Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Drogas (2017) 77:1091–1103 DOI

10.1007/s40265-017-0759-4

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Napabucasin: una actualización sobre el primer inhibidor de la estenosis del cáncer de

su clase

Joleen M Hubbard1 • Axel Grothey1

Publicado en línea: 1 de junio de 2017

!Springer International Publishing Suiza 2017

ResumenLa napabucasina (BBI608) es una molécula pequeña medicamentos para revertir o controlar los síntomas. En conclusión, la
administrada por vía oral que bloquea la actividad de las células madre napabucasina puede resultar útil para atacar las células madre del
en las células cancerosas al dirigirse al transductor de señales y al cáncer, con el potencial de suprimir la metástasis y prevenir la recaída en
activador de la vía de la transcripción 3. El transductor de señal y pacientes con diferentes tipos de cáncer.
activador de la vía de transcripción 3 está sobreactivado en muchos tipos
de cáncer y se ha demostrado que es una vía importante en la
propagación del cáncer mediada por células madre cancerosas. Las
Puntos clave
células madre cancerosas son una subpoblación de células cancerosas
que se considera la principal fuente de crecimiento tumoral, metástasis y
La napabucasina es una molécula pequeña administrada por vía
resistencia a las terapias convencionales y, por lo tanto, responsables de
oral que bloquea la actividad de las células madre en las células
la recaída del cáncer. Esta revisión describe el programa de desarrollo
cancerosas al dirigirse al transductor de señales y al activador de
clínico de este primer inhibidor de la estenosis del cáncer de su clase,
la vía de transcripción 3, que está sobreactivada en muchos tipos
incluido el descubrimiento preclínico, los primeros ensayos clínicos, la
de cáncer y se ha demostrado que es una vía importante en las
evaluación actual de ensayos clínicos de fase III y futuras combinaciones
células madre del cáncer. -propagación mediada del cáncer.
terapéuticas. El potencial terapéutico de la napabucasina se informó por
primera vez en un estudio preclínico que demostró la potente actividad
antitumoral y antimetastásica de la napabucasina en varios tipos de Las células madre cancerosas son una subpoblación de células

cáncer diferentes, tanto in vitro como in vivo. En modelos de ratón, la cancerosas que se considera la principal fuente de crecimiento

napabucasina fue eficaz tanto como monoterapia como en combinación tumoral, metástasis y resistencia a las terapias convencionales y, por

con otros agentes; en particular, se observó sinergia con paclitaxel in lo tanto, responsables de la recaída del cáncer.

vivo. Los ensayos clínicos de napabucasina han demostrado una

Napabucasina, con actividad antitumoral demostrada
actividad antitumoral alentadora como monoterapia y en combinación
en monoterapia y en combinación con
con terapias convencionales, sin interacciones farmacocinéticas
las terapias convencionales, pueden resultar útiles para atacar
significativas cuando se usa en terapias combinadas. Los eventos
las células madre del cáncer, con el potencial de suprimir la
adversos atribuidos a la napabucasina han sido predominantemente
metástasis y prevenir la recaída en pacientes con diferentes tipos
leves, aunque algunos pacientes han experimentado eventos adversos
de cáncer.
gastrointestinales de grado 3. Los eventos adversos más graves
requirieron dosis reducidas o descontinuadas de napabucasin o

