y nilotinib causan síntomas GI (diarrea, náusea, vómito) que suelen controlarse con facilidad. Los tres fármacos favorecen la
retención de líquidos, edema y la hinchazón periorbitaria. El dasatinib puede ocasionar derrame pleural. El nilotinib puede prolongar el intervalo
corte. Con poca frecuencia ocurre mielosupresión pero podrían necesitarse transfusiones de sostén, reducción de la dosis o interrupción del
fármaco. Estos medicamentos pueden asociarse con hepatotoxicidad. La mayor parte de las reacciones adversas no hematológicas ceden en
forma espontánea y responden al ajuste de la dosis. Después de que se han resuelto las reacciones adversas, el fármaco puede reiniciarse con
ajuste de la dosis a la baja hasta lograr dosis eficaces.
INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pertenece a la familia ErbB de receptores transmembrana de tirosina cinasa. El EGFR,
también conocido como ErbB1 o HER1, es esencial para el crecimiento y diferenciación de las células epiteliales. La unión del ligando con el
dominio extracelular de los miembros de la familia de EGFR causa dimerización del receptor y estimula la actividad de proteína tirosina cinasa
del dominio extracelular, lo que ocasiona una autofosforilación de varios residuos de tirosina en el dominio carboxilo terminal. La identificación de
las fosfotirosinas por otras proteínas inicia interacciones de proteína con proteína que ocasiona la estimulación de las vías de señalización
incluidas las vías MAPK, PI3K/Akt y STAT (figura 621). En los cánceres epiteliales, la expresión excesiva y la activación por mutación de EGFR
son datos comunes y crean una dependencia en la señalización de EGFR en estos tumores.
Dos clases separadas de fármacos que se dirigen a la vía de EGFR son fármacos importantes en el tratamiento de tumores sólidos. Los
inhibidores de tirosina cinasa de EGFR erlotinib y gefitinib se unen al dominio de cinasa y antagonizan la función enzimática de EGFR. Los
anticuerpos monoclonales cetuximab y panitumumab se unen específicamente al dominio extracelular de EGFR e inhiben la señalización
dependiente de EGFR.
GEFITINIB
Mecanismo de acción.
Este fármaco inhibe la tirosina cinasa de EGFR por bloqueo competitivo de la unión de ATP. Tiene una IC50 de 20 a 80 nmoles por tirosina cinasa
de EGFR pero es significativamente menos potente contra HER2 (ErbB2/neu). Gefitinib tiene actividad antitumoral en tumores de xenoinjerto
humanos que muestran alto nivel de expresión de EGFR.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción.
La biodisponibilidad oral es cercana a 60%; se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 3 a 7 h. La absorción de gefitinib no se altera
de manera significativa por el consumo de alimentos pero se reduce por fármacos que causan elevación en el pH gástrico. El metabolismo de
gefitinib ocurre principalmente a través de CYP3A4 con una semivida terminal de 41 h. Los inductores de la actividad de CYP3A4 disminuyen las
concentraciones plasmáticas de gefitinib y su eficacia; por el contrario, los inhibidores de CYP3A4 incrementan sus concentraciones plasmáticas.
Usos terapéuticos.
El gefitinib se aprobó inicialmente como tratamiento de tercera línea para pacientes con cáncer pulmonar no microcítico. Sin embargo, grandes
estudios clínicos no demostraron efecto en la supervivencia, lo que ocasionó que la FDA restringiera su uso a pacientes que previamente habían
recibido beneficios clínicos por el uso del fármaco. Dos estudios clínicos grandes no demostraron beneficios de la administración de gefitinib en
combinación con quimioterapia: los individuos que no eran fumadores, las personas de origen asiático o las mujeres tenían la mayor probabilidad
de responder a la administración del fármaco. Los tumores de estos pacientes con frecuencia tenían mutaciones activadoras características en
EGFR. La dosis estándar es de 250 mg/día.
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas.
En casi 50% de los pacientes ocurre diarrea y exantema pustuloso/papular. Otros efectos secundarios incluyen resequedad cutánea, náusea,
vómito, prurito, anorexia y fatiga. La mayor parte de los efectos secundarios ocurren en el primer mes del tratamiento y se controlan con fármacos
y con reducción de la dosis. Para los incrementos asintomáticos de las transaminasas hepáticas puede ser necesario reducir la dosis o
interrumpir el tratamiento. Ocurre neumopatía intersticial en < 2% de los pacientes y pueden tener resultados letales. Los inductores e inhibidores
de CYP3A4 alteran las concentraciones plasmáticas. Los pacientes que reciben warfarina deben vigilarse en forma estrecha en busca de
elevaciones de la razón internacional normalizada (INR) mientras reciben gefitinib.
ERLOTINIB
Es un inhibidor potente de la tirosina cinasa de EGFR, que inhibe de forma competitiva la unión de ATP al sitio activo de la cinasa. Tiene una IC50
de 2 nmol por la cinasa de EGFR. Los tumores que portan las mutaciones kras y las translocaciones EML4ALK no responden a los inhibidores
de la cinasa de EGFR.
Capítulo 62: Tratamientos dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citocinas,
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Page 4 / 20
Casi 60% del erlotinib se absorbe después de la administración oral, pero no debe tomarse con los alimentos, lo que incrementa la
biodisponibilidad a casi 100%. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas después de 4 h. Erlotinib tiene una semivida de 36 h y se
ERLOTINIB
Mecanismo de acción. Access Provided by:
Es un inhibidor potente de la tirosina cinasa de EGFR, que inhibe de forma competitiva la unión de ATP al sitio activo de la cinasa. Tiene una IC50
de 2 nmol por la cinasa de EGFR. Los tumores que portan las mutaciones kras y las translocaciones EML4ALK no responden a los inhibidores
de la cinasa de EGFR.
Casi 60% del erlotinib se absorbe después de la administración oral, pero no debe tomarse con los alimentos, lo que incrementa la
biodisponibilidad a casi 100%. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas después de 4 h. Erlotinib tiene una semivida de 36 h y se
metaboliza a través de CYP3A4 y en una menor intensidad, a través de los CYP 1A2 y 1A1. La dosis diaria estándar causa un área bajo la curva
plasmática 10 veces más elevada que el área bajo la curva de gefitinib.
Usos terapéuticos.
El erlotinib se aprobó como tratamiento de segunda línea para pacientes con cáncer pulmonar no microcítico metastásico o localmente avanzado.
También se aprobó como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer pancreático metastásico, localmente avanzado o no
susceptible de resección, en combinación con gemcitabina. La dosis recomendada de erlotinib en el cáncer pulmonar no microcítico es de una
tableta de 150 mg por día. En el cáncer pancreático, la dosis es de una tableta de 100 mg por día, tomada al menos 1 h antes o 2 h después de
los alimentos.
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas.
Las reacciones secundarias más comunes incluyen diarrea, exantema acneiforme, anorexia y fatiga. Ocurre neumopatía intersticial grave o letal
con una frecuencia de 0.7 a 2.5%. Se ha reportado insuficiencia hepática grave o letal por erlotinib, en particular en pacientes con disfunción
hepática basal. Otros efectos tóxicos poco comunes pero graves incluyen perforación gastrointestinal, insuficiencia renal, trombosis arterial,
anemia hemolítica microangiopática, reacción cutánea de manopie y perforación o ulceración corneales. El tratamiento con erlotinib puede dar
origen a casos poco comunes de síndrome de StevensJohnson o necrólisis epidérmica tóxica.
El uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones disminuye la biodisponibilidad erlotinib en 50%. Las concentraciones plasmáticas
pueden variar por las interacciones farmacológicas con inductores o inhibidores de CYP3A4. Los pacientes que utilizan warfarina pueden
experimentar elevaciones del INR mientras reciben erlotinib. El tabaquismo acelera la depuración metabólica del fármaco y puede disminuir sus
efectos antitumorales.
RESISTENCIA A GEFITINIB Y ERLOTINIB
Los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico que inicialmente respondieron a erlotinib o gefitinib tienen tumores que son dependientes de la
vía de señalización de EGFR. Los tumores que contienen mutaciones en EGFR que inicialmente respondieron a erlotinib y gefitinib, más tarde
pueden presentar progresión. Una mutación secundaria en el residuo de EGFR T90M evita la unión del fármaco al dominio de cinasa y confiere
resistencia. Otros mecanismos potenciales de resistencia incluyen la activación de los mediadores, la expulsión del fármaco y la alteración del
tráfico de receptores. El tratamiento dirigido a EGFR puede retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer pulmonar no
microcítico que carecen de mutaciones activadoras de EGFR, aunque las tasas de respuesta se acercan a cero en estos pacientes.
CETUXIMAB
Es una inmunoglobulina G1 (IgG1) recombinante, quimérica de ser humano/ratón, que se une a un dominio extracelular de EGFR. Tales
anticuerpos, aunque comparten el mismo objetivo farmacológico con erlotinib y gefitinib y tienen un perfil de efectos secundarios similares, tienen
un aspecto diferente de actividad antitumoral.
El cetuximab se une específicamente al dominio extracelular de EGFR y evita la señalización dependiente del ligando y la dimerización del
receptor, con lo que se bloquean las señales de crecimiento celular y supervivencia. También puede mediar la citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos contra las células tumorales.
Cetuximab muestra una farmacocinética no lineal. Después de la administración intravenosa (IV), se alcanzan concentraciones de equilibrio
después de la tercera semana de administración. Las dosis terapéuticas que saturan la totalidad de los receptores corporales de EGFR siguen
una cinética de orden cero para su eliminación. La eliminación ocurre a través de la unión de EGFR y la internalización y degradación en el
sistema reticuloendotelial.
Usos terapéuticos
Cáncer de cabeza y cuello.
El cetuximab se utiliza en combinación con radioterapia para el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (HNSCC, head and neck squamous
cell carcinoma). También está indicado como monoterapia para pacientes con HNSCC metastásico o recurrente, que no presentaron respuesta
a la quimioterapia con platino. Es un fármaco útil en combinación con la quimioterapia con cisplatino.
después de la tercera semana de administración. Las dosis terapéuticas que saturan la totalidad de los receptores corporales de EGFR siguen
una cinética de orden cero para su eliminación. La eliminación ocurre a través de la unión de EGFR y la internalización y degradación en el
sistema reticuloendotelial. Access Provided by:
Usos terapéuticos
Cáncer de cabeza y cuello.
El cetuximab se utiliza en combinación con radioterapia para el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (HNSCC, head and neck squamous
cell carcinoma). También está indicado como monoterapia para pacientes con HNSCC metastásico o recurrente, que no presentaron respuesta
a la quimioterapia con platino. Es un fármaco útil en combinación con la quimioterapia con cisplatino.
Cáncer metastásico de colon.
Cetuximab se ha aprobado como único fármaco para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico positivo para EGFR; también se utiliza en
pacientes que no pueden tolerar el tratamiento con irinotecán y en combinación con irinotecán para pacientes con enfermedad resistente al
oxaliplatino, irinotecán y 5fluorouracilo (5FU). En situaciones de tratamiento de primera línea, el cetuximab puede mejorar la supervivencia en
combinación con 5FU/leucovorín y oxaliplatino o irinotecán. Casi 40 a 50% de los tumores colorrectales portan mutaciones en el oncogén kras y
son resistentes a los efectos del cetuximab, el cual incrementa la eficacia de la quimioterapia en pacientes con tumores con mutación kras, pero
no en tumores kras silvestres. La posología estándar de cetuximab es de una dosis IV de 400 mg/m2, seguida de dosis semanales de 250
mg/m2 por vía IV por la duración del tratamiento.
Efectos secundarios.
Los efectos secundarios incluyen exantema acneiforme (en la mayor parte de los pacientes), prurito, cambios cutáneos, cefalea y diarrea. Los
efectos adversos poco comunes pero graves incluyen paro cardiopulmonar, neumopatía intersticial e hipomagnesemia. Además, los pacientes
pueden desarrollar reacciones anafilactoides durante la administración IV, lo que puede estar relacionado con anticuerpos IgE preexistentes que
son más prevalentes en pacientes provenientes del sur de Estados Unidos.
