Recibido: 20 de octubre de 2017 | Revisado: 2 de diciembre de 2017 | Aceptado: 11 de diciembre de 2017 DOI:

10.1002 / jnr.24213

REVISIÓN

Retinoblastoma, el tumor visible del SNC: una revisión

Helen Dimaras 1,2,3,4,5 | Timothy W. Corson 6,7,8,9

1 Departamento de Oftalmología y Ciencias de la Visión, Facultad de Medicina, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá

2 División de Salud Pública Clínica, Escuela de Salud Pública Dalla Lana, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá

3 Departamento de Oftalmología y Ciencias de la Visión, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canadá

4 Programa de Ciencias de la Evaluación de la Salud Infantil, Instituto de Investigación SickKids, Toronto, Ontario, Canadá

5 Departamento de Patología Humana, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Nairobi, Nairobi, Kenia

6 Eugene and Marilyn Glick Eye Institute, Departamento de Oftalmología, Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, Indiana

7 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, Indiana

8 Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, Indiana

9 Centro Oncológico Melvin y Bren Simon de la Universidad de Indiana, Indianápolis, Indiana

Correspondencia
Timothy W. Corson, Eugene and Marilyn Glick Eye
Resumen
Institute, Departamento de Oftalmología, Facultad El retinoblastoma de cáncer ocular pediátrico es el único tumor del sistema nervioso central (SNC) que se observa
de Medicina de la Universidad de Indiana, 1160 fácilmente sin equipo especializado: puede verse a simple vista y a simple vista. Esta accesibilidad permite modalidades
West Michigan Street, Indianápolis, IN, 46202.
de imagen únicas. Aquí, revisamos este cáncer para una audiencia de neurociencia, destacando estas opciones de

Correo electrónico: tcorson@iu.edu

imágenes clínicas y de investigación, que incluyen imágenes de fondo de ojo, tomografía de coherencia óptica,

ultrasonido y resonancia magnética. También discutimos el subtipo de retinoblastoma impulsado por la MYCN oncogén
Información de financiación
más comúnmente asociado con neuroblastoma, y considere retinoblastoma trilateral, en el que surge un tumor
El trabajo en el laboratorio de TWC es apoyado por
intracraneal junto con tumores oculares en pacientes con línea germinal RB1 mutaciones genéticas. La investigación y
NIH / NEI R01EY025641, St. Baldrick ' s Foundation, la
Retina Research Foundation y una subvención sin la atención clínica del retinoblastoma pueden ofrecer conocimientos aplicables a las neoplasias malignas del SNC y

restricciones de Research to Prevent Blindness, Inc. también beneficiarse de los enfoques desarrollados en otras partes del SNC.
Work
en el laboratorio de HD cuenta con el apoyo de los

Institutos Canadienses de Investigación en Salud y

Brandan ' s Fundación para la Investigación de los Ojos.

KE YWORD S

genética del cáncer, MYCN, neuroimagen, tomografía de coherencia óptica, cáncer pediátrico, pineoblastoma

1 | INTRODUCCIÓN Significado
El retinoblastoma es el cáncer de ojo más común en los niños. Surge en la
El retinoblastoma tumoral de retina pediátrico es el cáncer de ojo más común en los
retina en desarrollo, parte del sistema nervioso central (SNC). Por tanto, el
niños. Es único entre los tumores del sistema nervioso central (SNC) porque es visible
retinoblastoma es un cáncer del SNC visible desde el exterior. El
a través del ojo sin requerir imágenes invasivas. Esto brinda una oportunidad
retinoblastoma generalmente es causado por mutaciones en el RB1 gen,
incomparable para obtener imágenes de los tumores a medida que se desarrollan o
pero también puede ser causado por la amplificación del oncogén del
responden al tratamiento. Además, el retinoblastoma proporciona información
neuroblastoma MYCN. Casi nunca, RB1 las mutaciones genéticas causan un
intrigante sobre la enfermedad del sistema nervioso en su forma trilateral y
tumor en el cerebro, así como tumores oculares. Se pueden obtener
MYCN- formas impulsadas.
imágenes del retinoblastoma por múltiples medios, incluso visualmente a
En esta revisión, presentamos el retinoblastoma con un enfoque en estas características.
través del ojo, por ultrasonido, resonancia magnética y tomografía de
En la primera parte de la revisión, describimos las características clínicas, moleculares e
coherencia óptica. Juntas, estas características hacen del retinoblastoma un
histológicas de este tumor en el contexto de su tratamiento y pronóstico. En la segunda
caso de estudio único entre los tumores del SNC.
sección de la revisión, nos enfocamos en