1. Introducción

&Axel Grothey 1.1 Modelo de células madre cancerosas

Grothey.Axel@mayo.edu

1 Está bien establecido que los tumores son heterogéneos. Las células
Departamento de Oncología Médica, Mayo Clinic Rochester,
200 First Street NW, Rochester, MN 55905, EE. UU. dentro del mismo tumor pueden diferir en morfología, genética,
1092
marcadores de superficie celular, cinética de proliferación y, quizás lo
más importante, en cómo responden a las terapias estándar contra el
cáncer.1–3]. El modelo de células madre cancerosas (CSC) añade una
nueva complejidad a este principio. Las células madre cancerosas
(también llamadas células iniciadoras de tumores) son un pequeño
subconjunto de células dentro de un tumor heterogéneo con la
capacidad única de iniciar nuevos tumores tras el trasplante y con
características similares a las células madre embrionarias y del estroma,
ya que pueden autorrenovarse ( dividirse para producir más células
madre sin transformarse en una célula especializada) y diferenciarse
(transformarse en una célula especializada) [1,4–7].
Sin embargo, las CSC se diferencian de las células madre normales
en varios aspectos. Las células madre cancerosas a menudo tienen una
desregulación en una o más vías de señalización de la troncalidad, como
NANOG, Wnt/b-catenina, Hedgehog, Notch, Janus quinasa (JAK)/
transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) y
fosfoinositida 3-quinasa/serina/treonina quinasa [8–12]. La regulación
estricta de estas vías de troncalidad es fundamental para que una célula
madre mantenga la capacidad tanto de autorrenovación como de
diferenciación. La activación constitutiva o la supresión anormal de las
vías impulsa la división celular no regulada.4,7], dando a las CSC un
potencial tumorigénico específicamente alto [8,13,14]. De hecho, se cree
que las CSC son las únicas células dentro de un tumor con capacidad de
iniciación tumoral.1,2], es decir, la capacidad de recrear otro tumor tras
la metástasis o si se deja tras la resección quirúrgica del tumor o el
tratamiento con quimioterapia. La transición epitelial-mesenquimatosa
es otro impulsor de la troncalidad en las CSC.15]. El aumento de la
migración y la invasividad mediado por la transición epitelial-
mesenquimatosa le da a las CSC un mayor potencial metastásico en
comparación con las células cancerosas no madre, que constituyen la
mayor parte de la mayoría de los tumores.dieciséis–19]. La activación de
múltiples genes que median la resistencia a los fármacos en las CSC
también las hace innatamente resistentes a las terapias convencionales
contra el cáncer, lo que las convierte en un oponente aún más peligroso
y elusivo.8,11,19].
Múltiples mecanismos median la resistencia innata de las CSC a la
terapia convencional y diferentes mecanismos de resistencia pueden
activarse en diferentes poblaciones de CSC dentro del mismo tumor.11].
La sobreexpresión de los transportadores de casete de unión de
trifosfato de adenosina es un mecanismo importante de resistencia a
múltiples fármacos en las CSC.11,20,21]. Estas proteínas de la superficie
celular tienen la capacidad de bombear fármacos desde las células, lo
que reduce la cantidad de fármacos quimioterapéuticos en la célula, lo
que contribuye a la supervivencia celular y al fracaso de la terapia.20]. La
etapa del ciclo celular también puede influir en la sensibilidad al
tratamiento. Las terapias convencionales, como la quimioterapia, a
menudo están diseñadas para atacar las células en proliferación, sin
embargo, las CSC generalmente no se dividen (inactivas), lo que les
otorga una mayor resistencia a estas terapias.7]. Otros mecanismos de
resistencia para las CSC incluyen la reducción de la apoptosis mediante
el mantenimiento de niveles bajos de especies reactivas de oxígeno o
vías apoptóticas deterioradas, la activación de los sistemas de
reparación del daño del ADN para combatir
JM Hubbard, A. Grothey
el daño de los agentes dirigidos al ADN, la formación de
entornos (nichos) que mantienen las CSC y la activación de
las vías de señalización de la troncalidad discutidas
anteriormente.11,19].
Por lo tanto, la recurrencia del tumor y la recaída del cáncer
pueden surgir de un solo CSC que evade la terapia y repuebla el
tumor original.1]. Si las terapias convencionales matan a la mayoría
de las células y reducen el tamaño del tumor, pero dejan atrás las
CSC resistentes a la terapia, estas CSC pueden restablecer todo el
tumor con sus capacidades tumorigénicas, de autorrenovación y de
diferenciación.1,4]. Además, los tumores recidivantes suelen ser
más agresivos que los originales debido al enriquecimiento de las
CSC durante el tratamiento primario.7]. Por lo tanto, dirigirse
específicamente a las CSC e inhibir las vías que hacen que las
células sean resistentes, sin dirigirse a las células normales, es
fundamental para desarrollar nuevos agentes terapéuticos que
aseguren que no haya recurrencia o recaída del cáncer.
1.2 Dirigirse a las células madre cancerosas
Las células madre cancerosas se identificaron por primera vez en la
leucemia [22,23] pero desde entonces se han encontrado en muchos
tipos de tumores sólidos [8,19,24]. A menudo se pueden distinguir de las
no CSC por la expresión de marcadores de superficie celular.8,13,14,19,
25]. Se han identificado varias opciones terapéuticas para matar
directamente las CSC, incluida la orientación de marcadores de
superficie celular exclusivos de las CSC, enzimas reparadoras de ADN,
factores del microambiente tumoral y vías de señalización oncogénica,
como Wnt/b- catenina, receptores del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) y Notch [21]. Sin embargo, las células madre normales y las CSC a
menudo expresan los mismos marcadores enzimáticos o de superficie,
como CD133, CD44 y aldehído deshidrogenasa 1; por lo tanto, a menudo
es difícil distinguir entre las dos poblaciones de células y apuntar
específicamente a las CSC.8,24,26]. Las propias células madre cancerosas
también pueden ser heterogéneas.21,27,28], lo que dificulta apuntar a
toda la población de CSC utilizando marcadores de superficie; algunas
CSC pueden identificarse mediante marcadores distintos, pero no todas [
21]. Del mismo modo, los perfiles de marcadores pueden diferir entre
los tipos de tumores.27] y puede cambiar con el tiempo.
El perfil de expresión génica ha identificado programas
transcripcionales, normalmente asociados con células madre
embrionarias que se activan en las CSC, y les ha dado características
de autorrenovación.25,29]. Las vías de señalización que están
sobreactivadas en las CSC y dan como resultado características de
tallo pueden diferir entre los tipos de cáncer, pero algunas vías
clave, como la vía STAT3, están sobreactivadas en una gran cantidad
de tipos de cáncer diferentes.30–32].
1.3 STAT3 es un regulador clave de la troncalidad del cáncer
Transductor de señal y activador de la transcripción 3 es un factor
de transcripción oncogénico [33] que está activo en varios
Una actualización sobre la napabucasina
diferentes tipos de cáncer, incluidos los de mama, ovario,
colorrectal, hematológico y hepático.30–35]. STAT3 es un regulador
clave de muchas vías oncogénicas y, por lo tanto, se considera un
objetivo anticancerígeno prometedor. Se cree que la vía JAK/STAT
en particular es un objetivo potencialmente ventajoso debido a su
papel en la carcinogénesis. Como se discutió en una revisión de
Wake y Watson, [36] un modo múltiple de interrumpir la vía JAK/
STAT3 se encuentra en pruebas preclínicas, pero la mayoría de
estos medicamentos no han llegado a la etapa final de desarrollo
clínico ni a la clínica. Los contratiempos en la orientación de STAT3
incluyen inestabilidad del fármaco, farmacocinética deficiente,
permeabilidad de membrana deficiente, biodisponibilidad
deficiente y la falta de una hendidura de unión a ATP hidrofóbica en
STAT3 (un método común para atacar enzimas utilizando
inhibidores de molécula pequeña). El inhibidor de molécula
pequeña de STAT3 OPB-31121 demostró alguna enfermedad
(enfermedad estable) pero ninguna actividad antitumoral
(respuesta parcial o mejor) en el carcinoma hepatocelular. Además,
el tratamiento a largo plazo con OPB-31121 resultó en toxicidad del
sistema nervioso periférico.37]. OPB-51602, otro inhibidor de STAT3
con biodisponibilidad superior en comparación con OPB-31121,
demostró cierta actividad antitumoral, especialmente en el cáncer
de pulmón de células no pequeñas, pero la dosificación continua
resultó en problemas de tolerabilidad (neuropatía gastrointestinal y
periférica de grado 3 o mayor) [38]. OPB-51602 no demostró
"ninguna respuesta terapéutica clara" en un ensayo de fase I en
neoplasias malignas hematológicas [39]. AZD9150, un
oligonucleótido antisentido sintético diseñado para unirse al ARN
mensajero STAT3, mostró eficacia clínica en tumores hematológicos
pero no eficacia en pacientes con tumores sólidos en un ensayo de
fase I [40]. AZD9150 se encuentra en estudios iniciales de fase I y II
en combinación con otros fármacos en investigación en tumores
sólidos y hematológicos avanzados [41–43].
El transductor de señales y activador de la transcripción 3 regula
la expresión de muchos genes involucrados en la autorrenovación
de CSC, incluidos c-Myc, NANOG yb-catenina [35,44,45]. De hecho,
altob-Los niveles de catenina se correlacionan con las CSC en ciertos
tipos de cáncer.9], y las CSC de diferentes tipos de cáncer han
activado constitutivamente STAT3 [10,46–48]. El transductor de
señal y activador de la transcripción 3 ha sido identificado como un
regulador clave de la troncalidad del cáncer.49] y está involucrado
en la capacidad de las CSC para sobrevivir y proliferar, hacer
metástasis, evadir el sistema inmunitario y resistir las terapias
convencionales contra el cáncer, lo que conduce a una eventual
recurrencia de la enfermedad [32,47,50]. Los estudios de
silenciamiento de genes han demostrado que las CSC expresan
constitutivamente STAT3 independientemente de los reguladores
de señalización aguas arriba.49,51]. Por lo tanto, es probable que
las CSC requieran la inhibición directa de STAT3 y no sean sensibles
a la inhibición de la quinasa aguas arriba, como JAK.
1093
1.4 Dirigirse a las células madre cancerosas con napabucasina
(BBI608)
La napabucasina (también conocida como BBI608 o BB608) es un
inhibidor de molécula pequeña de STAT3, que se identificó por su
capacidad para inhibir directamente la transcripción de genes impulsada
por STAT3 y bloquear la esferogénesis.49]. Funcionalmente, la
napabucasina fue eficaz para bloquear las metástasis en el bazo y el
hígado en un modelo de cáncer de colon in vivo en ratones.49]. En
estudios preclínicos, la napabucasina también inhibió vías de
señalización como c-Myc,b-catenina, NANOG y proteína 2 de la caja Y de
la región determinante del sexo (Sox2) [49], que se han implicado en
proporcionar a los CSC características de troncalidad [31,45]. El
tratamiento específico de las células cancerosas de alta troncalidad con
napabucasina disminuyó la expresión de los genes de autorrenovaciónb-
catenina, NANOG, alisado,ymedias2,donde los agentes
quimioterapéuticos estándar no tuvieron efecto [49]. La napabucasina
bloqueó la autorrenovación y redujo la supervivencia de las células
cancerosas humanas con alta densidad in vitro e in vivo, mientras que la
quimioterapia estándar, como la gemcitabina o el carboplatino, provocó
el enriquecimiento de esta subpoblación de células.49]. En otro estudio
preclínico in vitro, el tratamiento con napabucasina inhibió la vía STAT3-
MUC1 en células cancerosas con alta densidad de tallos [52]. La alta
expresión de MUC1 causó resistencia a paclitaxel en células cancerosas
con alto contenido de tallo, pero la regulación a la baja de MUC1 por
napabucasina sensibilizó a las células cancerosas con alto contenido de
tallo al paclitaxel e inhibió su esferogénesis.52].
Los resultados preclínicos de napabucasina en cánceres humanos
xenoinjertados sugieren que dirigirse a STAT3 puede inhibir la
troncalidad de las CSC.49]. Es de destacar que, aunque la napabucasina
parece atacar tanto a las CSC como a las no CSC en la mayor parte del
tumor, el crecimiento y la supervivencia de las células normales parecen
no verse afectados.49]. Apuntar a la troncalidad del cáncer puede
resultar ser un enfoque novedoso para desarrollar terapias contra el
cáncer de próxima generación para disminuir la recurrencia del cáncer,
así como una posible combinación con la quimioterapia convencional
para disminuir la resistencia a los medicamentos.
El resto de esta revisión se centra en estudios recientes y
ensayos clínicos en curso que prueban la napabucasina en pacientes.
Los primeros ensayos de fase I y II demostraron la eficacia de la
napabucasina como monoterapia y en combinación con quimioterapias
estándar.52–68]. Varios ensayos de fase III con napabucasina en
combinación con quimioterapias estándar están actualmente en curso [
69,70], al igual que un ensayo de fase temprana con napabucasina en
combinación con agentes de inmunoterapia [71]. En general, los perfiles
farmacocinéticos (PK) y de seguridad de la napabucasina han mostrado
resultados favorables; sin embargo, los eventos adversos (AA)
gastrointestinales (GI) de grado 3 están presentes en un subconjunto de
pacientes y requieren estrategias de manejo agresivas.
1094
2 Seguridad y propiedades farmacocinéticas
de Napabucasín
2.1 Monoterapia
Los estudios farmacocinéticos clínicos de escalada de dosis iniciales de
napabucasina como monoterapia recomendaron una dosis de fase II
(RP2D) de 500 mg por día, tomados por vía oral dos veces al día (BID),
con 12 horas de diferencia [53,54]. Los eventos adversos fueron
generalmente leves e incluyeron predominantemente efectos
gastrointestinales de grado 1 y 2. En un estudio, se informaron AE GI de
grado 3 en el 7,3 % de los pacientes y fatiga de grado 3 en el 2,4 % de los
pacientes [53] (Mesa1). No se determinó la dosis máxima tolerada, pero
se limitó la escalada adicional debido a la cantidad de píldoras. En el
primer ciclo de 4 semanas de tratamiento con napabucasina, se evaluó
la farmacocinética y se encontró que era favorable. En una dosis de 400
mg/día, el nivel de concentración plasmática de napabucasina se
mantuvo durante 8 horas a una concentración superior a 1,5yoM, que es
varias veces superior a la mitad de la concentración inhibitoria máxima.
Debido a que la cantidad de píldoras era un factor limitante, la
formulación original de napabucasina (denominada DP1 o producto
farmacéutico 1) se comparó con una cápsula de mayor
concentración (denominada DP2A o producto farmacéutico 2A). No
se encontraron diferencias farmacocinéticas significativas entre las
formulaciones DP1 y DP2A [54]. La evaluación farmacocinética de
DP1 en comparación con DP2A (con 4 y 12 h de diferencia) reveló
una exposición plasmática comparable, y la napabucasina alcanzó
concentraciones plasmáticas máximas en ambas formas 5 h
después de la dosis única. Tampoco se observó un efecto
alimentario significativo (en ayunas frente a alimentado) con las
diferentes dosis. Sin embargo, DP2A con 4 h de diferencia se asoció
con una mayor frecuencia y gravedad de EA GI, como diarrea,
calambres abdominales, náuseas, vómitos, anorexia y fatiga en
comparación con DP2A con 12 h de diferencia, por lo que se
seleccionó DP2A con 12 h de extensión. estudiar.
Un ensayo aleatorizado doble ciego de fase III comparó el
tratamiento con napabucasina (480 mg dos veces al día) con
placebo (PBO) [n =282], en pacientes con cáncer colorrectal
avanzado (CCR), con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de
tabla 1Eventos adversos
Acontecimiento adverso
gastrointestinales informados
en pacientes tratados con
napabucasina como monoterapia
en ensayos clínicos de fase I y III [52 Diarrea