PANITUMUMAB
Es un anticuerpo IgG2k recombinante, completamente humanizado, que se une específicamente al dominio extracelular de EGFR. A diferencia de
cetuximab, no media una citotoxicidad celular mediada por anticuerpos.
Panitumumab muestra una farmacocinética no lineal. Después de la administración intravenosa cada dos semanas, se alcanzan concentraciones
de equilibrio con la tercera dosis y posee una semivida de 7.5 días. Mejora la supervivencia sin progresión de la enfermedad en pacientes con
carcinoma colorrectal metastásico. La dosis es de 6 mg/kg/día IV administrado una vez cada dos semanas. Los efectos secundarios con
panitumumab son similares a los del cetuximab e incluyen exantema y toxicidad dermatológica, reacciones graves con la administración IV,
fibrosis pulmonar y anomalías electrolíticas.
INHIBIDORES DE HER2/NEU
Dos anticuerpos (trastuzumab, pertuzumab) y moléculas pequeñas (lapatinib, entre otras) tienen efectos antitumorales notables en pacientes con
cáncer mamario positivo para HER2 y se han vuelto tratamientos esenciales en combinación con quimioterapia citotóxica para el cáncer
agresivo.
TRASTUZUMAB.
Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un dominio externo de HER2/neu (ErbB2).
Casi 30% de los cánceres mamarios expresan en exceso este receptor por la amplificación génica en el cromosoma 17. La amplificación del
receptor se asocia con menores tasas de respuesta a los tratamientos hormonales y a la mayor parte de fármacos citotóxicos, con la excepción
de las antraciclinas. Los pacientes con tumores con amplificación de HER2/neu tienen tasas de recurrencia más elevadas después del
tratamiento adyuvante estándar y mayores tasas de supervivencia general. El dominio interno de las glucoproteínas HER2/neu codifica una
tirosina cinasa que activa una serie de señales, que incrementan el potencial metastásico que inhiben la apoptosis. El trastuzumab ejerce sus
efectos antitumorales a través de los siguientes mecanismos: inhibición de la homodimerización y heterodimerización del receptor, con lo que se
evita la activación del receptor de cinasa y la señalización subsiguiente; inicio de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y mediada
por receptor Fcγ; y antagonismo de los efectos angiogénicos de la señalización HER2.
Usos terapéuticos.
Trastuzumab se ha aprobado para el tratamiento del cáncer mamario metastásico con expresión excesiva de HER2/neu, en combinación con
paclitaxel como tratamiento inicial o como monoterapia después de la recaída de quimioterapia. Trastuzumab posee un efecto sinérgico en
combinación con otros fármacos citotóxicos en cánceres que expresan HER2/neu excesivamente.
Toxicidad y farmacocinética.
Trastuzumab tiene una farmacocinética dependiente de la dosis con una semivida de 5.8 días con una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg. Se
logran concentraciones de equilibrio entre las semanas 16 y 32. Los efectos de la administración de trastuzumab son típicos para los anticuerpos
monoclonales e incluyen fiebre, escalofríos, náusea, disnea y lesiones cutáneas. Está indicada la administración previa de difenhidramina y
paracetamol. El efecto tóxico más grave de trastuzumab incluye insuficiencia cardiaca; se desconocen las razones para la cardiotoxicidad. Antes
de iniciar el tratamiento, debe realizarse un electrocardiograma basal y medición de la fracción de expulsión, a fin de descartar cardiopatía
Trastuzumab se ha aprobado para el tratamiento del cáncer mamario metastásico con expresión excesiva de HER2/neu, en combinación con
paclitaxel como tratamiento inicial o como monoterapia después de la recaída de quimioterapia. Trastuzumab posee un efecto sinérgico en
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combinación con otros fármacos citotóxicos en cánceres que expresan HER2/neu excesivamente.
Toxicidad y farmacocinética.
Trastuzumab tiene una farmacocinética dependiente de la dosis con una semivida de 5.8 días con una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg. Se
logran concentraciones de equilibrio entre las semanas 16 y 32. Los efectos de la administración de trastuzumab son típicos para los anticuerpos
monoclonales e incluyen fiebre, escalofríos, náusea, disnea y lesiones cutáneas. Está indicada la administración previa de difenhidramina y
paracetamol. El efecto tóxico más grave de trastuzumab incluye insuficiencia cardiaca; se desconocen las razones para la cardiotoxicidad. Antes
de iniciar el tratamiento, debe realizarse un electrocardiograma basal y medición de la fracción de expulsión, a fin de descartar cardiopatía
subyacente; asimismo, debe realizarse valoración clínica cuidadosa a los pacientes, en lo sucesivo en busca de signos o síntomas de
insuficiencia cardiaca congestiva. Cuando se utiliza trastuzumab como único fármaco, menos de 5% de ellos experimentará reducción en la
fracción de expulsión del ventrículo izquierdo; y en 1% de los pacientes habrá signos clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva. La disfunción
del ventrículo izquierdo ocurre hasta en 20% de los pacientes que reciben el anticuerpo en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida. El
riesgo de toxicidad cardiaca se reduce en gran medida con combinaciones de taxano y trastuzumab.
LAPATINIB.
Éste y otros inhibidores de HER antagonizan ErbB1 y ErbB2 y se unen a un sitio interno del receptor (por lo general una cavidad de unión de ATP)
en comparación con el sitio de unión externo de trastuzumab. El lapatinib también inhibe una forma truncada del receptor HER2 que carece del
dominio de unión de trastuzumab, diferencias que pueden explicar la actividad de lapatinib en pacientes resistentes a trastuzumab.
Usos terapéuticos.
Lapatinib se ha aprobado para el tratamiento de cáncer mamario resistente a trastuzumab, con amplificación de HER2 en combinación con el
análogo de fluoropirimidina, capecitabina. Como molécula pequeña, el lapatinib cruza la barrera hematoencefálica con mayor facilidad que los
anticuerpos inhibidores y se han producido respuestas anecdóticas en pacientes con metástasis encefálicas en estudios de fase III.
Farmacocinética y toxicidad.
El fármaco se administra por vía oral, en dosis de 1 250 mg/día. Se metaboliza a través de CYP3A4 a productos inactivos y es oxidado a
productos intermedios que poseen actividad contra ErbB1, pero no contra ErbB2. La semivida plasmática es de 14 h. La administración
simultánea de inductores e inhibidores de CYP3A4 puede hacer necesario el ajuste de la dosis. Los efectos tóxicos de lapatinib incluyen diarrea
leve, dolor abdominal cólico y exacerbaciones del reflujo gastroesofágico. Cuando se combina lapatinib con capecitabina, la diarrea se vuelve un
efecto secundario significativo (33%). El lapatinib causa un exantema acneiforme en casi 30% de los pacientes, que puede controlarse con la
administración tópica de gel de peróxido de benzoína; no produce signos claros de toxicidad cardiaca; sin embargo, como ejerce sus efectos a
través de ErbB2, lapatinib debe utilizarse con precaución en combinación con otros fármacos cardiotóxicos y debe aplicarse vigilancia cuidadosa
en pacientes con cardiopatía.
INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS
Las células cancerosas secretan factores angiógenos que inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos y que garantizan el flujo de
nutrientes a las células tumorales. Los factores angiógenos secretados por los tumores incluyen el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF, vascular endothelial growth factor), factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor), factor transformador de
crecimiento β (TGFβ, transforming growth factor β) y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, plateletderived growth factor).
Varios tipos de tumores expresan en exceso estos factores angiógenos. La secreción tumoral de factores proangiógenos “activa el apagador
angiógeno”, un proceso esencial para el crecimiento tumoral y metástasis. En varios modelos experimentales, el bloqueo de estas moléculas
proangiógenas detiene el crecimiento tumoral y en los cánceres de seres humanos, los fármacos antiangiógenos tienen efectos inhibidores.
La presencia de fugas capilares en los tumores incrementa la permeabilidad y causa un incremento en la presión intersticial en el tejido tumoral
que inhibe el flujo sanguíneo, disminuye la oxigenación y evita la llegada del fármaco al interior del tumor. Los anticuerpos dirigidos al factor
angiógeno primario, VEGF, “normaliza” la presión intersticial, mejora el flujo sanguíneo e incrementa la capacidad de los fármacos
quimioterapéuticos para alcanzar el tumor. De ahí que un beneficio adicional de las moléculas antiangiógenas pueda ser su capacidad para
incrementar el suministro de quimioterápicos a los tumores. Esta hipótesis parece haber sido validada por la sinergia observada cuando se
combina la quimioterapia citotóxica con anticuerpos dirigidos contra VEGF.
El VEGF inicia la proliferación de células endoteliales cuando se une a miembros de la familia de receptores de VEGF (VEGFR), un grupo de
receptores con gran homología con dominios de tirosina cinasa intracelular que incluyen VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4). La
unión de VEGF a su receptor produce la actividad de tirosina cinasa de VEGFR e inicia vías de señalización mitógenas y antiapoptóticas. Los
anticuerpos dirigidos contra VEGF, como bevacizumab producen ocultamiento estérico de la interacción de VEGF con su receptor. El aflibercept
actúa como trampa para ligandos de VEGF; es una molécula recombinante que utiliza un dominio de unión a VEGFR1 para secuestrar VEGF y
que actúa como “cebo soluble del receptor” para VEGF. Tres moléculas pequeñas (pazopanib, sorafenib y sunitinib) que inhiben la función de
cinasa de VEGFR2 se han aprobado para uso clínico. Aunque bevacizumab y las tres moléculas pequeñas comparten un espectro similar de
efectos tóxicos, tienen diferentes espectros de actividad clínica y farmacocinética.
BEVACIZUMAB
Este fármaco es un anticuerpo humanizado dirigido contra VEGFA, que retrasa la progresión del adenocarcinomas renal y, en combinación con
quimioterapia citotóxica, es un tratamiento eficaz para el cáncer pulmonar, colorrectal y mamario.
anticuerpos dirigidos contra VEGF, como bevacizumab producen ocultamiento estérico de la interacción de VEGF con su receptor. El aflibercept
actúa como trampa para ligandos de VEGF; es una molécula recombinante que utiliza un dominio de unión a VEGFR1 para secuestrar VEGF y
que actúa como “cebo soluble del receptor” para VEGF. Tres moléculas pequeñas (pazopanib, sorafenib y sunitinib) que inhiben la función de
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cinasa de VEGFR2 se han aprobado para uso clínico. Aunque bevacizumab y las tres moléculas pequeñas comparten un espectro similar de
efectos tóxicos, tienen diferentes espectros de actividad clínica y farmacocinética.
BEVACIZUMAB
Este fármaco es un anticuerpo humanizado dirigido contra VEGFA, que retrasa la progresión del adenocarcinomas renal y, en combinación con
quimioterapia citotóxica, es un tratamiento eficaz para el cáncer pulmonar, colorrectal y mamario.
Se administra por vía intravenosa en goteo durante 30 a 90 min. En el cáncer metastásico de colon, junto con quimioterapia combinada, la dosis
de bevacizumab es de 5 mg/kg cada dos semanas. En el cáncer pulmonar no microcítico, metastásico, se administran dosis de 15 mg/kg cada
tres semanas junto con la quimioterapia. Los pacientes con cáncer mamario metastásico deben recibir 10 mg/kg de bevacizumab cada dos
semanas en combinación con paclitaxel o docetaxel. El anticuerpo tiene una semivida plasmática de cuatro semanas.
Usos terapéuticos.