J Neuro Res. 2018; 1 - dieciséis. wileyonlinelibrary.com/journal/jnr VC 2018Wiley Periodicals, Inc. | 1

2| DIMARAS Y CORSON

innovaciones en la imagenología del retinoblastoma para resaltar lo que este fotografía. Se da cuenta de que la foto que tomó se parece a la foto de la base

cáncer ocular pediátrico nos dice sobre la malignidad del SNC. Seguimos esto de datos del retinoblastoma, por lo que deriva a la familia al hospital.
con una discusión de la mencionada trilateral y MYCN- formas impulsadas por el

retinoblastoma, con el objetivo de resaltar lo que la investigación del
retinoblastoma puede obtener de los estudios de otras neoplasias malignas del
SNC, y viceversa.
2.2 | Características clínicas
Estos casos hipotéticos ilustran las presentaciones típicas del retinoblastoma.
La incidencia de retinoblastoma es constante en todo el mundo en 1 de cada

16.000 nacidos vivos (Dimaras et al., 2012, 2015). Como tal, los países con tasas
2 | RESUMEN DEL RETINOBLASTOMA
de natalidad y poblaciones más altas observan el mayor número de casos. Los

primeros signos más comunes de retinoblastoma son leucocoria, un reflejo

2.1 | Viñeta clínica
Una madre en las zonas urbanas de Canadá está tomando fotografías de su hijo,
cuando nota un extraño reflejo blanco en el niño. ' s ojo (Figura 1a). Sin saber qué es,
más tarde esa noche escribe " ojo blanco en el bebé " en un motor de búsqueda de
Internet. Aparece una lista de resultados que le advierte que una pupila blanca podría
ser un signo de cáncer. Inmediatamente busca atención en el hospital más cercano,
donde el niño es diagnosticado con retinoblastoma.
De manera similar, una noche, una madre en la India rural nota un reflejo blanco en el
blanco visible a través de la pupila (Figura 1a); y estrabismo, ojos desalineados.
El conocimiento de estos primeros signos de cáncer de ojo es fundamental para
obtener buenos resultados en los niños afectados. Sin embargo, cuando el
conocimiento de estos signos es bajo y el acceso a la atención médica es un
desafío, el retinoblastoma a menudo se diagnostica tarde. En este caso, el signo
más común de presentación puede ser la proptosis, donde el tumor hace que el
ojo sobresalga de la órbita. El retinoblastoma puede afectar uno o ambos ojos,

ojo de su hijo. A su bebé no parece molestarle, por lo que no se preocupa demasiado por eso.

Más tarde ese mes, llega un trabajador de salud comunitario para controlar a la familia. La La detección del retinoblastoma por personas no profesionales es posible porque el

madre pregunta por el extraño reflejo blanco en su bebé. ' s ojo. El trabajador de la salud acaba retinoblastoma es un tumor visible con características distintas. Varios esfuerzos de

de recibir capacitación sobre una nueva aplicación que ayuda en el diagnóstico de afecciones sensibilización tienen como objetivo mejorar el conocimiento público de los primeros signos

oculares. Usando su teléfono inteligente, toma una foto con flash del niño ' s eye, y usa la visibles del retinoblastoma. Estos incluyen innovaciones de baja tecnología, como la inclusión

aplicación ' s base de datos de afecciones oculares para compararla de imágenes de leucocoria en folletos de salud maternoinfantil (Ministerio de Salud de Kenia,