,71] vómitos
Náuseas
Calambres/dolor abdominal
Anorexia
Heces sueltas/blandas
disgeusia
DAKOTA DEL NORTEno hay datos disponibles/publicados en este momento
JM Hubbard, A. Grothey
napabucasina con la mejor atención de apoyo (BSC) [72,73]. Cuando
la napabucasina se aleatorizó frente a la PBO en pacientes con CCR
avanzado, hubo más EA presentes en los pacientes tratados con
napabucasina que en los pacientes con PBO [72]. Estos EA
incluyeron diarrea (88 % en el brazo de napabucasina frente a 32 %
en el grupo de PBO), náuseas (63 frente a 47 %, respectivamente) y
anorexia (56 frente a 46 %, respectivamente). No hubo diarrea de
grado 4, pero la diarrea de grado 3 estuvo presente en el 17 % de
los pacientes tratados con napabucasina frente al 1 % de los
pacientes tratados con PBO. Los síntomas de diarrea se revirtieron
cuando se retuvo la napabucasina. Estos resultados sugieren la
necesidad de una mejor gestión de los AA GI de grado superior.
2.2 Terapias combinadas
Dados los prometedores resultados preclínicos de la napabucasina
en terapias combinadas [49], se realizaron varios ensayos clínicos
para evaluar combinaciones en pacientes. Un ensayo de fase Ib está
probando tres dosis de napabucasina (200, 400, 500 mg BID) en
combinación con paclitaxel en pacientes (n =24) con cáncer de
pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma gástrico y de la
unión gastroesofágica (UGE), cáncer de vejiga, melanoma, cáncer
de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de células
escamosas de esófago, CCR y cáncer de células escamosas de pene
[55]. Este estudio ha encontrado que la monoterapia con
napabucasina RP2D (500 mg dos veces al día) se puede administrar
a la dosis completa en combinación con paclitaxel intravenoso (IV)
(80 mg/m2IV semanal; 3 de cada 4 semanas) para el tratamiento de
neoplasias malignas avanzadas. El perfil de seguridad de la
combinación es similar al de cada agente como monoterapia. No se
determinó una dosis máxima tolerada y no se han observado
nuevos eventos adversos. Además, no se han observado
interacciones farmacocinéticas significativas.
La napabucasina en dosis de 240 a 480 mg dos veces al día también se
puede combinar de forma segura con la dosis completa de paclitaxel (80 mg/
m2IV semanalmente) en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino
(PROC) (n =56) [56]. Este tratamiento se tolera sin toxicidad limitante de la
dosis o eventos adversos inesperados; sin embargo, se han vuelto a observar
AA gastrointestinales de grado 3 en un subgrupo de pacientes;
Ensayo de fase I (norte =41) Ensayo de fase III (norte =282)
Cualquier grado (%) Grado 3 (%) cualquier grado Grado 3
73.2 7.3 88% 17%
48.8 0 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
48.8 0 63% DAKOTA DEL NORTE
53.7 0 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
34.1 0 56% DAKOTA DEL NORTE
19.5 0 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
12.2 0 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
Una actualización sobre la napabucasina
diarrea (17,9 %), vómitos (5,4 %), dolor abdominal (7,1 %) y náuseas
(3,6 %) [57]. Estos AE GI de grado 3 son rápidamente reversibles y el
80 % de los pacientes con AE de grado 3 continúan con una dosis
reducida. Paclitaxel semanal (80 mg/m2IV semanalmente, 3 de cada
4 semanas) también se puede combinar con la dosis completa de
napabucasina (480–500 mg BID) en el adenocarcinoma gástrico y de
la UGE avanzado (norte =46) [58], cáncer de páncreas avanzado (
norte =41) [60], o cáncer de mama triple negativo (TNBC;norte =35) [
61] con EA de grado 1 o dos principalmente comunes. Los AA de
grado 3 que ocurrieron en el 12-28 % de los pacientes se revirtieron
rápidamente.58,60,61].
En cáncer de páncreas metastásico se determinó que se puede
administrar napabucasina a 240 mg dos veces al día en
combinación con gemcitabina (1000 mg/m2) y nab-paclitaxel (125
mg/m2semanalmente; 3 de cada 4 semanas;norte =37) [62]. A estas
dosis, no se presenta toxicidad inesperada ni nuevos EA. La diarrea
de grado 1, el dolor abdominal, las náuseas y la fatiga son los EA
más comunes, pero los EA de grado 3 están presentes en el 24 % de
los pacientes; El 2,7 % de los pacientes experimentaron diarrea de
grado 3, el 2,7 % de los pacientes experimentaron deshidratación y
el 18,9 % de los pacientes experimentaron fatiga de grado 3 [63].
No se observan interacciones farmacocinéticas significativas [62].
Para pacientes con CCR avanzado (norte =48 pacientes evaluables),
la napabucasina en dosis de 500 mg dos veces al día se puede
combinar de forma segura con panitumumab (6 mg/kg cada dos
semanas) en dosis completas, sin interacciones farmacocinéticas y
sin que se observen nuevos eventos adversos [68]. Los AA que han
ocurrido son manejables: grados 1 y 2 de diarrea, calambres
abdominales, náuseas y vómitos [64,68]. Se ha notificado
hipopotasemia y deshidratación de grado 3 en el 12,5 % de los
pacientes [sesenta y cinco]. Napabucasin a 240 mg BID es la dosis
recomendada para la combinación con FOLFIRI quincenal (5-FU 400
mg/m2bolo con 2400 mg/m2, irinotecán 180 mg/m2, y leucovorina
400 mg/m2infusión) con/sin bevacizumab (5 mg/kg) en pacientes
con CCR avanzado [66]. Al igual que en los otros estudios de
combinación de fase Ib con napabucasina, en este estudio no se
observaron interacciones farmacocinéticas significativas. Una vez
más, los AA más comunes fueron diarrea de grados 1 y 2, náuseas,
vómitos y fatiga.66,67]. De los 63 pacientes con CCR inscritos en el
estudio hasta el momento, el 40 % de los pacientes han
experimentado AA de grado 3, siendo la diarrea la más común (22,2
%) [67]. Estos AA se resuelven con la reducción de la dosis y
atención de apoyo [66,67], pero, al igual que los estudios de
monoterapia, estos estudios de combinación han resaltado la
importancia de las prácticas de manejo agresivo para los EA GI de
grado 3 para pacientes tratados con napabucasina.
3 Manejo de Eventos Adversos
La napabucasina es una terapia dirigida contra el cáncer y se predijo que
sería menos tóxica para los pacientes que la quimioterapia convencional,
dada su especificidad de acción dirigida a las células cancerosas.
1095
sobre células normales [49]. Los estudios preclínicos mostraron que la
napabucasina fue bien tolerada y no mostró signos de efectos adversos
en las células madre hematopoyéticas u otras células madre adultas
normales en la evaluación toxicológica [59]. Además, los animales a los
que se les administró napabucasina no mostraron cambios en el peso
corporal durante el tratamiento y el seguimiento posterior al
tratamiento [59]. En los primeros ensayos clínicos de seguridad de la
napabucasina, los problemas gastrointestinales leves (grados 1 y 2),
como diarrea, náuseas y vómitos, fueron los efectos adversos más
comunes notificados, y no se observó toxicidad limitante de la dosis [53].
Sin embargo, los AA relacionados con GI de grado 3 fueron limitados en
pacientes tratados con napabucasina como monoterapia o en
combinación con quimioterapia estándar.53–56,58, 60–62,64,66,67].
La diarrea, las náuseas y los vómitos graves (grado 3 o superior)
pueden causar deshidratación, desnutrición y trastornos
metabólicos, lo que tiene consecuencias sustanciales en la calidad
de vida y la supervivencia del paciente.74]. Por lo tanto, el manejo
exitoso de los EA es importante para la salud general del paciente,
así como para su adherencia a las terapias con medicamentos
orales, como la napabucasina. Los EA severos, así como los leves, de
la medicación son un predictor de mala adherencia y persistencia a
las terapias orales contra el cáncer y, por lo tanto, afectan
negativamente la eficacia y la toxicidad de la terapia.75]. Diarrea,
que es la principal causa de disminución de la dosis o interrupción
del tratamiento [76], es uno de los AA más comunes asociados con
las terapias dirigidas como la napabucasina. En muchas
quimioterapias dirigidas y convencionales, la diarrea es causada por
el daño de las criptas inducido por fármacos en el intestino delgado
y el colon, lo que provoca un exceso de líquido en la luz intestinal.77
]. Los pacientes con CCR avanzado tratados con napabucasina como
monoterapia experimentaron AA gastrointestinales, siendo la
diarrea la más común.53,72]. Aún no se ha determinado el
mecanismo de acción del AE de diarrea asociado con la
napabucasina, pero puede ser un efecto fuera del objetivo en las
células madre normales que residen en las criptas intestinales de
los pacientes tratados.
En general, se recomienda que los pacientes con EA
relacionados con GI reciban un tratamiento inicial con agentes
antidiarreicos y terapia combinada, si es necesario. Las nuevas
pautas enfatizan la importancia de monitorear a los pacientes por
toxicidad GI durante el primer ciclo de terapia, especialmente en
pacientes mayores y aquellos con riesgo de complicaciones.78]. Una
terapia estándar para pacientes con diarrea inducida por el
tratamiento de menor grado incluye loperamida y/o clorhidrato de
difenoxilato/sulfato de atropina (Lomotil", Pfizer, Nueva York, NY). A
menudo, uno de estos se administra como tratamiento profiláctico
antidiarreico antes de la primera dosis de una terapia dirigida
contra el cáncer. Los tratamientos más agresivos, incluidos los
antibióticos, a menudo se recomiendan para pacientes que
experimentan diarrea durante más de 1 día [78]. Si se desarrolla
una diarrea más severa, los pacientes a menudo reciben una dosis
más alta de loperamida o Lomotil."cada día o opioides sistémicos o
1096
butilo de hioscina (Buscopan", Boehringer Ingelheim, Ingelheim,
Alemania) o hiosciamina (Levsin", Meda Pharmaceuticals, Somerset,
NJ) para controlar los calambres abdominales, que pueden
acompañar a la diarrea de mayor grado. Este tratamiento y
seguimiento más agresivos pueden reducir las complicaciones
graves que a menudo se asocian con la diarrea grave en pacientes
con cáncer.76,78].
Además de la diarrea, otros efectos adversos relacionados con el tubo
digestivo que se han observado con el tratamiento con napabucasina incluyen
náuseas, vómitos, anorexia y pérdida de peso. Los pacientes que toman
terapias contra el cáncer con potencial emético a menudo requieren un
tratamiento de apoyo de los síntomas, incluida la administración de un
corticosteroide oral.74] y/o un 5-HT3antagonista del receptor (ambas
sustancias antieméticas) [74,79,81]. Los antagonistas del receptor de
neuroquinina-1 también son agentes antieméticos que se usan para el
tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la terapia contra el
cáncer.79–81] y han disminuido significativamente las hospitalizaciones por
emesis aguda inducida por el tratamiento [80]. A menudo también se
administran antieméticos antagonistas de la dopamina o antihistamínicos más
tradicionales, y se ha demostrado que los fluidos orales también previenen y
alivian los síntomas.
4 Eficacia terapéutica de la napabucasina
Los resultados farmacocinéticos positivos y los perfiles de seguridad
manejables en los ensayos de fase I han llevado a los ensayos de fase Ib
y 2 a probar más la seguridad y eficacia de la napabucasina en diferentes
tipos de cáncer (Tabla2) [53,54]. Los ensayos de fase Ib y 2 han mostrado
datos clave sobre la eficacia de la napabucasina como monoterapia y en
combinación con terapias convencionales en diferentes tipos de cáncer [
55,57,58,60,62,64,66–68]. Se completó un ensayo de fase III con
napabucasina como monoterapia en CCR (norte =282) [72,73], y dos
ensayos de fase III actualmente están inscribiendo pacientes, a partir de
enero de 2017 [69,70]. Además, un ensayo de fase Ib también está
inscribiendo pacientes en un estudio de napabucasina en combinación
con inmunoterapéuticos [71]. Esta sección describe las estrategias y los
objetivos de los ensayos clínicos de napabucasina realizados hasta el
momento y los que están en curso, y revisa los resultados informados de
los ensayos con respecto a la supervivencia general del paciente y la tasa
de control de la enfermedad.
4.1 Ensayos clínicos de fase 1
4.1.1 Napabucasin 101: estudio de escalada de dosis
Se realizó un estudio de fase I de escalada de dosis de napabucasina
(BBI608-101) en 41 pacientes con cáncer avanzado, que no respondieron
al tratamiento estándar [53]. La napabucasina se administró por vía oral
dos veces al día en un esquema modificado de titulación acelerada de
Simon de 20 a 2000 mg/día en un ciclo de 4 semanas. Los ciclos de 4
semanas se repitieron hasta que hubo progresión de la enfermedad,
toxicidad inaceptable u otros criterios de suspensión.
JM Hubbard, A. Grothey
reunió. A partir de este estudio, se determinó un RP2D establecido de
500 mg por vía oral dos veces al día. Se observó eficacia antitumoral de
napabucasina en CCR; cánceres de cabeza y cuello, gástricos, de ovario y
de mama; y melanoma, con signos particularmente alentadores de
actividad clínica en pacientes con CCR. La exposición a la napabucasina
tuvo un efecto dependiente de la dosis sobre la supervivencia general y
la supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes con CCR. El
control de la enfermedad se observó en el 65 % (17/26) del total de
pacientes evaluables para la respuesta tumoral en este estudio y en el 67
% (8/12) de los pacientes con CCR evaluables con una mediana de SLP de
14 semanas y una mediana de supervivencia general (SG) de 47 semanas
Las tendencias de supervivencia del cáncer colorrectal fueron más altas
en pacientes con STAT3 alto fosforilado (pSTAT3) y nuclear.b-localización
de catenina (biomarcadores predictivos putativos). Estudios limitados
han probado las terapias inhibidoras de STAT3 en el tratamiento del
CCR, aunque se ha demostrado que la vía desempeña un papel vital en
la progresión del tumor y la metástasis.32,47]. Este estudio de escalada
de dosis con napabucasina fue uno de los primeros en realizarse [53].
Una extensión del ensayo de escalada de dosis comparó la
farmacocinética de una cápsula de napabucasina de mayor
concentración (DP2A) con la formulación original (DP1) en 24 pacientes [
54]. Debido al aumento de los EA GI cuando se dosifican con 4 horas de
diferencia, DP2A se administró con 12 horas de diferencia para este
ensayo. Se determinó que el régimen de dosificación recomendado para
la napabucasina en ensayos posteriores permanecía en 500 mg dos
veces al día cada 12 h Similar al ensayo de fase I original [53], se observó
actividad antitumoral y enfermedad estable (SD) de 8 semanas o más en
pacientes con CCR, cáncer de ovario y carcinoma anal escamoso [54]. Los
signos de actividad antitumoral se basaron en los Criterios de Evaluación
de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
4.2 Ensayos clínicos de fase Ib/II
4.2.1 Napabucasin 201: Regímenes combinados
de napabucasin con paclitaxel
Un estudio inicial de escalada de dosis de napabucasina en combinación
con paclitaxel está probando la seguridad, la tolerabilidad, la RP2D y la
actividad antitumoral preliminar de esta terapia combinada en pacientes
con cáncer avanzado.55]. Napabucasina a dosis completa (500 mg dos
veces al día) en combinación con paclitaxel (80 mg/m2IV semanal; 3 de
cada 4 semanas) pasaron las pruebas de seguridad y tolerabilidad en
pacientes con diferentes neoplasias malignas avanzadas. Hasta ahora se
ha observado regresión tumoral o SD de 16 semanas o más en pacientes
con PROC (1/2 pacientes), melanoma (2/3), cáncer de vejiga (1/3) y cáncer
de pulmón de células no pequeñas (1/ 1). Efectos en pacientes con
adenocarcinoma gástrico o de la UGE (n =5) son muy prometedores; tres
pacientes tuvieron regresión tumoral y dos pacientes tuvieron SD
prolongada mayor a 5 meses. La mediana de SLP es de 23 semanas.
Estudios adicionales de fase Ib/II (BBI608-201), que
combinan napabucasina con paclitaxel semanal, muestran
Una actualización sobre la napabucasina 1097