En el adenocarcinoma renal de células claras, un cáncer notablemente resistente a la quimioterapia tradicional, el bevacizumab como único
fármaco incrementa la supervivencia en tres meses. Bevacizumab es aprobado en combinación con interferón α para el tratamiento del
adenocarcinoma renal metastásico. Bevacizumab es aprobado como único fármaco después del tratamiento previo para el glioblastoma. En
otros cánceres, el bevacizumab al parecer tiene poca actividad como fármaco único, pero en combinación con la quimioterapia estándar, mejora
la supervivencia en cánceres epiteliales. El bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel incrementa la supervivencia en cáncer
pulmonar no microcítico en dos meses. De la misma forma, en combinación con Folfox (5FU, leucovorín y oxaliplatino) o Folfiri (5FU, leucovorín e
irinotecán) mejora la supervivencia en cinco meses en casos de cáncer metastásico de colon. Por último, la combinación de bevacizumab con
docetaxel incrementa la supervivencia sin progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer mamario metastásico.
Una versión ligeramente alterada del bevacizumab, ranibizumab, en el cual se ha eliminado la región Fc, trata de manera eficaz la degeneración
macular húmeda. El bevacizumab restablece la audición en pacientes con hipoacusia progresiva por tumores relacionados con neurofibromatosis
tipo 2.
Toxicidad.
El bevacizumab causa una amplia variedad de efectos secundarios relacionados con la clase. Una preocupación prominente es la posibilidad de
lesión vascular y hemorragia en pacientes con cáncer pulmonar epidermoide. Está contraindicado para pacientes con antecedente de
hemoptisis, metástasis cerebral o diátesis hemorrágica, pero en pacientes bien seleccionados la tasa de hemorragia pulmonar que ponga en
riesgo la vida es < 2%. El efecto tóxico vascular más temido de los fármacos antiangiógenos es un evento tromboembólico arterial (apoplejía,
infarto miocárdico). La tasa de tales eventos en pacientes que reciben regímenes con bevacizumab es de 3.8% en comparación con la tasa en un
grupo testigo de 1.7%. Para reducir el riesgo de estos eventos tromboembólicos, los médicos deben valorar los factores de riesgo del paciente
(edad > 65 años de edad, antecedentes de eventos tromboembólicos arteriales) antes de iniciar la administración del fármaco.
Otros efectos tóxicos que caracterizan a los fármacos antiangiógenos incluyen hipertensión y proteinuria. La mayor parte de los pacientes que
reciben el fármaco requieren tratamiento antihipertensivo, en particular aquellos que reciben dosis elevadas y tratamientos más prolongados. El
bevacizumab rara vez se asocia con insuficiencia cardiaca congestiva, tal vez secundaria a hipertensión y con leucoencefalopatía posterior
reversible en pacientes con hipertensión mal controlada. En pacientes con cáncer ovárico se ha observado (hasta en 8%) perforación
gastrointestinal, una complicación que podría poner en riesgo la vida. En pacientes con cáncer de colon, ocurre con poca frecuencia la
perforación del colon durante el tratamiento con bevacizumab, pero se incrementa con frecuencia en pacientes con tumores colónicos primarios
intactos, carcinomatosis peritoneal, enfermedad ulcerosa péptica, colitis relacionada con quimioterapia, diverticulitis o antecedente de
radioterapia abdominal. La tasa de perforación del colon es < 1% en pacientes con cáncer colónico pulmonar. Los individuos sometidos a cirugía
por cáncer de colon y que reciben bevacizumab tienen una tasa más elevada de complicaciones graves de la cicatrización de la herida (13% en
comparación con 3.4%). Por la larga semivida del bevacizumab, la cirugía programada debe retrasarse al menos por cuatro semanas antes de la
última dosis del anticuerpo y el tratamiento no debe reiniciarse por al menos cuatro semanas después de realizada la intervención quirúrgica.
SUNITINIB
Este fármaco ocasiona inhibición competitiva de la unión de ATP con el dominio de tirosina cinasa en el receptor 2 de VEGF, un mecanismo que
comparte con sorafenib. También inhibe otras tirosina cinasas en concentraciones de 5 a 100 nmol.
Farmacocinética.
Se administra por vía oral, 50 mg una vez al día. El ciclo típico de sunitinib es de cuatro semanas de tratamiento seguido por la interrupción del
fármaco por dos semanas. La posología y esquemas de administración pueden incrementarse o reducirse con base en los efectos tóxicos
(hipertensión, fatiga). Las dosis < 25 mg por día suelen ser ineficaces. Se metaboliza a través de CYP3A4 para producir un metabolito activo,
SU12662, cuya semivida es de 80 a 110 h; se alcanzan concentraciones de equilibrio del metabolito después de dos semanas de administración
repetida del fármaco original. El metabolismo adicional ocasiona la formación de productos inactivos. La farmacocinética de sunitinib no se
afecta por el consumo de alimentos.
Usos terapéuticos.
El sunitinib posee actividad en el adenocarcinoma renal metastásico, con alta tasa de respuesta (31%) y mayor supervivencia sin progresión de
la enfermedad en comparación con cualquier otro fármaco antiangiógeno aprobado. También se ha aprobado para el tratamiento del
Se administra por vía oral, 50 mg una vez al día. El ciclo típico de sunitinib es de cuatro semanas de tratamiento seguido por la interrupción del
fármaco por dos semanas. La posología y esquemas de administración pueden incrementarse o reducirse con base en los efectos tóxicos
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(hipertensión, fatiga). Las dosis < 25 mg por día suelen ser ineficaces. Se metaboliza a través de CYP3A4 para producir un metabolito activo,
SU12662, cuya semivida es de 80 a 110 h; se alcanzan concentraciones de equilibrio del metabolito después de dos semanas de administración
repetida del fármaco original. El metabolismo adicional ocasiona la formación de productos inactivos. La farmacocinética de sunitinib no se
afecta por el consumo de alimentos.
Usos terapéuticos.
El sunitinib posee actividad en el adenocarcinoma renal metastásico, con alta tasa de respuesta (31%) y mayor supervivencia sin progresión de
la enfermedad en comparación con cualquier otro fármaco antiangiógeno aprobado. También se ha aprobado para el tratamiento del
adenocarcinoma renal avanzado, GIST que ha desarrollado resistencia al imatinib como consecuencia de mutaciones en cKIT y tumores
pancreáticos neuroendocrinos. Las mutaciones específicas en cKIT se correlacionan con el grado de respuesta al sunitinib (p. ej., pacientes con
mutación en cKIT en el exón 9 tienen una tasa de respuesta de 37%, mientras que los pacientes con mutaciones en el exón 11 tienen una tasa de
respuesta de sólo 5%).
Toxicidad.
Los principales efectos tóxicos del sunitinib son compartidos por todos los inhibidores antiangiógenos: hemorragia, hipertensión, proteinuria y
con menos frecuencia, eventos tromboembólicos arteriales y perforación intestinal. Sin embargo, como el sunitinib está dirigido a varios
inhibidores de la tirosina cinasa, tiene un perfil más amplio de efectos secundarios en comparación con bevacizumab. La fatiga afecta a 50 a
70% de los pacientes y puede ser incapacitante. Ocurre hipotiroidismo en 40 a 60% de los pacientes. Efectos secundarios comunes incluyen la
supresión de la médula ósea y diarrea; en 10% de los pacientes se desarrolla neutropenia grave (neutrófilos < 1 000/ml). Los efectos secundarios
menos comunes incluyen insuficiencia cardiaca congestiva (por lo general asociada con hipertensión) y síndrome de manopie. Es esencial
verificar los recuentos hemáticos y la función tiroidea a intervalos regulares. También se recomienda realizar ecocardiograma en forma periódica.
SORAFENIB
Este fármaco, al igual que el sunitinib, actúa sobre múltiples tirosina cinasas e inhibe su actividad catalítica en concentraciones de 20 a 90 nmol.
El sorafenib es el único fármaco aprobado actualmente para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. También se aprobó para el
adenocarcinoma renal metastásico, para el que por lo general el tratamiento preferido de primera línea es el sunitinib.
Se administra por vía oral, iniciando con 200 mg una vez al día e incrementos a 400 mg cada 12 h, según se tolere. Sorafenib se administra cada
tercer día sin interrupciones de tratamiento. Se metaboliza a productos inactivos por acción de CYP3A4 con una semivida de 20 a 27 h; con la
administración repetida, se alcanzan concentraciones de equilibrio en término de una semana.
Efectos secundarios.
Los pacientes que reciben sorafenib pueden experimentar los efectos tóxicos vasculares que se observan con otros fármacos antiangiógenos.
Los efectos más comunes incluyen fatiga, náusea, diarrea, anorexia y exantema; con menor frecuencia se observa perforación gastrointestinal y
supresión de la médula ósea.
INMUNOMODULADORES
Entre los fármacos con actividad antiangiógena, los análogos inmunomoduladores talidomida y lenalidomida tienen los antecedentes más
inusuales y múltiples efectos biológicos e inmunitarios. La talidomida fue utilizada originalmente para el tratamiento de la náusea matutina
relacionada con el embarazo, pero se retiró del mercado por teratogénesis y dismelia (detención del crecimiento de las extremidades). Se
introdujo nuevamente a la práctica clínica para el tratamiento del eritema nudoso leproso (capítulo 56). La investigación adicional reveló sus
efectos antiestrógenos e inmunomoduladores. Se han propuesto al menos cuatro mecanismos diferentes para explicar la actividad antitumoral de
los análogos inmunomoduladores, según se resume en la figura 622 y se enumera en sus leyendas.
Figura 622
Revisión esquemática de los mecanismos propuestos de la actividad contra el mieloma de la talidomida y sus derivados. Algunas
características biológicas del fenotipo maligno están indicadas en recuadros azules. Se emiten hipótesis de los sitios propuestos de acción para
la talidomida (letras en el interior de círculos verdes y rojos) en los cuales ejercerían sus efectos la talidomida y sus derivados. A) Efecto directo
contra el mieloma múltiple (MM) en las células tumorales, lo que incluye detención del crecimiento en etapa G1, apoptosis o ambas, incluso contra
células de mieloma múltiple resistentes al tratamiento convencional. Esto se debe a la alteración del efecto antiapoptótico de los miembros de la
familia BCL2, al antagonizar la señalización NFκB e inhibición de la producción de interleucina6 (IL6). B) Inhibición de la adhesión de células
de mieloma múltiple a las células del estroma de la médula ósea, en parte por reducción de la liberación de IL6. C) Disminución de la
angiogénesis por inhibición de la producción de citocinas y factores de crecimiento y su liberación. D) Incremento de la producción de citocinas
por los linfocitos T, por ejemplo IL2 e interferón γ (IFNγ), que incrementan el número y funcionalidad citotóxica de los linfocitos citolíticos naturales
(células NK). VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular.
contra el mieloma múltiple (MM) en las células tumorales, lo que incluye detención del crecimiento en etapa G1, apoptosis o ambas, incluso contra
células de mieloma múltiple resistentes al tratamiento convencional. Esto se debe a la alteración del efecto antiapoptótico de los miembros de la
familia BCL2, al antagonizar la señalización NFκB e inhibición de la producción de interleucina6 (IL6). B) Inhibición de la adhesión de células
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de mieloma múltiple a las células del estroma de la médula ósea, en parte por reducción de la liberación de IL6. C) Disminución de la
angiogénesis por inhibición de la producción de citocinas y factores de crecimiento y su liberación. D) Incremento de la producción de citocinas
por los linfocitos T, por ejemplo IL2 e interferón γ (IFNγ), que incrementan el número y funcionalidad citotóxica de los linfocitos citolíticos naturales
(células NK). VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular.
La talidomida y lenalidomida poseen potente actividad en individuos con mieloma múltiple (MM) resistente o con recaídas en pacientes con
tratamiento intenso y diagnóstico reciente. La lenalidomida también se aprobó por su actividad en el subgrupo 5q de mielodisplasia. Una
disposición genética específica identifica el perfil de pacientes con mielodisplasia que carecen de la anomalía 5q, pero que responden a la
lenalidomida.