2010) proporcionados a las madres poco después del parto, para

FIGURA 1 Características clínicas del retinoblastoma. (a) Imagen Retcam externa de retinoblastoma; El tumor calcificado es visible a través de la pupila como leucocoria. (b) Imagen
de fondo de ojo de Retcam que revela dos tumores (puntas de flecha). * Cabeza del nervio óptico. (c) Patología macroscópica de un ojo enucleado. Se aprecia un tumor grande y
calcificado en el lado izquierdo del globo (punta de flecha). (d) Pupilar - sección del nervio óptico de un ojo enucleado por retinoblastoma como tratamiento primario. (e) Rosetas de
Homer Wright (punta de flecha) y células empaquetadas; (f) collares viables de células alrededor de los vasos sanguíneos y abundantes necrosis entre ellos; (g) un área de
retinoma, con fleuretas (punta de flecha). Barras de escala 5 100 metro metro
DIMARAS Y CORSON
alertarlos de los signos del retinoblastoma. Las innovaciones de alta tecnología
incluyen conceptos como Portable Eye Examination Kit (Peek), una aplicación
para teléfonos inteligentes que permite a los usuarios reconocer y detectar
afecciones oculares, incluido el retinoblastoma (Bastawrous, 2016; Bastawrous
et al., 2015; Lodhia, Karanja, Lees, & Bastawrous, 2016; Morjaria, Bastawrous,
Murthy, Evans y Gilbert, 2017).
El diagnóstico médico del retinoblastoma se basa en las características
clínicas de los tumores visibles en el ojo tras la dilatación de la pupila (Dimaras
et al., 2012) (Figura 1b). Esto difiere del diagnóstico de otros cánceres, donde
generalmente se requiere confirmación histológica mediante biopsia. No se
recomienda la biopsia de retinoblastoma porque puede inducir siembra y
diseminación extraocular a lo largo del tracto de la aguja (Karcioglu,
2002).
El retinoblastoma suele estar muy calcificado (Figura 1c) (Bullock, Campbell
y Waller, 1977). La calcificación es visible a simple vista y también puede
detectarse mediante ultrasonido o imágenes por resonancia magnética (IRM)
(Rodjan et al., 2015) (ver más abajo). La calcificación en el retinoblastoma es " distrófico
retinoblastoma, dada la confusión de clasificación basada en los ojos anterior. El
"( Águila, 2013) - es decir, ocurre en respuesta a daño tisular o necrosis. Se
observa con mayor frecuencia en tumores de niños mayores y retinoblastoma
avanzado (Levy, Frenkel, Baras, Neufeld y Pe ' er, 2011).
El retinoma, el precursor benigno del retinoblastoma, también muestra
calcificación, junto con varias características clínicas distintas; se describe
clínicamente como una masa gris translúcida, a menudo con atrofia
coriorretiniana y variación en el epitelio pigmentario de la retina (Dimaras et al.,
2008, 2009; Gallie, Phillips, Ellsworth y Abramson, 1982). El retinoma es raro,
pero a veces se puede observar en padres de niños con retinoblastoma
(Dimaras et al., 2008; Gallie, Ellsworth, Abramson y Phillips,
mil novecientos ochenta y dos). Su rara ocurrencia sugiere que la mayoría de los retinomas
experimentan una transformación maligna en retinoblastoma.
Los tumores de retinoblastoma en crecimiento producen semillas que se
desprenden y adhieren debajo de la retina (semillas subretinianas) o flotan en
el vítreo (semillas vítreas). La aparición de semillas se ha descrito como polvo
fino, esferas o nubes, cada una con un pronóstico progresivamente peor,
respectivamente (Francis et al., 2015; Francis, Marr y Abramson, 2016; Munier,
2014). Los tumores grandes pueden levantar y desprender la retina y causar
inflamación y necrosis importantes, lo que a veces conduce a tisis bulbi
(encogimiento del ojo) (Gallie, Phillips, et al., 1982; Kashyap et al., 2011).
El tumor puede extenderse más allá del ojo al sobrepasar los límites de la
retina, como Bruch ' s membrana, para invadir la coroides y alcanzar el
suministro de sangre. Otra ruta común de diseminación tumoral es a través del
nervio óptico para llegar al cerebro y al líquido cefalorraquídeo (LCR)
(Mallipatna et al., 2017).
2,3 | Puesta en escena
Las características del retinoblastoma en el momento de la presentación proporcionan
datos para clasificar con precisión la enfermedad en cada ojo y, en consecuencia,
dirigir el tratamiento. Durante la época en que el retinoblastoma se trataba
principalmente con radiación, se utilizó el sistema de clasificación de Reese-Ellsworth
(Reese y Ellsworth, 1963), que separaba las clases de tumores según su respuesta
prevista al tratamiento con radiación. A medida que la quimioterapia sistémica
comenzó a reemplazar la radiación como la forma más común de tratamiento, la