Tabla 2Estrategia clínica para evaluar la napabucasina como inhibidor del cáncer de tallo

Fase Nombre del ensayo Paciente nro. Terapia Breve descripción Tipos de cáncer

yo Napabucasina 101 41 Monoterapia Escalada de dosis CCR, cabeza y cuello, gástrico,

(BBI608-101) ovario, melanoma, cáncer de mama [
52]
yo Estudio de extensión de 24 Monoterapia Prueba de cápsula de mayor resistencia Ovario, células escamosas anales
BBI608-101 cánceres, CCR [53]
Ib BBI608-201 24 Combinación Escalada de dosis con paclitaxel PROC, melanoma, cáncer de vejiga,
(Avanzado NSCLC, gástrico/GEJ
tumores malignos) adenocarcinomas [54]
Ib/II BBI608-201 56 Combinación Seguridad y actividad antitumoral con PROC [55]
(Cohorte PROC) paclitaxel
Ib/II BBI608-201 46 Combinación Seguridad y actividad antitumoral con Adenocarcinomas gástricos/de la UGE [57]
(Cohorte gástrica) paclitaxel
Ib/II BBI608-201 41 Combinación Seguridad y actividad antitumoral con Adenocarcinoma de páncreas [59]
(Cohorte PANC) paclitaxel
Ib/II BBI608-201 35 Combinación Seguridad y actividad antitumoral con TNBC [60]
(Cohorte TNBC) paclitaxel
Ib BBI608-118, o 37 Combinación Seguridad y actividad antitumoral con Conducto pancreático metastásico

BBI608- gemcitabina y nab-paclitaxel adenocarcinoma [61]

201PANC
Ib/II BBI608-224 72 a partir de Combinación Seguridad y actividad antitumoral con CRC (KRAS-peso) [67]
1/2017 pantumumab
Ib BBI608-246 63 a partir de Combinación Seguridad y actividad antitumoral con CDN [66]
1/2017 FOLFIRI con/sin bevacizumab
tercero CCTG-CO.23 282 Monoterapia Napabucasina frente a placebo CDN [71,72]
tercero BBI608-336 Todavía inscribiéndome Combinación Eficacia de napabucasina con paclitaxel Adenocarcinomas gástricos/de la UGE [68]
(MÁS BRILLANTE) a partir del 1/2017 versus paclitaxel solo
tercero BBI608-303CRC Todavía inscribiéndome Combinación Eficacia de napabucasina con FOLFIRI CDN [69]
(CanStem303C) a partir del 1/2017 con/sin bevacizumab versus FOLFIRI
solo
tercero CanStem111P No todavía Combinación Eficacia de napabucasin con/sin nab- Conducto pancreático metastásico adulto
inscribirse como paclitaxel más gemcitabina adenocarcinoma [82]
de 1/2017
Ib BBI608-201CIT Todavía inscribiéndome Combinación Seguridad y actividad antitumoral con Cánceres avanzados [70]
a partir del 1/2017 inhibidores del punto de control inmunitario

CDNcáncer colonrectal,GEJunión gastroesofágica,KRAS-pesoSarcoma de rata de Kirsten tipo salvaje,NSCLCcáncer de pulmón de células no pequeñas,PROC cáncer
de ovario resistente al platino,TNBCcáncer de mama triple negativo