TALIDOMIDA
La talidomida existe en un pH fisiológico como una mezcla racémica de isómeros con permeabilidad celular y que con rapidez se convierte en
isómeros no polares S() y R(+). El enantiómero R se asocia con actividad teratógena y biológica, mientras que el isómero S explica las
propiedades sedantes de la talidomida. Esta última se administra en dosis de 200 a 1 200 mg/día. En el tratamiento del mieloma múltiple, las
dosis suelen incrementarse en 200 mg por día cada dos semanas hasta que aparecen efectos secundarios limitantes de la dosis (sedación,
fatiga, estreñimiento, neuropatía sensitiva). Con el tratamiento prolongado podría ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento por un
periodo determinado a fin de limitar la neuropatía. Su absorción en el tubo digestivo es lenta y muy variable. Se distribuye en la mayor parte de los
tejidos y órganos sin unión significativa a las proteínas plasmáticas. Los enantiómeros se eliminan con una semivida cercana a 6 h,
principalmente por hidrólisis espontánea en todos los líquidos corporales; el enantiómero S se elimina con mayor rapidez que el enantiómero R.
La talidomida y sus metabolitos se excretan a través de la orina, mientras que la porción no absorbida del fármaco se excreta sin cambios a
través de las heces. Los productos inactivos de la hidrólisis sufren metabolismo mediado por los CYP. Se ha reportado una semivida plasmática
más larga con dosis elevadas (1 200 mg por día). No es necesario el ajuste de la dosis en presencia de insuficiencia renal.
La talidomida incrementa los efectos sedantes de los barbitúricos y alcohol y los efectos catatónicos de la clorpromazina y reserpina. Por el
contrario, los estimulantes del sistema nervioso central (como metanfetamina y metilfenidato) contrarrestan los efectos depresores de la
talidomida.
LENALIDOMIDA
La lenalidomida constituye el principal compuesto de los derivados inmunomoduladores de la talidomida. Las propiedades farmacológicas
incluyen: supresión directa del crecimiento de las células tumorales en cultivo, activación de los linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales,
supresión de TNFα y de otras citocinas, propiedades antiangiógenas y estimulación de la diferenciación de las células madre hematopoyéticas.
través de las heces. Los productos inactivos de la hidrólisis sufren metabolismo mediado por los CYP. Se ha reportado una semivida plasmática
más larga con dosis elevadas (1 200 mg por día). No es necesario el ajuste de la dosis en presencia de insuficiencia renal.
La talidomida incrementa los efectos sedantes de los barbitúricos y alcohol y los efectos catatónicos de la clorpromazina y reserpina. Por el
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contrario, los estimulantes del sistema nervioso central (como metanfetamina y metilfenidato) contrarrestan los efectos depresores de la
talidomida.
LENALIDOMIDA
La lenalidomida constituye el principal compuesto de los derivados inmunomoduladores de la talidomida. Las propiedades farmacológicas
incluyen: supresión directa del crecimiento de las células tumorales en cultivo, activación de los linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales,
supresión de TNFα y de otras citocinas, propiedades antiangiógenas y estimulación de la diferenciación de las células madre hematopoyéticas.
La dosis estándar de lenalidomida es de 25 mg por día por 21 días de un ciclo de 28 días. El fármaco se absorbe con rapidez después de la
administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas en 1.5 h. La semivida del fármaco original en el plasma es de 9 h. Casi 70% de la
dosis administrada por vía oral se excreta intacta por vía renal. Para pacientes con insuficiencia renal se recomienda ajustar la dosis a 10 mg/día
para cifras de depuración de creatinina de 30 a 50 ml/h y la misma dosis cada dos días para cifras de depuración de creatinina < 30 ml/h.
Usos terapéuticos.
La lenalidomida muestra actividad tumoral potente en mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico y leucemia linfocítica crónica (CLL); este
fármaco causa menos efectos secundarios y carece de la de la teratogenicidad de la talidomida.
EFECTOS SECUNDARIOS DE TALIDOMIDA Y LENALIDOMIDA
La talidomida es bien tolerada en dosis < 200 mg por día. Los efectos secundarios más comunes incluyen sedación y estreñimiento; el efecto
adverso más grave es la neuropatía sensitiva periférica, que ocurre en 10 a 30% de los pacientes con mieloma múltiple u otros cánceres en una
forma dependiente del tiempo y de la dosis. La neuropatía relacionada con talidomida consiste en parestesias periféricas asimétricas, dolorosas
con pérdida sensitiva, que suele presentarse como adormecimiento de los dedos de los pies, de la totalidad del pie, calambres musculares,
debilidad, signos de afección del haz piramidal y síndrome del túnel del carpo. Aunque los síntomas mejoran con la interrupción del fármaco, la
pérdida sensitiva de larga duración podría no corregirse. Debe tenerse particular precaución en pacientes con neuropatía preexistente (p. ej.,
relacionada con diabetes) o antes de la exposición a fármacos que pueden causar neuropatía periférica (p. ej., alcaloides, bortezomib).
Los efectos adversos de lenalidomida son mucho menos graves; causan menos sedación, estreñimiento o neuropatía. El fármaco deprime la
función de la médula ósea y se asocia con leucopenia significativa (20% de los pacientes). Son poco comunes la hepatotoxicidad y la disfunción
renal. En algunos pacientes con CLL, la lenalidomida causa una hinchazón espectacular de los ganglios linfáticos y síndrome de lisis tumoral
(reacción de activación tumoral). Los pacientes con disfunción renal están propensos a esta reacción; así, los pacientes con CLL deben iniciar
con dosis bajas de 10 mg por día, con incremento de la dosis según se tolere. Los pacientes con CLL deben recibir tratamiento previo con
hidratación y alopurinol a fin de evitar las consecuencias de la hinchazón tumoral y síndrome de lisis tumoral. Una interacción negativa con
rituximab, un anticuerpo dirigido contra CD20, puede ocasionar una regulación descendente de CD20 inducida por lenalidomida, una interacción
que tiene implicaciones clínicas por su uso combinado en cánceres linfoides.
Ocurren eventos tromboembólicos con mayor frecuencia en pacientes que reciben talidomida con lenalidomida, pero en particular en
combinación con glucocorticoides y con antraciclinas. La anticoagulación reduce este riesgo y parece estar indicada en pacientes que se
presentan con factores de riesgo para trombosis.
INHIBICIÓN DE PROTEASOMA: BORTEZOMIB
El bortezomib es un inhibidor de la degradación de proteínas mediada por proteasoma que tiene una función central en el tratamiento del
mieloma múltiple. Tiene una estructura singular que contiene boro:
El bortezomib se une a la subunidad β5 del núcleo 20S del proteasoma 26S e inhibe en forma reversible su actividad similar a la quimiotripsina.
Este evento altera múltiples cascadas de señalización intracelular, lo que ocasiona apoptosis. Una consecuencia importante de la inhibición de
proteasoma es su efecto en el factor de transcripción NFκB, un factor de transcripción que favorece la respuesta de daño celular y la
supervivencia celular. La mayor parte del NFκB celular se encuentra en el citosol y se une a IκB, en esta forma, NFκB se encuentra restringido al
citosol y no puede entrar al núcleo para regular la transcripción. En respuesta a las señales de tensión fisiológica por hipoxia, quimioterapia y
daño del DNA, IκB sufre ubicuitinación y es desdoblado a través del proteasoma. Su degradación libera NFκB, que penetra al núcleo y activa por
transcripción los genes del hospedador que participan en la supervivencia celular (p. ej., proteínas de adhesión celular como Eselectina, ICAM1
y VCAM1), en la proliferación (p. ej., ciclinaD1) o antiapoptosis (p. ej., cIAP, BCL2). NFκB presenta una elevada expresión en muchos tumores
de seres humanos, incluido el mieloma múltiple y puede ser un factor fundamental en la supervivencia de las células tumorales en un entorno
Mecanismo de acción. fundacion Universitaria Juan N. Corpas
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El bortezomib se une a la subunidad β5 del núcleo 20S del proteasoma 26S e inhibe en forma reversible su actividad similar a la quimiotripsina.
Este evento altera múltiples cascadas de señalización intracelular, lo que ocasiona apoptosis. Una consecuencia importante de la inhibición de
proteasoma es su efecto en el factor de transcripción NFκB, un factor de transcripción que favorece la respuesta de daño celular y la
supervivencia celular. La mayor parte del NFκB celular se encuentra en el citosol y se une a IκB, en esta forma, NFκB se encuentra restringido al
citosol y no puede entrar al núcleo para regular la transcripción. En respuesta a las señales de tensión fisiológica por hipoxia, quimioterapia y
daño del DNA, IκB sufre ubicuitinación y es desdoblado a través del proteasoma. Su degradación libera NFκB, que penetra al núcleo y activa por
transcripción los genes del hospedador que participan en la supervivencia celular (p. ej., proteínas de adhesión celular como Eselectina, ICAM1
y VCAM1), en la proliferación (p. ej., ciclinaD1) o antiapoptosis (p. ej., cIAP, BCL2). NFκB presenta una elevada expresión en muchos tumores
de seres humanos, incluido el mieloma múltiple y puede ser un factor fundamental en la supervivencia de las células tumorales en un entorno
hipóxico y durante la quimioterapia. El bortezomib antagoniza la degradación de IκB por el proteasoma, con lo que se evita la actividad de
transcripción de NFκB y ocasiona regulación descendente de las respuestas de supervivencia.
El bortezomib también altera la degradación de ubicuitina por el proteasoma de p21, p27, p53 y de otros reguladores clave en el ciclo celular e
iniciado desde la apoptosis. Activa la “respuesta de proteínas desplegadas” (UPR, unfolded protein response) estereotípica, en la cual la
conformación anormal de proteínas activa vías de señalización adaptativa en la célula. El efecto compuesto ocasiona compromisos reversibles
de las células de mieloma múltiple hacia la apoptosis. El bortezomib también sensibiliza las células tumorales a los fármacos citotóxicos,
incluidos fármacos alquilantes y antraciclinas y a los inmunomoduladores e inhibidores de la histona desacetilasa.
La dosis inicial recomendada de bortezomib es de 1.3 mg/m2, administrados en bolo intravenoso en los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21 días
(con un periodo de reposo de 10 días por ciclo). Deben pasar al menos 72 h entre las dosis. La administración del fármaco debe suspenderse
hasta la resolución de cualquier toxicidad no hematológica grado 3 o toxicidad hematológica grado 4 y las dosis subsiguientes deben reducirse
en 25%. El fármaco muestra una semivida terminal en plasma de 5.5 h. La inhibición máxima de proteasoma alcanza 60% en 1 h y disminuye en
lo sucesivo con una semivida cercana a 24 h. La eliminación de bortezomib es consecuencia de la pérdida del átomo de boro en la molécula
original (90%), seguido de hidroxilación del producto sin boro a través de los CYP 3A4 y 2D6; la administración de este fármaco con inductores,
inhibidores o sustratos potentes de CYP3A4 requiere precaución. No es necesario el ajuste de la dosis para pacientes con falla renal.
Usos terapéuticos.
Bortezomib se utiliza como tratamiento inicial para el mieloma múltiple y como tratamiento para el mieloma múltiple después de recaídas de otros
fármacos. También se ha aprobado para células del manto con recaída o resistentes al tratamiento. El fármaco tiene actividad en casos de
mieloma, incluida la inducción de respuestas completas hasta en 30% de los pacientes cuando se utiliza en combinación con otros fármacos (p.
ej., talidomida, lenalidomida, doxorrubicina liposómica o dexametasona).
Toxicidad.