Clasificación Internacional del Retinoblastoma Intraocular (IIRC) (Murphree, 2005)
|3
se desarrolló el sistema. Este sistema se basa en gran medida en la progresión
natural de la enfermedad a partir de tumores pequeños lejos de la mácula
(fácilmente tratables con terapia láser) y tumores centrales más grandes con
grados variables de siembra y desprendimiento de retina (que requieren
quimioterapia además de terapia focal). Posteriormente, otro grupo introdujo
modificaciones al IIRC original (Shields et al., 2006), lo que dificulta la
comparación entre estudios y centros (Novetsky, Abramson, Kim y Dunkel,
2009). Las diferencias críticas entre los sistemas de clasificación se han revisado
previamente (Dimaras et al., 2015). Otros esquemas de clasificación incluyen la
estadificación del retinoblastoma extraocular (Chantada et al.,
2006) y estadificación de la siembra vítrea (Francis et al., 2015, 2016; Munier,
2014).
Al igual que con otros cánceres, el retinoblastoma también se clasifica mediante
la American Joint Commission on Cancer ' s " Metástasis en ganglios tumorales "
(TNM) sistema de clasificación. La edición más reciente (octava) del TNM (Mallipatna et
al., 2017) tiene como objetivo proporcionar un camino a seguir para la clasificación del
estadio del tumor se aplica primero por ojo según las características clínicas, y el
paciente ' La puntuación s se basa en el ojo más avanzado (Mallipatna et al., 2017). La
radiología juega un papel importante en la determinación de la etapa de metástasis,
particularmente en la delimitación de cualquier compromiso del SNC. La octava
edición del TNM también incluye una nueva característica, el adicional " H " o rasgo
hereditario, que denota riesgo de tumores multifocales que pueden afectar tanto a los
ojos como al cerebro (retinoblastoma trilateral). Hasta ahora, el sistema TNM no
clasifica el retinoblastoma trilateral. De hecho, el TNM no clasifica ningún otro tumor
del SNC, ya que el tamaño del tumor no es un indicador de pronóstico, el cerebro y la
médula espinal no tienen un sistema linfático y las metástasis rara vez son distantes
(Laws Jr. et al., 2017) . El retinoblastoma es un tumor del SNC único a este respecto
porque el tamaño del tumor es pronóstico; puede afectar los ganglios preauriculares,
submandibulares o cervicales; y se producen metástasis a distancia (Mallipatna et al.,
2017).
2,4 | Patología
El retinoblastoma es un pequeño tumor redondo de células azules (Figura 1d, e)
y, por lo tanto, tiene similitud histológica con otros tumores del sistema
nervioso infantil, incluidos el neuroblastoma y el meduloblastoma. Las células
se componen principalmente de grandes núcleos basófilos y poco citoplasma.
El tumor es muy proliferativo, presenta abundantes mitosis y necrosis. Las
células pueden adoptar una forma poligonal e imitar los adoquines cuando se
compactan (Tso, 1980). A menudo, se pueden observar collares de células
viables alrededor de un vaso sanguíneo, rodeados de células necrosantes
(Figura 1f). Los tumores muestran diversos grados de diferenciación. La
diferenciación celular se realiza principalmente en forma de Flexner - Rosetas de
Wintersteiner y rosetas de Homer Wright (Tso, 1980) (Figura 1e). Flexner - Las
rosetas Wintersteiner se componen de un " vacío " lumen rodeado por células
columnares (Wippold y Perry, 2006). Las rosetas de Homer Wright consisten en
células que rodean un lumen central formado por sus procesos (Wippold y
Perry, 2006). Si bien cada tipo es individualmente común en otros tumores
neurales, la presencia dual de Homer Wright y Flexner - Las rosetas de
Wintersteiner son patognomónicas del retinoblastoma.
La histopatología del retinoma es distinta del retinoblastoma (Figura 1g). Este
precursor benigno está compuesto por células redondas escasamente espaciadas.
4|
y no contiene rosetas. En cambio, se caracteriza por la presencia de fleuretas,
compuestas por grupos de células con procesos citoplasmáticos bulbosos
largos, que imitan la flor de lis (Dimaras et al., 2008,
2009). Se observa retinoma junto al retinoblastoma en 16 a 20% de los ojos
enucleados por retinoblastoma (Dimaras et al., 2008; Eagle, 2009).
La diferenciación celular no se ha relacionado de manera concluyente con
el pronóstico, por lo que no forma parte de la evaluación histológica de los
tumores. Sin embargo, se ha demostrado que el grado de anaplasia evidente
en el retinoblastoma se correlaciona con el pronóstico (Mendoza et al., 2015),
pero esto aún no se ha convertido en parte de la evaluación histológica de
rutina. La clasificación patológica TNM (pTNM) determina el grado de afectación