prometedores efectos antitumorales para pacientes con PROC [
56], adenocarcinoma gástrico y de UGE avanzado [48], cáncer
de páncreas avanzado [60], o TNBC [61]. Tasa de respuesta
general alentadora (ORR; 29 %, incluida una respuesta
completa), tasa de control de la enfermedad (DCR; 71 %) en 38
pacientes evaluables, mediana de SLP (3,7 meses) y SG (9,9
meses) que se observan en todos los intentos. tratar a los
pacientes (norte =56) inscritos en el estudio PROC [57].
La terapia de combinación de napabucasina y paclitaxel está
mostrando resultados prometedores en pacientes que habían recibido
tratamiento previo con taxanos, así como en pacientes que nunca
habían recibido taxanos.58,60,61]. El ensayo gástrico/GEJ inscribió a 46
pacientes de EE. UU. y Canadá que habían recibido una o más líneas de
tratamiento previo y es el primer estudio clínico conocido de un
inhibidor de CSC en adenocarcinoma gástrico/GEJ [58]. Para pacientes
sin taxanea (norte =16) en un entorno metastásico, el ORR es
31 %, la DCR es del 75 % y la mediana de SLP es de 20,6 semanas. En
aquellos pacientes que han tenido tratamiento previo con taxanos (n =
19), la ORR es del 11 % y la DCR es del 68 %, con una mediana de SLP de
12,6 semanas [58,59]. Actualmente se está realizando un estudio de fase
III de terapia combinada de napabucasina y paclitaxel para pacientes
que no respondieron a la terapia de primera línea.69]. La actividad
antitumoral también se observa en pacientes expuestos a taxanos y sin
tratamiento previo con taxanos en la cohorte pancreática (BBI608-201) [
60]. Se observan mejoras en DCR (48%) y DCR a las 24 semanas (16%) en
todos los pacientes evaluados (norte =31), y son particularmente
prometedores en el grupo sin tratamiento previo con taxanos (DCR = 63
%, PFS = 16 % de los pacientes a las 24 semanas). Pacientes inscritos en
el estudio TNBC (n =35) han recibido una mediana de cuatro líneas de
terapia previas, incluidos taxanos y otros agentes dirigidos a los
microtúbulos en el entorno metastásico [61]. Pacientes con TNBC
1098
mostrar regresión de la lesión, respuestas parciales y SD
prolongada con la terapia combinada de napabucasina y
paclitaxel; en pacientes evaluables (norte =31), DCR es 52% y
ORR es 13% [59].
4.2.2 Regímenes combinados en adenocarcinoma ductal
pancreático metastásico
La combinación de napabucasina con gemcitabina (1000 mg/m2) y
nab-paclitaxel (125 mg/m2semanalmente; 3 de cada 4 semanas) se
está estudiando en un ensayo de fase Ib (BBI608-201PANC) [62].
Este estudio evalúa la seguridad, tolerabilidad y RP2D de esta
terapia combinada en pacientes con adenocarcinoma ductal
pancreático metastásico. Se ha encontrado que esta terapia
combinada es segura con napabucasina 240 mg dos veces al día.
Además, el control de la enfermedad se observa en el 93 % de los
pacientes evaluables (norte =28), la regresión del tumor se observa
en el 80 % y el 47 % de los pacientes han logrado una respuesta
parcial (RP) a esta terapia combinada [63].
4.2.3 Regímenes combinados en cáncer colorrectal
Un ensayo multicéntrico abierto de fase Ib (BBI608-224) está
evaluando la seguridad y la actividad preliminar de combinar el
tratamiento con napabucasina y panitumumab en pacientes (n =72
inscritos a partir de enero de 2017) con CCR metastásico de tipo
salvaje (wt) KRAS [68]. Los pacientes evaluables por RECIST se han
sometido previamente a dos (15 % de los pacientes) o más líneas
previas de quimioterapia estándar. Este estudio ha demostrado que
napabucasin, en dosis completa (480-500 mg BID) se puede
combinar de manera segura con panitumumab (6 mg/kg cada dos
semanas) luego de la progresión en la terapia anti-EGFR
(cetuximab) [64,68]. Además, 25 de 48 (52,1 %) pacientes que
recibieron evaluación RECIST lograron DCR, con 6 % PR y 45 % SD.
De los pacientes evaluables que han fallado previamente a la
terapia anti-EGFR (norte =31), se ha observado DCR en el 48 % de
los pacientes, mientras que en los pacientes sin experiencia previa
con anti-EGFR (norte =17), se ha observado DCR en el 59 % de los
pacientes [68]. La exposición previa a anti-EGFR no es un factor en
la actividad preliminar de esta terapia combinada, lo que sugiere
que la napabucasina puede sensibilizar a los pacientes para repetir
la terapia anti-EGFR.64,68].
En un estudio de extensión (BBI608-246), la napabucasina en
dosis de 240 mg dos veces al día se toleró bien en combinación
con FOLFIRI quincenal con/sin bevacizumab (5 mg/kg) en
pacientes con CCR avanzado, y se determinó que 240 mg dos
veces al día era RP2D [66,67]. Este estudio inscribió a 63
pacientes con CCR que previamente no habían respondido a
dos o más líneas de terapias convencionales [67]. Los
resultados de este estudio han mostrado signos alentadores de
actividad antitumoral con napabucasina en combinación con
FOLFIRI con o sin bevacizumab [66,67]. De los pacientes
evaluables por RECIST, se ha observado DCR en
JM Hubbard, A. Grothey
El 86 % de los pacientes, con una respuesta global del 28 %, y un
paciente logró RC [67]. Incluso los pacientes que han estado
expuestos previamente a FOLFIRI con/sin bevacizumab y se les ha
evaluado el crecimiento tumoral en este estudio (n =27), se observó
control de la enfermedad en el 78 % de los pacientes y ORR en el 22
% de los pacientes, en comparación con el 93 y el 33 %,
respectivamente, de los pacientes sin tratamiento previo con
FOLFIRI, respectivamente, lo que sugiere que la napabucasina
puede sensibilizar el CCR quimiorrefractario a FOLFIRI con o sin
FOLFIRI. bevacizumab. Afortunadamente, los pacientes con pSTAT3
altoestado (definido comoC5% de células cancerosas positivas para
pSTAT3 y tinción de estroma tumoral enC2?intensidad) tumores (
norte =30) han mostrado una DCR del 83 % y una ORR del 23 % en
comparación con pacientes con pSTAT3bajo-estado de tumores (
norte =27) de 89 y 33%, respectivamente. Estos resultados sugieren
una posible actividad sinérgica entre la napabucasina y FOLFIRI en
pacientes con CCR independientemente del estado de pSTAT3.
4.3 Ensayos clínicos de fase III
4.3.1 Ensayo de monoterapia con CCTG-CO.23
El primer ensayo clínico de fase III de napabucasina (CCTG-
CO.23) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con
PBO [72,73]. CCTG-CO.23 fue realizado por el Canadian Cancer
Trials Group (CCTG, antiguo Grupo de Ensayos Clínicos del
Instituto Nacional del Cáncer de Canadá), que tiene una red de
70 sitios de investigación en Canadá, y el Grupo de Ensayos
Gastrointestinales de Australasia bajo evaluación de protocolo
especial con el Administración de Drogas y Alimentos de los
Estados Unidos. Este ensayo evaluó la eficacia y seguridad de
napabucasin (480 mg por vía oral dos veces al día) con BSC en
comparación con PBO con BSC en pacientes con CCR avanzado.
El objetivo principal de este estudio fue la SG, y los objetivos
secundarios fueron la PFS, la DCR, la seguridad, la calidad de
vida, la economía de la salud, la farmacocinética y los
biomarcadores correlativos. Los análisis de biomarcadores
incluyeron pSTAT3 nuclear evaluado por inmunohistoquímica.
Los pacientes se inscribieron en este estudio si previamente no
habían respondido o eran intolerantes a los regímenes de
quimioterapia estándar que contenían fluoropirimidina,
irinotecán y oxaliplatino, y un inhibidor de EGFR (si KRAS-wt) y
no tenían terapias aprobadas restantes disponibles. Pacientes
inscritos (norte =282 de marzo de 2013 a mayo de 2014) se
aleatorizaron 1:1 a napabucasina (n =138) o PBO (norte =144).
En pacientes no seleccionados, no se observaron diferencias
significativas en la SG, la SLP o la RCD entre el tratamiento con
napabucasina y el de PBO en el análisis por intención de tratar [72].
Sin embargo, aunque la positividad para pSTAT3 fue un factor de
mal pronóstico en pacientes tratados con PBO, los pacientes con
pSTAT3 positivo tratados con napabucasina mostraron una SG
mejorada (Tabla3). De los pacientes con datos pSTAT3 disponibles
(n =251), 22 % (norte =55) fueron pSTAT3 positivos. Placebo-
Una actualización sobre la napabucasina
Tabla 3Mediana de supervivencia Subconjunto
global (SG) de pSTAT3?y pSTAT3-
pacientes tratados con placebo
(PBO) o napabucasina en el
ensayo CCTG-CO.23 [72] análisis ITT
Todos los pacientes (norte
=282) pSTAT3?(norte =55)
pSTAT3–(norte =196)
Tratamiento efectivo mínimo predefinido
Todos los pacientes (norte
=128) pSTAT3?(norte =25)
pSTAT3-(norte =88)
CIintervalo de confianza,HORAcociente de riesgo,ITTIntención de tratar,pSTATtransductor de señal altamente
fosforilado y activador de la transcripción,Tratamiento efectivo mínimo predefinidopacientes que recibieronC50% de la
dosis diaria total paraC6,4 semanas
a Interacción ajustada HR 0,28 (0,14–0,55),pags\0.0001
bInteracción ajustada HR 0,22 (0,08–0,61),p =0.0038
los pacientes tratados tenían tasas de supervivencia más bajas si tenían
pSTAT3 positivo, con una mediana de SG de 3,0 (pSTAT3 positivo) frente
a 4,9 meses (pSTAT3 negativo) y un índice de riesgo de 2,3 (intervalo de
confianza del 95 % 1,5–3,6,p =0,0002). Por el contrario, los pacientes
pSTAT3 positivos tratados con napabucasina tuvieron una tasa de
supervivencia mejorada (mediana de SG = 5,1 meses) en comparación
con los pacientes tratados con PBO (mediana de SG = 3,0 meses),
cociente de riesgos instantáneos de 0,24.
Aunque no hubo problemas de seguridad lo suficientemente graves
como para justificar la terminación del ensayo, los AA GI de grado 3
fueron significativamente más frecuentes en los pacientes tratados con
napabucasina (17 %) en comparación con los pacientes tratados con PBO
(1 %,pags\0,01). El estudio fue diseñado para inscribir a 650 pacientes,
pero finalmente se detuvo después de completar el primer análisis
intermedio de los 96 pacientes iniciales; la DCR cumplió con los criterios