Los efectos tóxicos del bortezomib incluyen trombocitopenia (28%), fatiga (12%), neuropatía periférica (12%), anemia por neutropenia, vómito,
diarrea, dolor abdominal, deshidratación, náusea o debilidad. La neuropatía periférica, la más crónica de los efectos tóxicos, se desarrolla con
mayor frecuencia en pacientes con antecedente de neuropatía secundaria a tratamiento farmacológico previo (p. ej., talidomida) o diabetes con el
uso prolongado. La reducción de la dosis o la interrupción de bortezomib aminoran los síntomas de neuropatía. La inyección de este fármaco
puede precipitar hipotensión, en especial en pacientes con pérdida de volumen, en aquellos con antecedentes de síncope o en quienes reciben
fármacos antihipertensivos. Es poco común la toxicidad cardiaca, pero se ha reportado insuficiencia cardiaca congestiva y prolongación del
intervalo QT.
INHIBIDORES DE mTOR: ANÁLOGOS DE RAPAMICINA
La rapamicina (sirolimo) es un producto de la fermentación micótica que inhibe la cinasa de serina/treonina en células de mamíferos de donde
surgió el epónimo mTOR (mammalian target of rapamycin). La vía PI3K/PKB(Akt)/mTOR responde a diversas señales de factores de
crecimiento. La activación de la vía de PI3K presenta oposición por la actividad de fosfatasa del supresor tumoral PTEN. Las mutaciones de
activación y amplificación de genes en la vía del receptor de PI3K y la pérdida de la función con alteraciones en PTEN ocurren con frecuencia en
células cancerosas, lo que ocasiona señalización excesiva de PI3K y las células muestran incremento de la supervivencia.
La rapamicina y sus congéneres, temsirolimo y everolimo son los fármacos de primera línea en la inmunodepresión después de trasplante (figura
351). Los inhibidores de mTOR tienen aplicaciones importantes en oncología para el tratamiento del cáncer renal y hepatocelular y para los
linfomas de las células del manto. En fechas recientes, la FDA aprobó el uso de everolimo para el tratamiento de tumores pancreáticos
neuroendocrinos avanzados.
Mecanismos de acción y resistencia.
Los derivados de la rapamicina inhiben un complejo enzimático, mTORC1, que ocupa una posición avanzada en la vía de la PI3 cinasa (figura 62
3). mTOR forma el complejo mTORC1 con varios miembros de la familia de proteínas que se unen a FK506, FKBP12. Entre otras acciones,
mTORC1 causa fosforilación de la S6 cinasa y también alivia el efecto inhibidor de 4EBP en el factor de inicio eiF4E, con lo que se favorece la
síntesis y metabolismo de proteínas. Las acciones antitumorales de la rapamicina son consecuencia de su unión a FKBP12 y de la inhibición de
mTORC1. La rapamicina y sus derivados tienen efectos inmunodepresores, inhiben la progresión del ciclo celular y la angiogénesis y favorecen la
apoptosis. La resistencia a los inhibidores de mTOR se comprende de forma incompleta, pero puede ser consecuencia de acciones sobre un
segundo complejo de mTOR, mTORC2, que no se ve afectado por los derivados de la rapamicina y que causan regulación de Akt.
Figura 623
Mecanismos de acción y resistencia.
Los derivados de la rapamicina inhiben un complejo enzimático, mTORC1, que ocupa una posición avanzada en la vía de la PI3 cinasa (figura 62
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3). mTOR forma el complejo mTORC1 con varios miembros de la familia de proteínas que se unen a FK506, FKBP12. Entre otras acciones,
mTORC1 causa fosforilación de la S6 cinasa y también alivia el efecto inhibidor de 4EBP en el factor de inicio eiF4E, con lo que se favorece la
síntesis y metabolismo de proteínas. Las acciones antitumorales de la rapamicina son consecuencia de su unión a FKBP12 y de la inhibición de
mTORC1. La rapamicina y sus derivados tienen efectos inmunodepresores, inhiben la progresión del ciclo celular y la angiogénesis y favorecen la
apoptosis. La resistencia a los inhibidores de mTOR se comprende de forma incompleta, pero puede ser consecuencia de acciones sobre un
segundo complejo de mTOR, mTORC2, que no se ve afectado por los derivados de la rapamicina y que causan regulación de Akt.
Figura 623
Efecto de la rapamicina en la señalización del factor de crecimiento. Una vía clave regulada por la fosfatidilinositol3 cinasa (PI3K) y su molécula
colaboradora, el objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR). El complejo de rapamicina junto con FKBPP12 inhibe el complejo mTORC1.
mTORC2 permanece sin afección y responde mediante regulación ascendente de Akt, enviando señales a través de mTORC1 inhibida. Se
muestran los productos de los dos complejos. La fosforilación de 4EBP por mTOR inhibe la capacidad de 4EBP para inhibir eif4E y reducir el
metabolismo. 4EBP, proteína transportadora de factor 4e de iniciación eucariota (eif4E); FKBP12 objetivo de la inmunofilina (proteína
transportadora) para el tacrolimo (FK506); IGF1R, receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina; S6K1, S6 cinasa 1.
Para el adenocarcinoma renal, el temsirolimo se administra en dosis semanales de 25 mg, por vía intravenosa; el everolimo se administra por vía
oral en dosis de 10 mg por día. Ambos fármacos deben administrarse en ayuno al menos 1 h antes de los alimentos. Ambas moléculas originales
se metabolizan a través de CYP3A4. El temsirolimo tiene una semivida plasmática de 30 h; su metabolito primario, el sirolimo, tiene una semivida
de 53 h. Como el sirolimo tiene una actividad equivalente como inhibidor de mTORC1 y una mayor área bajo la curva, el sirolimo probablemente
sea el factor más importante para la acción antitumoral en el paciente. El everolimo tiene una semivida plasmática de 30 h; en un esquema
semanal con dosis de 20 mg, mantiene la inhibición de mTORC1 por siete días en los leucocitos. Ambos fármacos son susceptibles e
interaccionan con otros medicamentos que afectan la actividad de CYP3A4. La dosis de temsirolimo debe duplicarse en presencia de inductores
y reducirse a la mitad en presencia de cetoconazol. Para el everolimo, la dosis debe reducirse a 5 mg por día para pacientes con afectación
hepática moderada (clase B ChildPugh); no se han establecido las guías para reducción de la dosis de temsirolimo en tales pacientes. La
farmacocinética del temsirolimo no depende de la función renal y la hemodiálisis no acelera la eliminación del mismo.
Usos terapéuticos.
El temsirolimo y everolimo se han aprobado para el tratamiento del cáncer renal. El primero prolonga la supervivencia y retrasa la progresión de
la enfermedad en pacientes con cáncer renal avanzado de riesgo intermedio o con mal pronóstico, a diferencia del tratamiento estándar con
interferón α. El everolimo, en comparación con el placebo, prolonga la supervivencia en pacientes que han presentado falla terapéutica al
tratamiento inicial con fármacos antiangiógenos. Los inhibidores de mTOR también poseen actividad antitumoral contra los linfomas de células
del manto.
interaccionan con otros medicamentos que afectan la actividad de CYP3A4. La dosis de temsirolimo debe duplicarse en presencia de inductores
y reducirse a la mitad en presencia de cetoconazol. Para el everolimo, la dosis debe reducirse a 5 mg por día para pacientes con afectación
hepática moderada (clase B ChildPugh); no se han establecido las guías para reducción de la dosis de temsirolimo en tales pacientes. La
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farmacocinética del temsirolimo no depende de la función renal y la hemodiálisis no acelera la eliminación del mismo.
Usos terapéuticos.
El temsirolimo y everolimo se han aprobado para el tratamiento del cáncer renal. El primero prolonga la supervivencia y retrasa la progresión de
la enfermedad en pacientes con cáncer renal avanzado de riesgo intermedio o con mal pronóstico, a diferencia del tratamiento estándar con
interferón α. El everolimo, en comparación con el placebo, prolonga la supervivencia en pacientes que han presentado falla terapéutica al
tratamiento inicial con fármacos antiangiógenos. Los inhibidores de mTOR también poseen actividad antitumoral contra los linfomas de células
del manto.
Toxicidad.
Los análogos de la rapamicina tienen patrones de toxicidad muy similares. Los efectos secundarios como el exantema maculopapular leve,
mucositis, anemia y fatiga ocurren en 30 a 50% de los pacientes. Pocos pacientes desarrollan leucopenia y trombocitopenia, efectos que se
corrigen con la suspensión del tratamiento. Efectos secundarios menos comunes incluyen hiperglucemia, hipertrigliceridemia y rara vez, infiltrados
pulmonares y neumopatía intersticial. Aparecen infiltrados pulmonares en 8% de los pacientes que reciben everolimo y en un porcentaje más
pequeño de aquellos tratados con temsirolimo. Si aparecen síntomas como tos o disnea o bien, hay progreso en los cambios radiológicos, debe
interrumpirse la administración del fármaco. La prednisona puede acelerar la resolución de los cambios radiológicos y de los síntomas.
MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA
Los modificadores de la respuesta biológica incluyen citocinas y anticuerpos monoclonales, que podrían producir efectos beneficiosos en la
respuesta biológica del paciente a la neoplasia. Tales fármacos pueden actuar de manera indirecta para mediar sus efectos antitumorales (p. ej.,
al incrementar la respuesta inmunitaria a las células neoplásicas) o directamente, al unirse a receptores en las células tumorales y suministrar
toxinas o radionúclidos. Las proteínas que a la fecha se encuentran en uso clínico incluyen interferones, interleucinas, factores de crecimiento
hematopoyético (p. ej., eritropoyetina, filgrastim [factor estimulador de las colonias de granulocitos] y sargramostim [factor estimulador de las
colonias de granulocitos y macrófagos]; capítulo 37) y anticuerpos monoclonales.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Las células cancerosas expresan antígenos que son objetivos farmacológicos atractivos para el tratamiento con anticuerpos monoclonales
(cuadro 621). La inmunización de ratones con extractos de células tumorales humanas ha llevado al aislamiento de anticuerpos monoclonales
reactivos contra antígenos singulares o expresados en grandes cantidades y unos cuantos de estos anticuerpos monoclonales poseen actividad
antitumoral. Los anticuerpos de ratón tienen una semivida corta en seres humanos, desencadenan mecanismos efectores inmunitarios
deficientes en el ser humano e inducen una respuesta inmunitaria contra los anticuerpos de ratón, por lo que suelen quimerizarse al sustituir
grandes porciones de la molécula de IgG humana. La nomenclatura adoptada para denominar los anticuerpos monoclonales utiliza los sufijos
ximab para los anticuerpos quiméricos y umab para los anticuerpos completamente humanizados.
Cuadro 621
Anticuerpos monoclonales aprobados para tumores sólidos y hematopoyéticos.
ANTÍGENO Y CÉLULAS TUMORALES A LAS ANTICUERPOS ANTICUERPOS CONTRA ANTICUERPOS

FUNCIÓN DEL ANTÍGENO
QUE VA DIRIGIDO SIMPLES RADIOISÓTOPOS CON TOXINAS
CD20 Rituximab 131Itositumomab; 90Y
Proliferación/diferenciación Ninguno
Linfoma de células B, CLL (quimérico) ibritumomab tiuxetan
CD52
Alemtuzumab
Desconocido Ninguno Ninguno
CLL de células B, linfoma de células T (humanizado)
CD33
gemtuzumab Gemtuzumab
Desconocido Ninguno
(humanizado) ozogamicina
Leucemia mielocítica aguda
HER2/neu (ErbB2)
Trastuzumab
Tirosina cinasa Ninguno Ninguno
(humanizado)
Cáncer mamario
EGFR (ErbB1)
Cetuximab
Cáncer colorrectal, NSCLC, pancreático, Tirosina cinasa Ninguno Ninguno
(humanizado)
mamario
VEGF
Bevacizumab
Angiogénesis Ninguno Ninguno
(humanizado)
Cáncer colorrectal
CLL, leucemia linfocítica crónica; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; NSCLC, carcinoma pulmonar no microcítico; VEGF,
factor de crecimiento del endotelio vascular.