tumoral del nervio óptico, la coroides, la esclerótica y el segmento anterior
(Finger, 2009; Gallie et al., 2016; Mallipatna et al., 2017). El alto riesgo de
metástasis (pT3) se transmite por> 3 mm de tumor en la coroides (la capa
vascular del ojo, debajo de la retina), tumor que se extiende más allá de la
lámina cribosa del nervio óptico (la perforación o " como una malla "
estructura en la esclerótica a través de la cual las fibras del nervio óptico salen del ojo),
o invasión significativa de la esclerótica. La enfermedad extraocular (pT4) está
marcada por un tumor en el extremo cortado del nervio; participación de la epiesclera;
o invasión de hueso, párpado, conjuntiva o músculo adyacentes (Mallipatna et al.,
2017).
2,5 | Genética
El retinoblastoma es quizás más conocido por los biólogos del cáncer como la inspiración para la " hipótesis
de dos aciertos " para la oncogénesis, que establece que la pérdida de ambos alelos de un gen supresor
de tumores es necesaria para iniciar el cáncer. Trabajando en la era pregenómica, Alfred Knudson
observó una edad de inicio más temprana para el retinoblastoma bilateral que para el unilateral
(Knudson, 1971). Su análisis matemático implicaba que se necesitaban dos pasos limitantes de la
frecuencia para que se desarrollara el retinoblastoma unilateral, mientras que solo se requería un paso
limitante de la frecuencia para los casos bilaterales. Quince años después, el " gen del retinoblastoma, " RB1,
fue clonado, confirmando Knudson ' s predicción (Friend et al., 1986; Fung et al., 1987; Lee et al., 1987).
Los pacientes unilaterales (por lo general) han perdido ambos alelos de tipo salvaje de RB1 en una célula
retiniana susceptible (dos impactos), lo que da lugar a un solo tumor unifocal (Figura 2). Por el
contrario, todos los pacientes bilaterales tienen una mutación de la línea germinal en
RB1, y, por lo tanto, solo se requiere un segundo golpe para iniciar el cáncer,
que (generalmente) ocurre en múltiples células, en ambos ojos. La situación se
complica un poco por los alelos de baja penetrancia, que pueden mutar en la
línea germinal sin promover la enfermedad bilateral (Lohmann, Brandt,
Hopping, Passarge y Horsthemke, 1994). Debido a esto, aproximadamente el
15% de los casos unilaterales tienen una mutación hereditaria.
No se nos escapa la ironía de que, si bien es un tumor visible, el
retinoblastoma puede robar la visión de los niños a los que afecta. Si los
pacientes crecen y tienen sus propios hijos, deben saber si tienen una mutación
hereditaria que podría afectar a su descendencia. Para todas las familias con
retinoblastoma hereditario, el " característica visible " del retinoblastoma que
permite la detección precoz es el conocimiento de la RB1 mutación. Detección
genética prenatal junto con parto prematuro (37 - 38 semanas ' gestación) del
bebé afectado permite que los equipos clínicos controlen al recién nacido ' s
retina para detectar el primer signo de tumor y tratarlo de inmediato (Soliman
et al., 2016).
DIMARAS Y CORSON
FIGURA 2 Genética del retinoblastoma. El cáncer puede iniciarse con una línea
germinal. RB1 mutación seguida de un solo golpe somático, o con dos
mutaciones somáticas (M1 y M2). Pérdida de RB1 conduce al retinoma benigno;
Se requieren mutaciones adicionales (M3 a Mn) para la malignidad. El
retinoblastoma también puede iniciarse por amplificación de
MYCN, con otros cambios genómicos aún desconocidos
La RB1 gen codifica pRB, una transcripción reguladora negativa clave
factor que rige el G 1 a la transición del ciclo celular de la fase S al bloquear las
interacciones de los factores de transcripción E2F y DP de unión al ADN con
ADN (Dick y Rubin, 2013). En respuesta a la señalización de la quinasa dependiente de
ciclina estimulada por mitógenos, el pRB normal se hiperfosforila, liberándolo de las
interacciones E2F, lo que permite que estos factores activen la transcripción. El pRB
también tiene un espectro creciente de funciones en la diferenciación, la remodelación
de la cromatina, la estabilidad del genoma y la apoptosis (Dimaras y Corson, 2016;
Velez-Cruz y Johnson, 2017).
Más de 1.000 mutaciones en RB1 se han documentado en tumores de
retinoblastoma, incluidas mutaciones sin sentido y sin sentido, mutaciones de corte y
empalme, cambios de marco, micro y macrodeleciones y metilación del promotor
(Lohmann y Gallie, 2004). A pesar de esto, una pequeña fracción de los casos
unilaterales carecen de identificados RB1 mutaciones, por lo que se postuló durante
mucho tiempo que podría ser posible un mecanismo alternativo de génesis del