definidos por el protocolo para la interrupción, y se recomendó después
de los criterios definidos por el protocolo DCR para detener la inscripción
de nuevos pacientes y suspender la administración del fármaco a todos
los pacientes [73]. Incluso con el punto de interrupción temprano, la
mejora significativa de la SG en pacientes positivos para pSTAT3 tratados
con napabucasina mostró una eficacia terapéutica prometedora de
napabucasina para este subgrupo de pacientes.
4.3.2 Ensayo de terapia combinada BRIGHTER
El ensayo de fase III BRIGHTER (BBI608-336) está evaluando la eficacia
de napabucasina (480 mg dos veces al día) más paclitaxel semanal (80
mg/m2IV semanal; 3 de cada 4 semanas) para tratar el cáncer gástrico y
de la UGE en comparación con paclitaxel con PBO (BID) [69]. Este es un
ensayo aleatorizado doble ciego controlado por PBO que actualmente
recluta pacientes (a partir de enero de 2017) que no han respondido a
una línea de terapia anterior que contiene un doblete de
fluoropirimidina/platino para una enfermedad irresecable (estimación
norte =700). El criterio principal de valoración de este ensayo es la SG en
la población general del estudio.
1099
SG mediana (meses) HR (95% IC),pagsvalor
PBO napabucasina
4.8 4.4 1,13 (0,88–1,46), 0,34
3.0 5.1 0,24 (0,12–0,51), 0,0002a
4.9 4.0 1,44 (1,06–1,95) 0,02a
5.8 6.6 0,88 (0,61–1,28), 0,50
4.0 9.0 0,28 (0,11–0,69), 0,0057b
6.4 6.4 1,27 (0,80–2,01), 0,32b
y los criterios de valoración secundarios incluyen SLP en la
población general del estudio, SG y SLP en un biomarcador
predefinido (b- catenina)-positiva y ORR, DCR y seguridad en la
población general del estudio. La sangre, el plasma y el tejido de
archivo también se evaluarán para análisis farmacocinéticos y de
biomarcadores. Este tratamiento combinado continuará en los
pacientes inscritos hasta la progresión de la enfermedad, la muerte,
la toxicidad inaceptable o el paciente o el investigador decida
interrumpir el tratamiento.
4.3.3 Ensayo de terapia combinada CanStem303C
Se observaron resultados alentadores en un estudio de fase Ib, en
el que se trató a pacientes con CCR avanzado con napabucasina 240
mg dos veces al día en combinación con FOLFIRI con/sin
bevacizumab [66], han dado lugar a un ensayo de fase III
(BBI608-303CRC o CanStem303C) [70]. Los pacientes tratados con
napabucasina (240 mg dos veces al día) en combinación con
FOLFIRI se compararán con pacientes tratados con FOLFIRI a las
mismas dosis. Se permitirá la adición de bevacizumab (5 mg/kg) al
régimen FOLFIRI a elección del investigador. Este ensayo
aleatorizado, abierto, multicéntrico y multinacional de fase III está
reclutando e inscribiendo activamente a pacientes que han recibido
tratamiento previo para el CCR avanzado. Los criterios de valoración
del estudio incluyen OS, PFS, ORR, DCR, seguridad y calidad de vida
en la población general del estudio, así como OS, PFS, ORR y DCR en
una subpoblación de biomarcadores (b-catenina)-pacientes
positivos. El tratamiento continuará en este ensayo hasta la
progresión de la enfermedad, la muerte o toxicidad inaceptable, o
si el paciente o el investigador deciden suspenderlo.
4.3.4 Ensayo de terapia combinada CanStem111P
El ensayo de fase III CanStem111P investigará la napabucasina en
un entorno combinado para tratar a pacientes adultos con
1100
Adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico. Can-Stem111P
evalúa la eficacia de napabucasin más nab-paclitaxel semanal (125
mg/m2) seguida inmediatamente de gemcitabina (1000 mg/m2) en
comparación con nabpaclitaxel semanal (125 mg/m2) seguida
inmediatamente de gemcitabina (1000 mg/m2) administrado los
días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Actualmente, el ensayo está
reclutando [82]. El criterio de valoración principal es el sistema
operativo. Los criterios de valoración secundarios incluyen la SG en
pacientes con biomarcadores positivos (nuclearb-catenina y
positividad de fosfo-STAT3 basada en la tinción
inmunohistoquímica), PFS, PFS en pacientes con biomarcadores
positivos, ORR, DCR, ORR en pacientes con biomarcadores positivos,
DCR en pacientes con biomarcadores positivos y AE.
5 Estado actual y potencial futuro
de la terapia con napabucasina
Mientras que los agentes dirigidos inhiben específicamente las vías
moleculares que promueven el crecimiento tumoral y la metástasis,
como STAT3, los inhibidores del punto de control inmunitario, por
ejemplo, los antagonistas contra la proteína 4 asociada a los linfocitos T
citotóxicos y la proteína de muerte celular programada (PD-1), buscan
liberar el rompe la supresión inmune y estimula la respuesta inmune del
huésped para combatir el cáncer [83]. En los últimos años, los
inhibidores de puntos de control inmunitarios han mostrado una
notable actividad antitumoral en la clínica y han dado lugar a varios
fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y
Medicamentos [FDA].84]. Sin embargo, queda un subgrupo de pacientes
que no responde a los inhibidores de puntos de control, y se ha puesto
mucho énfasis en la combinación de inmunoterapéuticos con
quimioterapia convencional, así como agentes dirigidos, para mejorar la
eficacia antitumoral en comparación con las monoterapias solas.83,85].
De hecho, la mayoría de los pacientes con CCR son resistentes a los
inhibidores del punto de control inmunitario, pero un estudio preclínico
demostró que la napabucasina sensibilizaba al CCR a los inhibidores del
punto de control inmunitario en modelos de tumores singénicos.86]. En
este estudio, el tratamiento anti-PD-1 en un modelo de ratón CRC dio
como resultado un aumento de pSTAT3 y una sobreexpresión de
factores de troncalidad, pero la adición de napabucasina pudo reducir
esta activación de STAT3. La terapia combinada con anti-PD-1 y
napabucasina también condujo a una respuesta tumoral completa en
casi todos los ratones, una afluencia en la infiltración de CD8?
Células T en tumores tratados y una protección contra la
reexposición del tumor [86]. Estos resultados preclínicos respaldan
la combinación de inhibidores de puntos de control e inhibidores de
STAT3, como la napabucasina, en la clínica. De hecho, el tratamiento
combinado de un antagonista del ligando PD-1 con un
oligonucleótido antisentido contra STAT3 ha demostrado seguridad
y actividad alentadoras en la clínica.87].
En julio de 2016 se ha iniciado el reclutamiento para un
ensayo clínico fase Ib/II (BBI608-201CIT) que administrará
napabucasina en combinación con diferentes
JM Hubbard, A. Grothey
agentes inmunoterapéuticos en pacientes adultos con cánceres
avanzados.71]. La napabucasina se probará en dos dosis (240 mg dos
veces al día, 480 mg dos veces al día) con la siguiente combinación de
inmunoterapéuticos: napabucasina con ipilimumab, un anticuerpo anti-
proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (3 mg/kg, IV durante 90
min , cada 21 días, cuatro dosis en total); napabucasina con
pembrolizumab, un anticuerpo anti-PD-1 (2 mg/kg, IV durante 30 min,
cada 21 días); y napabucasina con nivolumab, otro anticuerpo anti-PD-1
(3 mg/kg, IV durante 60 min, cada 14 días). Los objetivos principales de
este estudio son la seguridad, la tolerabilidad y la dosificación, mientras
que los objetivos secundarios incluyen un perfil farmacocinético y una
actividad antitumoral preliminar. Los criterios de valoración de este
estudio serán la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.
Napabucasin ya ha demostrado una eficacia prometedora en
diferentes tipos de cáncer, tanto como monoterapia como en
combinación con agentes quimioterapéuticos convencionales. Los
ensayos de fase inicial han demostrado una eficacia antitumoral
prometedora cuando los pacientes son tratados con napabucasina en
combinación con agentes quimioterapéuticos estándar, y los resultados
preclínicos sugieren que la napabucasina puede actuar sinérgicamente
con agentes quimioterapéuticos, como el paclitaxel.52], para superar
potencialmente la resistencia a los medicamentos. Mesa3describe la
línea de desarrollo clínico de napabucasina en diferentes tipos de
cáncer. Los resultados alentadores del ensayo de fase Ib/II justifican más
estudios clínicos con la terapia combinada de napabucasina y paclitaxel,
especialmente en neoplasias malignas donde existe una necesidad
urgente y no satisfecha de terapias efectivas, como en pacientes con
adenocarcinoma pancreático avanzado.60]. Además, los resultados de
fase III de pacientes CRC pSTAT3 positivos sugieren que la monoterapia
con napabucasina puede mejorar la SG en relación con el tratamiento
con PBO, lo que respalda una mayor investigación en este subgrupo de
pacientes. Aunque todavía existe la necesidad de manejar y controlar
mejor los AE GI de grado 3 en pacientes tratados con napabucasina,
estos resultados de SG sugieren además un beneficio prometedor para
la terapia con napabucasina en la clínica [73]. Investigaciones adicionales
continúan aclarando biomarcadores de STAT3 y vías relacionadas. Estos
estudios de biomarcadores podrían potencialmente usarse para
identificar más específicamente a los pacientes que se beneficiarán del
tratamiento con napabucasina.
Cumplimiento de Normas Éticas
FondosLa redacción médica y el apoyo editorial fueron proporcionados por
Molly Jenkins y Alfred Adomako de Adelphi Communications, Nueva York, y
fueron financiados por Boston Biomedical, Cambridge, MA. Ninguno de los
autores nombrados recibió compensación alguna por sus contribuciones a
este trabajo.
Conflicto de interesesEl Dr. Grothey informa que la Mayo Clinic Foundation ha
recibido subvenciones de investigación de Boston Biomedical, Inc. para
trabajos realizados por él; Genentech, Bayer, Boehringer Ingelheim y Eisai. La