A la fecha, los anticuerpos monoclonales han sido probados por la FDA para el tratamiento de tumores sólidos y linfoides. Los fármacos
disponibles incluyen rituximab y alemtuzumab para cánceres linfoides, trastuzumab para cáncer mamario, bevacizumab para cáncer pulmonar y
de colon y cetuximab y panitumumab para cáncer colorrectal y de cabeza y cuello. En el cuadro 621 se resumen los anticuerpos monoclonales
(cuadro 621). La inmunización de ratones con extractos de células tumorales humanas ha llevado al aislamiento de anticuerpos monoclonales
reactivos contra antígenos singulares o expresados en grandes cantidades y unos cuantos de estos anticuerpos monoclonales poseen actividad
antitumoral. Los anticuerpos de ratón tienen una semivida corta en seres humanos, desencadenan mecanismos efectores inmunitarios
deficientes en el ser humano e inducen una respuesta inmunitaria contra los anticuerpos de ratón, por lo que suelen quimerizarse al sustituir
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grandes porciones de la molécula de IgG humana. La nomenclatura adoptada para denominar los anticuerpos monoclonales utiliza los sufijos
ximab para los anticuerpos quiméricos y umab para los anticuerpos completamente humanizados.
Cuadro 621
Anticuerpos monoclonales aprobados para tumores sólidos y hematopoyéticos.
ANTÍGENO Y CÉLULAS TUMORALES A LAS ANTICUERPOS ANTICUERPOS CONTRA ANTICUERPOS

FUNCIÓN DEL ANTÍGENO
QUE VA DIRIGIDO SIMPLES RADIOISÓTOPOS CON TOXINAS
CD20 Rituximab 131Itositumomab; 90Y
Proliferación/diferenciación Ninguno
Linfoma de células B, CLL (quimérico) ibritumomab tiuxetan
CD52
Alemtuzumab
Desconocido Ninguno Ninguno
CLL de células B, linfoma de células T (humanizado)
CD33
gemtuzumab Gemtuzumab
Desconocido Ninguno
(humanizado) ozogamicina
Leucemia mielocítica aguda
HER2/neu (ErbB2)
Trastuzumab
Tirosina cinasa Ninguno Ninguno
(humanizado)
Cáncer mamario
EGFR (ErbB1)
Cetuximab
Cáncer colorrectal, NSCLC, pancreático, Tirosina cinasa Ninguno Ninguno
(humanizado)
mamario
VEGF
Bevacizumab
Angiogénesis Ninguno Ninguno
(humanizado)
Cáncer colorrectal
CLL, leucemia linfocítica crónica; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; NSCLC, carcinoma pulmonar no microcítico; VEGF,
factor de crecimiento del endotelio vascular.
A la fecha, los anticuerpos monoclonales han sido probados por la FDA para el tratamiento de tumores sólidos y linfoides. Los fármacos
disponibles incluyen rituximab y alemtuzumab para cánceres linfoides, trastuzumab para cáncer mamario, bevacizumab para cáncer pulmonar y
de colon y cetuximab y panitumumab para cáncer colorrectal y de cabeza y cuello. En el cuadro 621 se resumen los anticuerpos monoclonales
disponibles y sus sitios de acción en las células tumorales; en el cuadro 622 se resumen los mecanismos, regímenes posológicos y efectos
tóxicos de los fármacos basados en anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales no modificados pueden destruir células tumorales
por diversos mecanismos (p. ej., citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos [ADCC], citotoxicidad dependiente de complemento [CDC] la
inducción directa de apoptosis por unión a antígenos) pero se desconocen los mecanismos de relevancia clínica para la mayor parte de los
anticuerpos. Los anticuerpos monoclonales también pueden asociarse con toxinas (inmunotoxinas) como en el caso de gemtuzumab
ozogamicina o dinileucina difitox o ser conjugados con radioisótopos como en el caso de 90Itrio (90Y)ibritumomab tiuxetan (cuadro 621).
Cuadro 622
Mecanismo, régimen de dosificación y toxicidad de los fármacos basado en anticuerpos monoclonales.
FÁRMACO MECANISMO DOSIS Y ESQUEMAS DE DOSIFICACIÓN PRINCIPALES EFECTOS TÓXICOS

Efectos tóxicos relacionados con la
Rituximab ADCC; CDC; apoptosis. 375 mg/m2 en goteo intravenoso semanal administración intravenosa con fiebre, exantema
por cuatro semanas. y disnea; disminución de los linfocitos B;
neutropenia de inicio tardío.
Dosis gradualmente creciente desde 3, 10, Efectos tóxicos relacionados con la
administración intravenosa, disminución de
30 mg por m2 por vía intravenosa tres veces
Alemtuzumab ADCC; CDC; apoptosis. recuento de linfocitos T con incremento en la
por semana seguida de 30 mg por m2 tres tasa de infecciones; supresión hematopoyética;
veces por semana por cuatro a 12 semanas. pancitopenia.
ADCC; apoptosis; inhibición de
la detención de la señalización Dosis de carga en goteo intravenoso de 4 Miocardiopatía, efectos tóxicos relacionados
Trastuzumab
HER2 con paro del ciclo celular mg/kg seguido de 2 mg/kg por semana. con la administración intravenosa.
en fase G1.
Inhibición de la señalización de Dosis de carga de 400 mg/m2 en goteo Efectos tóxicos relacionados con la

Cetuximab intravenoso seguido de dosis de 50 mg/kg administración intravenosa; exantema cutáneo
EGFR; apoptosis; ADCC.
una vez por semana. en 75% de los casos.
Hipertensión; hemorragia pulmonar; perforación
Inhibición de la 5/mg/kg/IV cada 14 días hasta la progresión
Bevacizumab GI; proteinuria; insuficiencia cardiaca
angiogénesis/neovascularización. de la enfermedad.
Capítulo 62: Tratamientos dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citocinas,
congestiva. Page 15 / 20
Toxina diftérica dirigida con
Denileucin 9 a 18 mg/kg/día IV por los primeros cinco
inhibición de la síntesis de Fiebre, artralgias, astenia, hipotensión.
diftitox días de cada tres semanas.
proteínas.
tóxicos de los fármacos basados en anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales no modificados pueden destruir células tumorales
por diversos mecanismos (p. ej., citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos [ADCC], citotoxicidad dependiente de complemento [CDC] la
inducción directa de apoptosis por unión a antígenos) pero se desconocen los mecanismos de relevancia clínica para la mayor parte de los
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anticuerpos. Los anticuerpos monoclonales también pueden asociarse con toxinas (inmunotoxinas) como en el caso de gemtuzumab
ozogamicina o dinileucina difitox o ser conjugados con radioisótopos como en el caso de 90Itrio (90Y)ibritumomab tiuxetan (cuadro 621).
Cuadro 622
Mecanismo, régimen de dosificación y toxicidad de los fármacos basado en anticuerpos monoclonales.
FÁRMACO MECANISMO DOSIS Y ESQUEMAS DE DOSIFICACIÓN PRINCIPALES EFECTOS TÓXICOS

Rituximab ADCC; CDC; apoptosis. 375 mg/m2 en goteo intravenoso semanal administración intravenosa con fiebre, exantema
por cuatro semanas. y disnea; disminución de los linfocitos B;
neutropenia de inicio tardío.
Dosis gradualmente creciente desde 3, 10, Efectos tóxicos relacionados con la
administración intravenosa, disminución de
30 mg por m2 por vía intravenosa tres veces
Alemtuzumab ADCC; CDC; apoptosis. recuento de linfocitos T con incremento en la
por semana seguida de 30 mg por m2 tres tasa de infecciones; supresión hematopoyética;
veces por semana por cuatro a 12 semanas. pancitopenia.
ADCC; apoptosis; inhibición de
la detención de la señalización Dosis de carga en goteo intravenoso de 4 Miocardiopatía, efectos tóxicos relacionados
Trastuzumab
HER2 con paro del ciclo celular mg/kg seguido de 2 mg/kg por semana. con la administración intravenosa.
en fase G1.
Inhibición de la señalización de Dosis de carga de 400 mg/m2 en goteo Efectos tóxicos relacionados con la

Cetuximab intravenoso seguido de dosis de 50 mg/kg administración intravenosa; exantema cutáneo
EGFR; apoptosis; ADCC.
una vez por semana. en 75% de los casos.
Hipertensión; hemorragia pulmonar; perforación
Inhibición de la 5/mg/kg/IV cada 14 días hasta la progresión
Bevacizumab GI; proteinuria; insuficiencia cardiaca
angiogénesis/neovascularización. de la enfermedad.
congestiva.
Denileucin Toxina diftérica dirigida con
9 a 18 mg/kg/día IV por los primeros cinco
inhibición de la síntesis de Fiebre, artralgias, astenia, hipotensión.
diftitox días de cada tres semanas.
proteínas.
Gemtuzumab Rotura del DNA de doble cadena Dos dosis de 9 mg/m2 IV con intervalos de administración intravenosa; supresión
ozogamicina y apoptosis. 14 días. hematopoyética; toxicidad cutánea; enfermedad
venooclusiva hepática.
90Y
ibritumomab Radioterapia dirigida. 0.4 mCi/kg IV. Toxicidad hematológica; mielodisplasia.
tiuxetan
131I
Radioterapia dirigida. Dosimetría específica para cada paciente. Toxicidad hematológica; mielodisplasia.
tositumomab
ADCC, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; CDC, citotoxicidad dependiente del complemento; EGFR, receptor del factor de
crecimiento epidérmico; IV, intravenoso.
ANTICUERPOS MONOCLONALES SIMPLES
RITUXIMAB.
Es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido al antígenos CD20 de los linfocitos B (cuadros 621 y 622).
El antígeno CD20 se encuentra en las células en la etapa de linfocitos pre B a través de su diferenciación terminada a células plasmáticas y se
expresa en 90% de las neoplasias de linfocitos B. Los anticuerpos monoclonales que se unen al antígeno CD20 generan señales transmembrana
que causan la autofosforilación de activación de las cinasas de serina/treonina, inducción de la expresión del oncogén cmyc y expresión de las
moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor clase II. CD20 también regula la conductancia transmembrana de Ca2+ a través de su
función como conducto de Ca2+. No está claro cuáles de estas acciones se relacionan con los efectos farmacológicos de rituximab.
Cetuximab tiene una semivida de 22 días. El fármaco se administra en goteo intravenoso tanto como fármaco único como en combinación con
quimioterapia, en dosis de 375 mg/m2. Como fármaco único, debe administrarse una vez por semana por cuatro semanas, con una dosificación
de mantenimiento cada tres a seis meses. En regímenes combinados, el fármaco puede administrarse cada tres a cuatro semanas y con
quimioterapia, hasta por ocho dosis. Como tratamiento de mantenimiento después de seis a ocho ciclos de quimioterapia combinada, el
cetuximab puede administrarse una vez por semana por cuatro dosis, con intervalos de seis meses hasta por 16 dosis. La velocidad de
administración por goteo debe incrementarse con lentitud para evitar reacciones graves de hipersensibilidad. El goteo debe iniciar con 50 mg/h y
en ausencia de reacciones después de la administración, puede aumentarse la velocidad a 50 mg/h con incrementos cada 30 min hasta una
velocidad máxima de administración de 400 mg/h. La administración previa de antihistamínicos, paracetamol y glucocorticoides disminuye el
riesgo de reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes con un gran número de células tumorales circulantes (como ocurre en la CLL) se
encuentran en mayor riesgo de síndrome de lisis tumoral; en estos pacientes, la dosis inicial no debe exceder de 50 mg/m2 en el primer día de
Cetuximab tiene una semivida de 22 días. El fármaco se administra en goteo intravenoso tanto como fármaco único como en combinación con
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quimioterapia, en dosis de 375 mg/m2. Como fármaco único, debe administrarse una vez por semana por cuatro semanas, con una dosificación
de mantenimiento cada tres a seis meses. En regímenes combinados, el fármaco puede administrarse cada tres a cuatro semanas y con
quimioterapia, hasta por ocho dosis. Como tratamiento de mantenimiento después de seis a ocho ciclos de quimioterapia combinada, el
cetuximab puede administrarse una vez por semana por cuatro dosis, con intervalos de seis meses hasta por 16 dosis. La velocidad de
administración por goteo debe incrementarse con lentitud para evitar reacciones graves de hipersensibilidad. El goteo debe iniciar con 50 mg/h y
en ausencia de reacciones después de la administración, puede aumentarse la velocidad a 50 mg/h con incrementos cada 30 min hasta una
velocidad máxima de administración de 400 mg/h. La administración previa de antihistamínicos, paracetamol y glucocorticoides disminuye el
riesgo de reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes con un gran número de células tumorales circulantes (como ocurre en la CLL) se
encuentran en mayor riesgo de síndrome de lisis tumoral; en estos pacientes, la dosis inicial no debe exceder de 50 mg/m2 en el primer día de
tratamiento y los pacientes deben recibir profilaxis estándar contra el síndrome de lisis tumoral. El resto de la dosis puede administrarse en el día
tres.