retinoblastoma. Como parte de un equipo internacional, en 2013 identificamos que el
1,4% de los retinoblastomas unilaterales, sin RB1 mutaciones, en cambio mostró
amplificación de MYCN ( Rushlow et al., 2013) (Figura 2), un factor de transcripción - gen
codificante asociado con mayor frecuencia al tumor del sistema nervioso periférico
pediátrico, neuroblastoma (Ruiz-Perez, Henley y Arsenian-Henriksson, 2017). Este
hallazgo plantea preguntas interesantes sobre los paralelismos entre el
retinoblastoma y otros tumores neuronales (ver más abajo).
Incluso en tumores de retinoblastoma con un definido RB1 mutación, se
necesitan más eventos mutacionales para la malignidad (Corson & Gallie,
2007). Células de retina homocigotas para RB1 La pérdida puede formar el tumor benigno,
retinoma, pero desarrollar otros cambios genómicos en la progresión a malignidad (Dimaras
et al., 2008). El espectro de cambios se caracteriza por relativamente pocos genes mutados,
especialmente en comparación con los cánceres epiteliales adultos comunes. El correpresor
transcripcional BCOR
(Correpresor BCL6) es el gen mutado con más frecuencia en el retinoblastoma
después de RB1 ( Zhang et al., 2012). Sin embargo, el retinoblastoma muestra
un patrón distinto de ganancias y pérdidas genómicas, en particular ganancia
de 1q, 2p y 6p, y pérdida de 16q (Kooi et al., 2016b). Los genes de progresión
candidatos con evidencia funcional en estas regiones incluyen MDM4 y KIF14 en
1q, que codifica el doble minuto 4 del ratón regulador de p53 y el miembro 14
de la familia de la proteína quinesina motora oncogénica, respectivamente. MYCN
es el gen más comúnmente amplificado en 2p, mientras que en 6p, los genes
mejor estudiados son el protooncogén de unión al ADN. DEK y el
DIMARAS Y CORSON
factor de transcripcion E2F3. Los genes que se pierden comúnmente en 16q incluyen
CDH11, que codifica la proteína de adhesión cadherina-11, y RBL2, que codifica
el miembro de la familia del retinoblastoma p130 (Kooi et al., 2016b; Theriault,
Dimaras, Gallie y Corson, 2014). Además, se observa una metilación aberrante
en el genoma del retinoblastoma (Benavente & Dyer,
2015), incluida la quinasa oncogénica SYK ( tirosina quinasa del bazo). Como en
otros cánceres, una variedad de microARN también están desregulados en el
retinoblastoma (Singh, Malik, Goswami, Shukla y Kaur, 2016), incluido el grupo
miR-17 92 y miR-106b 25 (Conkrite et al., 2011).
2,6 | Tratamiento y pronóstico
El tratamiento del retinoblastoma es complejo y variado. Los ojos que contienen
tumores que muestran características clínicas que amenazan con extenderse
más allá del globo ocular pueden extirparse quirúrgicamente (enucleación) y
evaluarse histológicamente para determinar el riesgo de metástasis. Se puede
intentar la recuperación ocular en ojos menos gravemente afectados (Dimaras
et al., 2015; National Retinoblastoma Strategy, 2009), con terapia focal (láser,
crioterapia) (Hamel, Heon, Gallie y Budning, 2000), braquiterapia (Hernandez,
Brady, Shields, Shields y DePotter, 1993) y / o quimioterapia. La quimioterapia
puede ser sistémica, generalmente con un cóctel de vincristina, etopósido y
carboplatino (Chan et al., 1996; Gallie et al.,
1996); intraarterial (Yousef et al., 2016); y / o intravítreo (Munier, Gaillard, et al.,
2012; Munier, Soliman, et al., 2012). El melfalán es el fármaco preferido para
estas últimas modalidades. La radiación de haz externo es otro tratamiento
eficaz; sin embargo, esto no se prefiere debido a sus segundos riesgos
adicionales de cáncer (Temming et al., 2016). El tratamiento y los resultados del
retinoblastoma trilateral se analizan en una sección posterior.
Si no se trata, el retinoblastoma crecerá y se extenderá más allá del ojo. Por lo
general, invade los ganglios linfáticos regionales, los huesos, la médula ósea y el SNC.
La extensión al SNC se puede detectar con imágenes radiológicas. El pronóstico de la
enfermedad del SNC es mucho peor que el de la médula ósea porque el tratamiento
con quimioterapia sistémica se ve obstaculizado por la barrera hematoencefálica
(Mallipatna et al., 2017). El examen citológico puede detectar la diseminación del
tumor en el LCR y la médula ósea. La monitorización de la enfermedad del LCR
también se puede realizar de forma molecular mediante la búsqueda de tumores
específicos (no germinales) RB1 mutaciones o post - RB1 pérdida de ganancias y
pérdidas genómicas (Bowles et al., 2007; Dimaras et al., 2010; Racher et al., 2016), o
derivadas de tumores GD2 o CRX Expresión de ARNm (Laurent et al., 2010, 2013;