Dra. Hubbard informa que la Mayo Clinic Foundation recibió subvenciones de
investigación por el trabajo realizado por ella desde Senhwa.
Una actualización sobre la napabucasina
Biosciences, Inc., Boston Biomedical, Inc., Genentech, Boehringer Ingelheim y
Merck. La Dra. Hubbard se ha desempeñado en juntas asesoras de Genentech
y Boehringer Ingelheim, y sus honorarios se pagaron a la Fundación de la
Clínica Mayo.
Referencias
1. Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, et al. Células madre del cáncer: perspectivas
sobre el estado actual y direcciones futuras: Taller de la AACR sobre
células madre del cáncer. Cáncer Res. 2006;66(19):9339–44.
2. Dick JE. Los conceptos de células madre renuevan la investigación del cáncer. Sangre.
2008; 112: 4793–807.
3. Li J, Wang K, Jensen TD, et al. Heterogeneidad tumoral en
neoplasias de mama, colon y piel. Notas BMC Res.
2010;3(1):321.
4. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Células madre, cáncer y
células madre cancerosas. Naturaleza. 2001;414:105–11.
5. Gao JX. Células madre cancerosas: las lecciones de las células madre
precancerosas. J Célula Mol Med. 2008;12:67–96.
6. Gupta PB, Chaffer CL, Weinberg RA. Células madre del cáncer: ¿espejismo
o realidad? Nat Med. 2009;15(9):1010–2.
7. Falzacappa MV, Ronchini C, Reavie LB, Pelicci PG. Regulación de la
autorrenovación en células madre normales y cancerosas. FEBRERO
J. 2012;279(19):3559–72.
8. Zhang S, Balch C, Chan MW, et al. Identificación y caracterización de
células iniciadoras de cáncer de ovario a partir de tumores humanos
primarios. Cáncer Res. 2008;68(11):4311–20.
9. Vermeulen L, De Sousa E, Melo F, et al. La actividad de Wnt define las
células madre del cáncer de colon y está regulada por el
microambiente. Nature Cell Biol. 2010;12(5):468–76.
10. Hernández-Vargas H, Ouzounova M, Le Calvez-Kelm F, et al. El análisis de
metiloma revela la desregulación de la vía Jak-STAT en células madre de
cáncer de mama putativas. Epigenética. 2011;6:428–39.
11. Kim JK, Jeon HY, Kim H. Los mecanismos moleculares que subyacen a la
resistencia terapéutica de las células madre cancerosas. Arch Pharm Res.
2015;38:389–401.
12. Xia P, Xu XY. Vía de señalización PI3K/Akt/mTOR en células madre
cancerosas: desde la investigación básica hasta la aplicación clínica. Soy J
Cancer Res. 2015;5(5):1602–9.
13. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernández A, et al. Identificación
prospectiva de células tumorigénicas de cáncer de mama. Proc Natl
Acad Sci. 2003;100(7):3983–8.
14. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, et al. Identificación de células iniciadoras
de tumores cerebrales humanos. Naturaleza. 2004;432(7015):396–401.
15. Morel AP, Lièvre M, Thomas C, et al. Generación de células madre de
cáncer de mama a través de la transición epitelio-mesenquimatosa.
Más uno. 2008;3(8):e2888.
16. Mani SA, Guo W, Liao MJ, et al. La transición epitelio-
mesénquima genera células con propiedades de células madre.
Célula. 2008;133:704–15.
17. Yao D, Dai C, Peng S. Mecanismo de la transición mesenquimatosa-
epitelial y su relación con la formación de tumores metastásicos.
Mol Cáncer Res. 2011;9(12):1608–20.
18. Fabregat I, Malfettone A, Soukupova J. Nuevos conocimientos sobre
la encrucijada entre EMT y stemness en el contexto del cáncer.
J Clin Med. 2016;5(3):1–12.
19. Alvero AB, Chen R, Fu HH, et al. El fenotipado molecular de células
madre de cáncer de ovario humano revela los mecanismos de
reparación y quimiorresistencia. Ciclo celular. 2009;8(1):158–66.
20. Sun YL, Patel A, Kumar P, Chen ZS. Papel de los transportadores ABC en la
quimioterapia del cáncer. Cáncer de mentón J. 2012;31(2):51–7.
21. Chen K, Huang YH, Chen JL. Comprender y atacar las células
madre del cáncer: implicaciones y desafíos terapéuticos. Acta
Pharmacol Sin. 2013;34:732–40.
1101
22. Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, et al. Una célula que inicia la leucemia
mieloide aguda humana después del trasplante en ratones SCID.
Naturaleza. 1994;367(6464):645–8.
23. Polla DB. La leucemia mieloide aguda humana se organiza como una
jerarquía que se origina a partir de una célula hematopoyética primitiva.
Nat Med. 1997;3:730–7.
24. Huang EH, Hynes MJ, Zhang T, et al. La aldehído deshidrogenasa 1 es un
marcador de células madre colónicas (SC) humanas normales y malignas
y rastrea la superpoblación de SC durante la tumorigénesis del colon.
Cáncer Res. 2009;69:3382–9.
25. Miki J, Furusato B, Li H, et al. Identificación de marcadores putativos de
células madre, CD133 y CXCR4, en líneas de células epiteliales de próstata
humana derivadas de tumores malignos y no malignos primarios
inmortalizados con hTERT y en muestras de cáncer de próstata. Cáncer
Res. 2007;67(7):3153–61.
26. Mack B, Gires O. Expresión de CD44s y CD44v6 en epitelios de
cabeza y cuello. Más uno. 2008;3(10):e3360.
27. Visvander JE, Lindeman GJ. Células madre cancerosas: estado actual y
complejidades en evolución. Célula Madre Célula. 2012;10(6):717–28.
28. Marjanovic ND, Weinberg RA, Chaffer CL. Plasticidad celular y
heterogeneidad en el cáncer. Clin Chem. 2013;59:168–79.
29. Wong DJ, Liu H, Ridky TW, et al. El mapa del módulo de los genes de las células
madre guía la creación de células madre del cáncer epitelial. Célula Madre
Célula. 2008;2(4):333–44.
30. Álvarez JV, Greulich H, Sellers WR, et al. El transductor de señal y el activador de la
transcripción 3 son necesarios para los efectos oncogénicos de las mutaciones
del receptor del factor de crecimiento epidérmico asociadas con el cáncer de
pulmón de células no pequeñas. Cáncer Res. 2006;66:3162–8.
31. Lee TK, Castilho A, Cheung VC, et al. Las células iniciadoras de tumores
hepáticos CD24(?) impulsan la autorrenovación y el inicio de tumores a
través de la regulación NANOG mediada por STAT3. Célula Madre Célula.
2011;9(1):50–63.
32. Wang SW, Sun YM. La vía IL-6/JAK/STAT3: posibles estrategias
terapéuticas en el tratamiento del cáncer colorrectal. Int J Oncol.
2014;44(4):1032–40.
33. Bromberg J, Wrzeszczynska MH, Devgan G, et al. STAT3 como
oncogén. Célula. 1999;98(3):295–303.
34. Zamo A, Chiarle R, Piva R, et al. La quinasa del linfoma anaplásico
(ALK) activa STAT3 y protege las células hematopoyéticas de la
muerte celular. Oncogén. 2002;21(7):1038–47.
35. Zhang F, Li C, Halfter H, Liu J. Delineación de una vía de
señalización STAT3 activada por oncostatina M que coordina la
expresión de genes involucrados en la regulación del ciclo
celular y el depósito de matriz extracelular de células MCF-7.
Oncogén. 2003; 22:894–905.
36. Estela MS, Watson CJ. STAT3 el oncogén: ¿sigue eludiendo la terapia?
FEBRERO J. 2015;282(14):2600–11.
37. Okusaka T, Ueno H, Ikeda M, et al. Fase 1 y ensayo farmacológico de
OPB-31121, un transductor de señal y activador del inhibidor de la
transcripción-3, en pacientes con carcinoma hepatocelular
avanzado. Hepatol Res. 2015;45(13):1283–91.
38. Wong AL, Soo RA, Tan DS, et al. Estudio de fase I y biomarcador de
OPB-51602, un transductor de señal novedoso e inhibidor del activador
de la transcripción (STAT) 3, en pacientes con tumores malignos sólidos
refractarios. Ana Oncol. 2015;26(5):998–1005.
39. Ogura M, Uchida T, Terui Y, et al. Estudio de fase I de OPB-51602, un
inhibidor oral del transductor de señal y activador de la transcripción 3,
en pacientes con neoplasias malignas hematológicas recidivantes/
refractarias. Ciencia del cáncer. 2015;106(7):896–901.
40. Hong DS, Younes A, Fayad L, et al. Un estudio de fase I de ISIS
481464 (AZD9150), el primer inhibidor de oligonucleótidos
antisentido de STAT3 en humanos, primero en su clase, en pacientes
con cánceres avanzados [abstract no. 8523]. J Clin Oncol. 2013;31(15
suplementos):8523.
41. ClinicalTrials.gov. AZD9150 con MEDI4736 en pacientes con cáncer
avanzado de páncreas, pulmón no pequeño y colorrectal. 2017.
1102
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02983578. Consultado el 7 de mayo
de 2017.
42. ClinicalTrials.gov. MEDI4736 solo y en combinación con
tremelimumab o AZD9150 en sujetos adultos con linfoma difuso de
células B grandes (D4190C00023).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02549651. Consultado el 7 de mayo de 2017.
43. ClinicalTrials.gov. Estudio para evaluar MEDI4736 con AZD9150 o
AZD5069 en tumores sólidos avanzados y carcinoma de células
escamosas metastásico recidivante de cabeza y cuello.https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02499328. Consultado el 7 de mayo
de 2017.
44. Lee CS, Ryan EJ, Doherty GA. Toxicidad gastrointestinal de los
quimioterapéuticos en el cáncer colorrectal: el papel de la
inflamación. Mundial J Gastroenterol. 2014;20(14):3751–61.
45. Bromberg J, Darnell JE Jr. El papel de las STAT en el control
transcripcional y su impacto en la función celular. Oncogén.
2000;19(21):2468–73.
46. Kroon P, Berry PA, Stower MJ, et al. El bloqueo de JAK-STAT inhibe la
iniciación del tumor y la recuperación clonogénica de las células madre
del cáncer de próstata. Cáncer Res. 2013;73:5288–98.
47. Cafferkey C, Chau I. Nuevos inhibidores STAT 3 para el tratamiento del
cáncer gástrico. Experto Opin Investig Drugs. 2016;25(9):1023–31.
48. Hajimoradi M, Mohammad Hassan Z, Ebrahimi M, et al. STAT3 está
sobreactivado en células similares a células madre de cáncer gástrico.
Cell J. 2016;17(4):617–28.
49. Li Y, Rogoff HA, Keates S, et al. Supresión de la recaída y metástasis del
cáncer mediante la inhibición de la troncalidad del cáncer. Proc Natl Acad
Sci USA. 2015;112(6):1839–44.
50. Kamran MZ, Patil P, Gude RP. Papel de STAT3 en la
metástasis del cáncer y avances traslacionales. Biomed Res
Int. 2013;2013:421821.
51. Jiang Z, Li CJ, Li W, Leggett D, Inventores; Boston Biomedical, Inc., cesionario.
Inhibidores de la vía STAT3 e inhibidores de células madre cancerosas. Patente