Usos terapéuticos.
El cetuximab se ha aprobado como único fármaco para los linfomas de evolución lenta, en recaída e incrementa de manera significativa la
respuesta y supervivencia en combinación con quimioterapia para el tratamiento inicial de linfomas de linfocitos B grandes y difusos. El rituximab
mejora las tasas de respuesta cuando se añade a la quimioterapia combinada para otros linfomas no hodgkinianos de células B de evolución
lenta, incluida CLL, linfoma de las células del manto, macroglobulinemia de Waldenström y linfomas de la zona marginal. El mantenimiento de la
remisión con rituximab retrasa el tiempo de progresión y mejora la supervivencia general en linfomas no hodgkinianos de crecimiento lento. Se ha
incrementado su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias como enfermedades dermatológicas, púrpura trombocitopénica
trombótica, anemia hemolítica autoinmunitaria, enfermedad renal inducida por crioglobulinas y esclerosis múltiple.
Resistencia y toxicidad.
La resistencia rituximab puede surgir a través de regulación descendente de CD20, alteración de la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos, disminución de la activación del complemento, efectos limitados en la señalización, inducción de la apoptosis y concentraciones
sanguíneas inadecuadas. El polimorfismo en dos de los receptores para la región Fc de los anticuerpos que causa la activación del complemento
puede ser un factor pronóstico de la respuesta clínica a la monoterapia con rituximab en pacientes con linfoma folicular, pero no en CLL.
Las acciones a la administración intravenosa de rituximab pueden poner en riesgo la vida, pero con tratamiento previo, suelen ser leves y
limitarse a fiebre, escalofríos, prurito faríngeo, urticaria e hipotensión leve. Todos estos efectos responden a la disminución de la velocidad de
administración y a la aplicación de antihistamínicos. Con poca frecuencia, los pacientes pueden desarrollar reacciones mucocutáneas graves, lo
que incluye síndrome de StevensJohnson. El rituximab puede causar reactivación del virus de la hepatitis B o, rara vez, del virus JC (con
leucoencefalopatía multifocal progresiva). Uno a cinco meses después de la administración del fármaco pueden ocurrir hipogammaglobulinemia y
síndromes autoinmunitarios (púrpura trombocitopénica hepática, púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica autoinmunitaria, aplasia
eritrocítica pura, neutropenia tardía) (cuadro 622).
OFATUMUMAB
Es el segundo anticuerpo monoclonal que se une con CD20 en las asas extracelulares mayor y menor de CD20, en un sitio diferente al que actúa
el rituximab. La unión del fármaco ocasiona destrucción de los linfocitos B (tanto por CDC como por ADCC). El ofatumumab está aprobado para
el tratamiento de CLL después del fracaso terapéutico con fludarabina y alemtuzumab. Se utiliza un esquema complejo de dosificación, que inicia
con dosis pequeñas en el día 1 (300 mg), seguida de dosis más elevadas (hasta de 2 g por semana), seguido de 2 g cada cuatro semanas por
cuatro dosis adicionales. Los efectos tóxicos primarios de ofatumumab consisten en inmunodepresión e infecciones oportunistas, reacciones de
hipersensibilidad durante la administración intravenosa del anticuerpo y mielosupresión. Deben vigilarse los recuentos hemáticos durante el
tratamiento. Rara vez, los pacientes pueden desarrollar reactivación de infecciones virales. El fármaco no debe administrarse a sujetos con
hepatitis reactiva; se vigila la función hepática en individuos portadores de hepatitis B.
ALEMTUZUMAB
Es un anticuerpo monoclonal IgGκ humanizado. El fármaco se une al antígeno CD52 en la superficie de un subgrupo de neutrófilos normales y en
todos los linfocitos T y B, en elementos testiculares y semen y en la mayor parte de los linfomas de células T y B. La expresión consistentemente
elevada de CD50 en las células linfoides tumorales y la falta de modulación de CD52 con la unión del anticuerpo hace de este antígeno un
objetivo farmacológico favorable a los anticuerpos monoclonales no conjugados. Alemtuzumab puede inducir la muerte de las células tumorales a
través de ADCC y CDC.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción; usos terapéuticos.
Alemtuzumab se administra por vía intravenosa en dosis de 30 mg por día, tres veces por semana, cuya administración debe ser precedida de la
administración de difenhidramina (50 mg) y paracetamol (650 mg). La dosis inicia con la aplicación de 3 mg, seguida de una dosis de 10 mg dos
días más tarde y, si ocurre buena tolerancia, de la administración de 30 mg dos días más tarde. El fármaco tiene una semivida inicial de 1 h, pero
después de varias dosis, la semivida se prolonga a 12 días y se alcanzan concentraciones plasmáticas de equilibrio aproximadamente a las seis
semanas de tratamiento, tal vez por saturación de los sitios de unión a CD52. Se ha demostrado actividad clínica en linfomas de baja malignidad
de linfocitos T y B y en CLL, lo que incluye pacientes con enfermedad resistente a los análogos de las purinas. En la CLL resistente a la
quimioterapia, la tasa general de respuesta es cercana a 40% con respuesta completa de 6% en múltiples series. Las tasas de respuesta en
pacientes con CLL no tratada son más elevadas (tasa general de respuesta de 83% y respuestas completas en 24% de los casos).
Toxicidad.
Los efectos tóxicos graves incluyen reacciones agudas por la administración intravenosa y disminución del recuento de neutrófilos y linfocitos T
Alemtuzumab se administra por vía intravenosa en dosis de 30 mg por día, tres veces por semana, cuya administración debe ser precedida de la
administración de difenhidramina (50 mg) y paracetamol (650 mg). La dosis inicia con la aplicación de 3 mg, seguida de una dosis de 10 mg dos
días más tarde y, si ocurre buena tolerancia, de la administración de 30 mg dos días más tarde. El fármaco tiene una semivida inicial de 1 h, pero
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después de varias dosis, la semivida se prolonga a 12 días y se alcanzan concentraciones plasmáticas de equilibrio aproximadamente a las seis
semanas de tratamiento, tal vez por saturación de los sitios de unión a CD52. Se ha demostrado actividad clínica en linfomas de baja malignidad
de linfocitos T y B y en CLL, lo que incluye pacientes con enfermedad resistente a los análogos de las purinas. En la CLL resistente a la
quimioterapia, la tasa general de respuesta es cercana a 40% con respuesta completa de 6% en múltiples series. Las tasas de respuesta en
pacientes con CLL no tratada son más elevadas (tasa general de respuesta de 83% y respuestas completas en 24% de los casos).
Toxicidad.
Los efectos tóxicos graves incluyen reacciones agudas por la administración intravenosa y disminución del recuento de neutrófilos y linfocitos T
normales (cuadro 622). La mielosupresión, con disminución de todos los linajes celulares, ocurre en la mayor parte de los pacientes y puede ser
consecuencia de la toxicidad directa de la médula ósea o de respuestas autoinmunitarias. La inmunodepresión ocasiona un riesgo significativo
de infecciones oportunistas de tipo micótico, viral y de otros tipos, en particular en pacientes que con anterioridad recibieron análogos de purina.
Los pacientes deben recibir profilaxis con antibióticos contra Neumocystis carinni y herpesvirus durante el tratamiento y por al menos dos meses
después del tratamiento con alemtuzumab. Como el uso de anticuerpos puede acompañarse de reactivación de las infecciones por
citomegalovirus (CMV), se debe vigilar a los pacientes en busca de datos de viremia, hepatitis y neumonía. Los recuentos de linfocitos T CD4+
pueden permanecer extremadamente bajos (< 200 cel/µl) por un año. Alemtuzumab no se combina bien con la quimioterapia en regímenes
estándar por la presencia de complicaciones infecciosas significativas.
IPILIMUMAB
Es un anticuerpo monoclonal humano contra CTLA4, aprobado para el tratamiento del melanoma tardío en etapa de inoperabilidad. El fármaco
potencia la proliferación de los linfocitos T al eliminar la inhibición del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA4). El tratamiento con
ipilimumab se asocia con efectos secundarios inmunitarios graves y letales.
CONJUGADOS DE ANTICUERPOS MONOCLONALES CON CITOTOXINAS
GEMTUZUMAB OZOGAMICINA
Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD33, que se une por enlaces covalentes a un derivado semisintético de la caliqueamicina, un
potente antibiótico antitumoral. El antígeno CD33 se encuentra presente en la mayor parte de las células hematopoyéticas, en más de 80% de las
AML y en la mayor parte de las células viroides en pacientes con mielodisplasias. Sin embargo, otros tipos celulares normales carecen de la
expresión de CD33, lo que hace de éste un antígeno atractivo para el tratamiento dirigido. CD33 no tiene función biológica conocida, aunque los
anticuerpos monoclonales inhiben en una reacción cruzada la proliferación de células normales y de células leucémicas viroides. Después de la
unión a CD33, gemtuzumab ozogamicina sufre endocitosis; ocurre desdoblamiento de la caliqueamicina del anticuerpo en el interior del
lisosoma. La potente toxina penetra al núcleo, se une en el surco del DNA y causa rotura de la doble cadena de DNA y muerte celular.
Farmacología clínica.
El anticuerpo conjugado produce una tasa de respuesta completa en 30% de los casos de AML en recaída, cuando se administra en dosis de 9
mg/m2 hasta por tres dosis a intervalos de dos semanas. La semivida de la caliqueamicina total y no conjugada es de 41 y 143 h,
respectivamente. Después de una segunda dosis, la semivida del conjugado de fármaco y anticuerpo se incrementa a 64 h. La mayor parte de
los pacientes requiere dos a tres dosis para alcanzar la remisión. El fármaco se ha aprobado en pacientes mayores de 60 años de edad con
AML en la primera recaída. Los principales efectos tóxicos incluyen mielosupresión en todos los pacientes tratados y daño hepatocelular en 30 a
40% de los pacientes, la cual se manifiesta como hiperbilirrubinemia y elevaciones enzimáticas. También causa un síndrome similar a la
enfermedad hepática venooclusiva cuando los pacientes son sometidos más tarde a tratamiento de mieloablación o cuando la administración de
gemtuzumab ozogamicina ocurre después de quimioterapia con dosis elevadas. La defibrotida, un fármaco huérfano, puede prevenir la lesión
hepática grave o letal en pacientes que desarrollan signos de insuficiencia hepática mientras reciben un trasplante de células madre después de
la administración de gemtuzumab ozogamicina. La mielosupresión prolongada puede complicar la evolución del paciente después de la
inducción de la remisión con gemtuzumab ozogamicina.