Torbidoni et al., 2015).
Individuos con un estatuto constitucional RB1 mutaciones tienen un mayor riesgo de
desarrollar segundos tumores primarios, como osteosarcoma, melanoma o cáncer de pulmón
o vejiga más adelante en la vida (MacCarthy et al., 2013). La vigilancia de las segundas
neoplasias malignas primarias aún no está respaldada por pruebas sólidas o un consenso
amplio, aunque algunos sugieren que puede haber un papel para la detección anual mediante
resonancia magnética de cuerpo entero (Friedman et al., 2014; Kamihara et al., 2017). Más
comúnmente, a los sobrevivientes de retinoblastoma se les informa sobre los riesgos del
segundo tumor primario y se les instruye para que estén atentos a los posibles signos de
nuevas neoplasias malignas (Kamihara et al.,
2017).
Las pautas para el tratamiento en países de ingresos altos (Estrategia Nacional
de Retinoblastoma, 2009) y países de ingresos bajos y medianos (Grupo Nacional de
Estrategia de Retinoblastoma de Kenia, 2014) son similares, aunque
|5
explican las diferencias en la disponibilidad de recursos y el estadio de la enfermedad
en el momento de la presentación (es decir, los países de ingresos bajos y medianos
ven más casos de enfermedad extraocular y metastásica). Los resultados de los
pacientes son notablemente peores en los países de ingresos bajos y medios que en
los de ingresos altos (Dimaras et al., 2015), y se necesitan más investigaciones para
abordar los determinantes sociales que afectan el acceso a una atención de calidad
(Dimaras, Dimba y Gallie, 2010) .
3 | RETINOBLASTOMA POR IMAGEN
3,1 | Viñeta clínica
Una sobreviviente adulta de retinoblastoma bilateral está embarazada de su primer
hijo. Ella se somete a pruebas genéticas prenatales. Se encuentra que su feto lleva a
su familia RB1 mutación y, por lo tanto, tiene riesgo de desarrollar retinoblastoma.
Poco después del nacimiento, el bebé ' Se examinan visualmente los ojos y la retina
parece normal en cada ojo. Se programan exámenes mensuales, durante los cuales el
oftalmólogo inspecciona cada ojo con el oftalmoscopio indirecto, y un especialista en
imágenes documenta el fondo de ojo con imágenes digitales. En el segundo examen
después del nacimiento, el oftalmólogo aún no ve ningún tumor en los ojos. Se
documenta un fondo de ojo claro en cada ojo utilizando una cámara de fondo de ojo
de alta resolución. A continuación, el especialista en imágenes utiliza la tomografía de
coherencia óptica (OCT) para obtener imágenes de los ojos. Sorprendentemente, la
OCT revela un pequeño bulto dentro de la capa nuclear interna de la retina en el ojo
izquierdo. Mirando hacia atrás en las imágenes del fondo de ojo, el oftalmólogo
observa una ligera neblina en el lugar exacto detectado por la OCT: es un tumor
diminuto, que originalmente no se había examinado en las imágenes fotográficas. El
tumor se trata con terapia focal, evitando su crecimiento y preservando la visión.
(Basado en casos similares reportados previamente; Rootman et al., 2013; Soliman et
al.,
2016.)
3,2 | Imágenes del fondo de ojo
Las imágenes del fondo de ojo (superficie interior del ojo), que pasan a formar parte de la
historia clínica, facilitan la consulta y la colaboración y el seguimiento preciso de la respuesta
tumoral o la resistencia al tratamiento. Este tipo de documentación visual longitudinal es
único entre los tumores del SNC. Antes de que el equipo de imágenes fotográficas fuera una
parte estándar de la atención oftálmica, se usaban dibujos de retina (Wilson, 1975) para
mapear la topografía retiniana, lesiones, puntos de referencia relevantes y tratamientos
aplicados, como se observa a través del oftalmoscopio indirecto (Dvorak y Russell,
2011). Las imágenes de la retina han cambiado la práctica al proporcionar una forma de
documentar digitalmente el ojo, pero los dibujos de la retina siguen siendo una parte
importante para aprender a comprender la trayectoria de la enfermedad.
Las imágenes digitales de la retina a través de una cámara de fondo de ojo
portátil ha revolucionado la documentación clínica del retinoblastoma (Figura
1b, 3a, d), permitiendo la comparación de imágenes previas y posteriores al
tratamiento (Romanowska Dixon y Morawski, 2017) y facilitando la consulta
entre centros (Estrategia Nacional de Retinoblastoma, 2009) . La RetCam (Clarity
Medical) captura fotografías de gran angular de alta resolución y, con depresión
escleral, permite obtener imágenes de la retina hasta la ora serrata (el borde
anterior de la retina) (National Retinoblastoma Strategy, 2009).
6| DIMARAS Y CORSON