estadounidense 8.877.803 B2. 4 de noviembre de 2014.
52. Rogoff HA, Li J, Li C. Resistencia y tallo del cáncer: la napabucasina
(BBI-608) sensibiliza las células cancerosas con tallo alto al paclitaxel
mediante la inhibición de la vía STAT3-MUC1 [resumen no. 4777].
Proc Am Assoc Cáncer Res. 2017;8:1222.
53. Langleben A, Supko JG, Hotte SJ, et al. Un estudio de fase I de escalada de dosis
de un inhibidor de tallo del cáncer primero en su clase en pacientes con
neoplasias malignas avanzadas [resumen no. 2542]. J Clin Oncol. 2013;31(15
suplementos):2542.
54. Jonker DJ, Stephenson J, Edenfield WJ, et al. Un estudio de extensión de fase I de
BBI608, un inhibidor de células madre cancerosas (CSC) primero en su clase, en
pacientes con tumores sólidos avanzados [abstract no. 2546]. J Clin Oncol.
2014;32(15 suplementos):2546.
55. Hitron M, Stephenson J, Chi KN, et al. Un estudio de fase 1b del inhibidor
de células madre del cáncer BBI608 administrado con paclitaxel en
pacientes con neoplasias malignas avanzadas [abstract no. 2530]. J Clin
Oncol. 2014;32(15 suplementos):2530.
56. García AA, Hays JL, Cote GM, et al. Un estudio de fase Ib/II del inhibidor del
crecimiento del cáncer napabucasin (BB608) combinado con paclitaxel
semanal en cáncer de ovario resistente al platino [abstract no. 5578]. J
Clin Oncol. 2016;34(15 suplementos):2557.
57. García AA, Hays JL, Cote GM, et al. Un estudio de fase Ib/II del inhibidor de
la potencia del cáncer napabucasin (BB608) combinado con paclitaxel
semanal en cáncer de ovario resistente al platino. Afiche presentado en la
Reunión Anual de ASCO 2016; 3 a 7 de junio de 2016; Chicago, IL).
58. Becerra C, Stephenson J, Jonker DJ, et al. Estudio de fase Ib/II del
inhibidor de células madre cancerosas (CSC) BBI608 combinado con
paclitaxel en adenocarcinoma avanzado de la unión gastroesofágica
y gástrica (GEJ) [abstract no. 4069]. J Clin Oncol. 2015;33(15
suplementos):4069.
59. Becerra C, Stephenson J, Jonker DJ, et al. Estudio de fase Ib/II del
inhibidor de células madre cancerosas (CSC) BBI608 combinado con
JM Hubbard, A. Grothey
paclitaxel en adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica
(UGE) avanzados. Afiche presentado en la Reunión Anual de ASCO
2015; 29 de mayo a 2 de junio de 2015; Chicago, IL).
60. Bekaii-Saab TS, Mikhail S, Langleben A, et al. Un estudio de fase
Ib/II de BBI608 combinado con paclitaxel semanal en cáncer de
páncreas avanzado [abstract no. 196]. J Clin Oncol.
2016;34(Suplemento 4S):196.
61. Becerra C, Braiteh FS, Spira AI, et al. Estudio de fase Ib/II del inhibidor de la
troncalidad del cáncer napabucasin (BB608) combinado con paclitaxel
semanal en cáncer de mama triple negativo avanzado [resumen no.
1094]. J Clin Oncol. 2016;34(Suplemento 15):196.
62. El-Rayes BF, Shahda S, Starodub A, et al. Un estudio de extensión de
fase 1b del inhibidor de la potencia del cáncer BB608 (napabucasin)
en combinación con nab-paclitaxel (nab-PTX) en pacientes con
cáncer de páncreas metastásico [resumen n. 4128]. J Clin Oncol.
2016;34(15 suplementos):4128.
63. El-Rayes BF, Shahda S, Starodub S, et al. BBI608-118: un estudio de
extensión de fase 1b del inhibidor de la potencia del cáncer BB608
(napabucasin) en combinación con nab-paclitaxel (nab-PTX) y
gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas metastásico.
Afiche presentado en la Reunión Anual de ASCO 2016; 3 a 7 de junio
de 2016; Chicago, IL).
64. Ciombor KK, Edenfield WJ, Hubbard JM, et al. Un estudio de fase Ib/II del
inhibidor de células madre cancerosas BBI608 administrado con
panitumumab en pacientes (pts) con KRAS de tipo natural (wt) con cáncer
colorrectal metastásico (mCRC) después de la progresión en la terapia
anti-EGFR [abstract no. 3617]. J Clin Oncol. 2015;33(15 suplementos):3617.
65. Ciombor KK, Edenfield WJ, Hubbard JM, et al. Un estudio de fase Ib/II del
inhibidor de células madre cancerosas BBI608 administrado con
panitumumab en pacientes (pts) con KRAS de tipo natural (wt) con cáncer
colorrectal metastásico (mCRC) después de la progresión en la terapia
anti-EGFR. Afiche presentado en la Reunión Anual de ASCO 2015; 29 de
mayo a 2 de junio de 2015; Chicago, IL).
66. O'Neil BH, Hubbard JM, Starodub A, et al. Estudio de extensión de fase 1b
del inhibidor de la troncalidad del cáncer BB608 (napabucasina)
administrado en combinación con FOLFIRI±bevacizumab (Bev) en
pacientes (Pts) con cáncer colorrectal avanzado (CRC) [resumen no. 3564].
J Clin Oncol. 2016;34(15 suplementos):3564.
67. Bendell JC, O'Neil BH, Starodub A, et al. Inhibición de la troncalidad
del cáncer y quimiosensibilización: estudio de fase 1b/II del
inhibidor de la troncalidad del cáncer napabucasin (BBI-608) con
FOLFIRI± bevacizumab (Bev) administrado a pacientes (pts) con
cáncer colorrectal (CCR) [abstract no. 593]. J Clin Oncol.
2017;35(Suplemento 4S):593.
68. Larson T, Ortuzar WF, Bekaii-Saab TS, et al. BBI608-224: un estudio de fase
Ib/II del inhibidor de la troncalidad del cáncer napabucasin (BBI-608)
administrado con panitumumab en pacientes con KRAS de tipo salvaje
con cáncer colorrectal metastásico [abstract no. 677]. J Clin Oncol.
2017;35(Suplemento 4S):677.
69. Shah MA, Muro K, Shitara K, et al. El ensayo BRIGHTER: un estudio
doble ciego aleatorizado de fase III de BBI608 ? paclitaxel semanal
versus placebo (PBO) ? paclitaxel semanal en pacientes (pts) con
adenocarcinoma gástrico avanzado y de la unión gastroesofágica
(UGE) pretratados [resumen TPS4139]. J Clin Oncol. 2015;33(15
suplementos):TPS4139.
70. Grothey A, Tebbutt N, Van Cutsem E, et al. Ensayo CanStem303C: un
estudio de fase III de BBI-608 (napabucasina) en combinación con 5-
fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecán (FOLFIRI) en pacientes
adultos con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) previamente tratados
[resumen n. 608 Consejo]. Ana Oncol. 2016;27(Suplemento 6):608Consejo.
71. ClinicalTrials.gov. Un estudio de BBI608 administrado en combinación con
inhibidores de puntos de control inmunitarios en pacientes adultos con
cánceres avanzados. 2016.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02467361. Consultado el 16 de marzo de 2017.
Una actualización sobre la napabucasina
72. Jonker DJ, Nott LM, Yoshino T, et al. Un estudio aleatorizado de
fase III de napabucasina [BBI608] (NAPA) frente a placebo (PBO)
en pacientes (pts) con cáncer colorrectal avanzado pretratado
(ACRC): el ensayo CCTG/AGITG CO.23. Ana Oncol.
2016;27(6):149–206.
73. Jonker DJ, Nott LM, Yoshino T, et al. El ensayo NCI CTG y AGITG
CO.23: un estudio aleatorizado de fase III de BBI608 más el mejor
caso de apoyo (BSC) versus placebo (PBO) más BSC en pacientes
(pacientes) con carcinoma colorrectal avanzado (CCR) pretratado
[resumen no. TPS3660]. J Clin Oncol. 2014;32:5 (Suplemento): 3660.
74. Andria ML, Arens JF, Baker DK Jr, et al. Directrices terapéuticas de la
ASHP sobre el tratamiento farmacológico de las náuseas y los
vómitos en pacientes adultos y pediátricos que reciben
quimioterapia o radioterapia o se someten a cirugía. Am J Salud Syst
Pharm. 1999;56(8):729–64.
75. Ruddy K, Mayer E, Partridge A. Adherencia y persistencia del
paciente con el tratamiento oral contra el cáncer. Cáncer J Clin.
2009;59(1):56–66.
76. Boussios S, Pentheroudakis G, Katsanos K, Pavlidis N. Toxicidad
gastrointestinal inducida por el tratamiento sistémico:
incidencia, presentación clínica y manejo. Ana Gastroenterol.
2012;25(2):106–18.
77. Widakowich C, de Castro G, De Azambuja E, et al. Revisión: efectos
secundarios de las terapias moleculares dirigidas aprobadas en cánceres
sólidos. Oncólogo. 2007;12(12):1443–55.
78. Benson AB, Ajani JA, Catalano RB, et al. Directrices recomendadas para el
tratamiento de la diarrea inducida por el tratamiento del cáncer.
J Clin Oncol. 2004;22(14):2918–26.
79. Hesketh PJ, Bohlke K, Lyman GH, et al. Antieméticos: Actualización de la
guía enfocada de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. J Clin
Oncol. 2015;34(4):381–6.
1103
80. Grunberg SM, Slusher B, Rugo HS. Tratamientos emergentes en
náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. ClinAdv Hematol
Oncol. 2013;11(2 Suplemento 1):1–8.
81. Bartsch R, Steger GG. El papel de la terapia de apoyo en la era del tratamiento
adyuvante moderno: herramientas actuales y futuras. Cuidado de los senos.
2009;4(3):167–76.
82. ClinicalTrials.gov. Un estudio de napabucasina más nab-paclitaxel con
gemcitabina en pacientes adultos con adenocarcinoma pancreático
metastásico. 2016.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02993731.
Consultado el 16 de marzo de 2017.
83. Vanneman M, Dranoff G. Combinación de inmunoterapia y
terapias dirigidas en el tratamiento del cáncer. Nat Rev Cáncer.
2012;12(4):237–51.
84. Dyck L., Mills KH. Puntos de control inmunológico y su inhibición
en cáncer y enfermedades infecciosas. Eur J Inmunol.
2017;47(5):765–79.
85. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. La inmunoterapia contra el cáncer llega a la mayoría de
edad. Naturaleza. 2011;480(7378):480–9.
86. Gao Y, Li Y, Hsu E, et al. La inhibición de la troncalidad del cáncer sensibiliza al
cáncer colorrectal a los inhibidores del punto de control inmunitario [resumen
n. LB-140]. Presentado en la Reunión Anual de la ACCR; 1 a 5 de abril de 2017;
Washington DC.http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/ 4292/session/959.
Consultado el 15 de mayo de 2017.
87. Hong D, Falchook G, Cook CE, et al. Un estudio de fase 1b (SCORES)
que evalúa la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la
actividad antitumoral preliminar de durvalumab combinado con
AZD9150 o AZD5069 en pacientes con neoplasias malignas sólidas
avanzadas y SCCHN [abstract no. 1049PD]. Ana Oncol.
2016;27(Suplemento 6):1049PD.