RADIOINMUNOCONJUGADOS
Los radioinmunoconjugados proporcionan radionúclidos dirigidos a las células tumorales (cuadros 621 y 622). El 131Yodo (131I) es el
radioisótopo preferido por su fácil disponibilidad, costo bajo relativo y facilidad para conjugarlo con anticuerpos monoclonales. Las partículas γ
emitidas por el 131I pueden utilizarse con fines de imagen o como tratamiento, pero los conjugados de proteína con yodo tienen el inconveniente
de la liberación de 131I y 131I tirosina hacia la sangre, y por tanto representan un riesgo para la salud para las personas en contacto con el
paciente. El 90Y, un emisor de rayos β, ha surgido como una alternativa a 131I, con base en su elevada energía y mayor longitud de onda. Así,
puede ser más eficaz en tumores con diámetros más grandes. También tiene una semivida más corta y permanece conjugado, incluso después
de la endocitosis, lo que proporciona un perfil más seguro para su uso en pacientes ambulatorios.
Los radioinmunoconjugados disponibles a la fecha consisten de anticuerpos monoclonales de ratón dirigidos contra CD20 conjugados con 131I
(tositumomab) o 90Y (ibritumomab tiuxetan). Ambos fármacos han mostrado tasas de respuesta en casos de linfoma en recaída de 65 a 80%.
Cuando se utiliza ibritumomab tiuxetan, se administra una dosis de rituximab no marcada, seguido de ibritumomab tiuxetan marcado con Indio
111 como dosis para obtener imágenes. Se establece la biodistribución, lo que permite calcular la dosis terapéutica de ibritumomab tiuxetan
marcado con 90Y. Los pasos en la administración de tositumomab son muy similares a los de ibritumomab tiuxetan. La dosis terapéutica es
precedida por la administración de una dosis de imagen, administradas con una diferencia de una semana. Estos fármacos causan
hipersensibilidad relacionado con anticuerpos, supresión de la médula ósea y leucemias secundarias.
paciente. El 90Y, un emisor de rayos β, ha surgido como una alternativa a 131I, con base en su elevada energía y mayor longitud de onda. Así,
puede ser más eficaz en tumores con diámetros más grandes. También tiene una semivida más corta y permanece conjugado, incluso después
de la endocitosis, lo que proporciona un perfil más seguro para su uso en pacientes ambulatorios. Access Provided by:
Los radioinmunoconjugados disponibles a la fecha consisten de anticuerpos monoclonales de ratón dirigidos contra CD20 conjugados con 131I
(tositumomab) o 90Y (ibritumomab tiuxetan). Ambos fármacos han mostrado tasas de respuesta en casos de linfoma en recaída de 65 a 80%.
Cuando se utiliza ibritumomab tiuxetan, se administra una dosis de rituximab no marcada, seguido de ibritumomab tiuxetan marcado con Indio
111 como dosis para obtener imágenes. Se establece la biodistribución, lo que permite calcular la dosis terapéutica de ibritumomab tiuxetan
marcado con 90Y. Los pasos en la administración de tositumomab son muy similares a los de ibritumomab tiuxetan. La dosis terapéutica es
precedida por la administración de una dosis de imagen, administradas con una diferencia de una semana. Estos fármacos causan
hipersensibilidad relacionado con anticuerpos, supresión de la médula ósea y leucemias secundarias.
INTERLEUCINA2
IL2 es una glucoproteína de 133 aminoácidos (peso molecular de casi 15 kDA) producida por linfocitos T activados y linfocitos citolíticos
naturales; favorece la proliferación de linfocitos T activados e incrementa la destrucción por los linfocitos citolíticos naturales. La capacidad de
respuesta depende de la expresión del receptor de IL2. Los linfocitos T en reposo y casi todos los tipos de células tumorales carecen de
expresión de receptores y no responden a la administración de IL2.
El receptor de IL2 tiene tres componentes: 1) una cadena α, una proteína de 55 kDA (CD25) que participa principalmente en la unión de IL2; 2)
una cadena β, una proteína de 75 kDA que participa en la señalización intracelular, y 3) una cadena γ, una proteína de 64 kDA que es componente
de muchos receptores de citocinas (IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21) y también participa en la señalización. En ausencia de la cadena α, la
afinidad de unión de IL2 se reduce por un factor de 100.
IL2 estimula la proliferación de linfocitos T activados y la secreción de citocinas en los linfocitos citolíticos naturales y monocitos. La estimulación
de IL2 incrementa la citotoxicidad por los linfocitos T y linfocito citolíticos naturales. No se ha definido con precisión el mecanismo para la
destrucción de las células tumorales.
Farmacocinética.
La semivida sérica de IL2 después de la administración intravenosa tiene una fase α de casi 13 min y una fase β de casi 90 min. La IL2 se
excreta en la orina en forma de metabolito inactivo.
Uso terapéutico.
La aldesleucina posee actividad biológica de la IL2 natural humana. El fármaco se aprobó para su uso en adenocarcinoma renal metastásico y
melanoma metastásico. Dosis elevadas de IL2 producen una tasa de respuesta general cercana a 19% en pacientes con adenocarcinoma renal
y en 8% de los casos se logró una respuesta completa. La respuesta tuvo una mediana de ocho a nueve años. Las dosis elevadas de IL2
reducen las tasas de respuesta general cercana a 19% en pacientes con melanoma metastásico, y en 6% de los casos se logra una respuesta
completa. Las respuestas tienen una duración media de cinco años. Las dosis bajas IL2 también producen respuestas, pero la duración de
éstas puede ser más breve que con dosis altas de IL2. La aldesleucina puede administrarse en varias formas. Pueden administrarse dosis muy
elevadas de IL2 de 600 000 a 720 000 UI/kg por vía intravenosa cada 8 h por 15 dosis. Un tercer régimen implica la administración de 18
millones de UI/m2 por día en goteo intravenoso continuo por cinco días. Las dosis para administración crónica consisten en 250 000 UI/kg por vía
subcutánea por día por cinco días, seguidas de 125 000 UI/kg por día por seis semanas.
Toxicidad.
Entre los efectos tóxicos de IL2 predomina el síndrome de fuga capilar, en el cual hay paso del líquido intravascular hacia el espacio
extravascular, lo que produce hipotensión, edema, dificultad respiratoria, confusión, taquicardia, insuficiencia renal oligúrica y trastornos
electrolíticos. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, malestar general, náusea, vómito y diarrea. Las anomalías de laboratorio incluyen
trombocitopenia, pruebas de función hepática anormales y neutropenia. La mayor parte de los pacientes desarrolla un exantema cutáneo
pruriginoso. Puede ocurrir hipotiroidismo. Las arritmias son una complicación poco común. Estos efectos tóxicos pueden poner en riesgo la vida,
y son reversibles casi en su totalidad en 24 a 48 h después de la interrupción del tratamiento. Los pacientes deben tener una función hepática y
renal normal antes de iniciar el tratamiento y deben supervisarse estrechamente durante la administración del fármaco.
DENILEUCIN DIFTITOX
Este compuesto es una inmunotoxina elaborada a partir de una recombinación genética de IL2 y el fragmento con actividad catalítica de la toxina
de Listeria. La gran afinidad de IL2R tiene expresión hística limitada y es un objetivo farmacológico atractivo para una inmunotoxina. La
introducción del fragmento de toxina de Listeria en la célula ocasiona una ribosilación de ATP y la inactivación de la elongación eucariota del
factor EF2, inhibición de la síntesis de proteína y, por tanto, muerte celular.
El denileucin diftitox fue aprobado para el tratamiento de los linfomas de células cutáneas recurrentes, resistentes al tratamiento, o ambas. Debe
administrarse en dosis de 9 a 18 µg/kg/día en goteo intravenoso, a pasar en 30 a 60 min por cinco días consecutivos, cada 21 días en ocho
ciclos. Se han logrado tasas de respuesta de 30 a 37%, con una mediana de la duración de respuesta de 6.9 meses. El fármaco se distribuye
con rapidez y tiene una semivida terminal cercana a 70 min. La eliminación de denileucin diftitox en ciclos ulteriores de tratamiento se acelera en
dos a tres veces como consecuencia del desarrollo de anticuerpos, pero las concentraciones séricas exceden a las necesarias para producir la
muerte celular en las líneas celulares que expresan receptor para IL2 (1 a 10 ng/ml por más de 90 min). Los pacientes con antecedentes de
de Listeria. La gran afinidad de IL2R tiene expresión hística limitada y es un objetivo farmacológico atractivo para una inmunotoxina. La
introducción del fragmento de toxina de Listeria en la célula ocasiona una ribosilación de ATP y la inactivación de la elongación eucariota del
factor EF2, inhibición de la síntesis de proteína y, por tanto, muerte celular. Access Provided by:
El denileucin diftitox fue aprobado para el tratamiento de los linfomas de células cutáneas recurrentes, resistentes al tratamiento, o ambas. Debe
administrarse en dosis de 9 a 18 µg/kg/día en goteo intravenoso, a pasar en 30 a 60 min por cinco días consecutivos, cada 21 días en ocho
ciclos. Se han logrado tasas de respuesta de 30 a 37%, con una mediana de la duración de respuesta de 6.9 meses. El fármaco se distribuye
con rapidez y tiene una semivida terminal cercana a 70 min. La eliminación de denileucin diftitox en ciclos ulteriores de tratamiento se acelera en
dos a tres veces como consecuencia del desarrollo de anticuerpos, pero las concentraciones séricas exceden a las necesarias para producir la
muerte celular en las líneas celulares que expresan receptor para IL2 (1 a 10 ng/ml por más de 90 min). Los pacientes con antecedentes de
reacciones de hipersensibilidad a la toxina diftérica o a IL2 no deben recibir tratamiento. Los efectos tóxicos significativos incluyen reacciones
de hipersensibilidad, síndrome de fuga vascular y toxicidad constitucional; la administración previa de glucocorticoides reduce de manera
significativa la toxicidad.
FACTORES ESTIMULADORES DE LAS COLONIAS
Muchos fármacos utilizados para la quimioterapia del cáncer suprimen la producción de varios tipos de células hematopoyéticas y la supresión
de la médula ósea puede limitar el suministro de la quimioterapia en los esquemas y a las dosis prescritas. La disponibilidad de los factores
recombinantes de crecimiento para eritrocitos (p. ej., eritropoyetina), granulocitos (GCSF) y de granulocitos y macrófagos (p. ej., GMCSF) han
mejorado la capacidad para utilizar tratamiento combinado o tratamiento con dosis elevadas con disminución de las complicaciones, por ejemplo
neutropenia febril (capítulo 37).
FÁRMACOS APROBADOS EN FECHAS RECIENTES COMO PRIMEROS EN SU CLASE
Vemurafenib es un inhibidor selectivo de la serina cinasa y treonina BRAF, de administración oral, aprobado por la FDA para el tratamiento del
melanoma metastásico y que porta mutaciones activadoras BRAF (V600E).
Crizotinib es una molécula pequeña oral, inhibidor competitivo de ATP de la cinasa de linfoma anaplásico y del factor de transición epitelial
mesenquimatoso (cMET) de la tirosina cinasa. La FDA aceleró su aprobación para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar no
microcítico avanzado o metastásico que portan la alteración genética ALK.
Omacetaxina mepesuccinato es un alcaloide inyectable que inhibe la producción de proteínas al evitar la elongación inicial en la síntesis de
proteínas. Se ha aprobado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (CMN) y con resistencia a dos o más inhibidores de la
tirosina cinasa.
Vismodegib es un inhibidor de la vía de señalización del puercoespín, primero en su clase, aprobado para el tratamiento de pacientes adultos
con carcinoma basocelular. Actúa como agonista competitivo del receptor SMO, con lo que se evita la activación de los factores de transcripción
de la familia GLI.
Para detalles de otros fármacos aprobados en 2011 a la fecha, véanse las actualizaciones publicadas por la doctora Nelda Murry en las páginas
electrónicas de la obra Goodman y Gilman en las direcciones electrónicas AccessMedicine.com y AccessPharmacy.com.
NOTA
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o Goodman & Gilman Online
en www.AccessMedicine.com.

Capítulo 62 - Tratamientos Dirigidos - Inhibidores de La Tirosina Cinasa, Anticuerpos Monoclonales y Citocinas

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