FIGURA 3 Imágenes de retinoblastoma. (a, b) La imagen de Retcam (a) de un ojo revela dos tumores grandes, y la imagen de ultrasonido (b) permite medir la altura del tumor
(líneas amarillas y verdes). (c) La resonancia magnética T1 axial posterior a gadolinio revela un tumor en la parte posterior del ojo (punta de flecha). (D - f) Las imágenes del ojo
de un bebé con retinoblastoma hereditario por Retcam (d) no muestran un tumor visible. La línea de escaneo OCT se muestra en verde / rojo. Las imágenes de OCT (e, en face;
f, sección transversal) revelan un pequeño tumor que parece surgir de la capa nuclear interna de la retina (punta de flecha). (g) La foto del fondo de ojo (arriba) y la imagen de
OCT (abajo) muestran un tumor similar al retinoblastoma (puntas de flecha) que surge en el modelo de ratón TAg-RB. La línea de exploración OCT se muestra en rojo. Barras de
escala 5 100 metro metro

De manera similar, la cámara ICON (Phoenix Technology Group) produce imágenes de el tumor a la porción anterior del ojo (Vasquez et al., 2011). Estos son detalles

fondo de ojo de gran campo, alto contraste y alta resolución. de diagnóstico importantes que ayudan a una clasificación precisa en la

A diferencia de los dibujos de fondo de ojo, que representan toda la retina en una presentación.

imagen, las imágenes de fondo de ojo son vistas parciales de toda la retina y deben coserse Además, al igual que otras modalidades de obtención de imágenes, la ecografía

para obtener una vista de toda la retina. La angiografía con fluoresceína con imágenes de ocular también permite el seguimiento de la regresión del tumor a medida que avanza

cámara de fondo de ojo portátiles también es importante para documentar la vascularización, el tratamiento, principalmente comparando el tamaño del tumor en cada examen con

especialmente para el seguimiento de tumores avanzados (Kim et al., las mediciones tomadas al inicio del estudio. A diferencia del uso de la ecografía

2014). intraoperatoria para la detección de enfermedad residual en los tumores cerebrales

(Bohringer et al., 2009), la ecografía ocular actualmente no puede distinguir entre un

tumor de retinoblastoma activo e inactivo.

3,3 | Ultrasonido

El ultrasonido 2D de barrido B (10 MHz) se usa comúnmente para imágenes

3.4 | Imagen de resonancia magnética
oculares y ha sido parte del kit de herramientas de diagnóstico en oftalmología

durante décadas (Giglio y Sherman, 1979; Kendall et al., 2015; Mrochuk, Al igual que con otros tumores del SNC, la resonancia magnética puede proporcionar

1990). Es capaz de distinguir entre estructuras oculares como el cristalino, la coroides, información importante de diagnóstico y pronóstico en el retinoblastoma (Figura 3c) y es vital

la retina y la esclerótica y para visualizar y medir aberraciones en el ojo, como tumores para la detección del retinoblastoma trilateral (ver a continuación). La resonancia magnética

o desprendimiento de retina. Es importante destacar que para el retinoblastoma, la también puede ayudar a caracterizar el tumor en los casos en que no es visible. - por ejemplo,

ecografía B-scan permite la visualización de la calcificación, una característica clave de si está detrás de un cristalino que contiene cataratas.

estos tumores y, por lo tanto, puede ayudar a confirmar el diagnóstico (National Cuando está disponible, la resonancia magnética se utiliza a menudo como parte del estudio de

Retinoblastoma Strategy, 2009; Novotny & Krasny, 1990) (Figura 3b). todos los pacientes con retinoblastoma porque puede proporcionar información vital sobre las

características patológicas de alto riesgo antes de la enucleación (de Graaf et al., 2012). Estos incluyen

Ecografía de barrido B de alta frecuencia (20 - 50 MHz), también conocida como invasión del nervio óptico evidenciada por engrosamiento, invasión coroidea masiva evidenciada por

biomicroscopía de ultrasonido (UBM), produce imágenes con una resolución más alta engrosamiento o irregularidades, invasión escleral evidenciada por tejido que realza la señal más allá

que la exploración B tradicional (Pavlin, Sherar y Foster, 1990). Primero se mostró de la coroides e invasión intracraneal en la región supraselar (Razek y Elkhamary, 2011). Sin embargo, la

prometedor en la obtención de imágenes de tumores del segmento anterior de sensibilidad para detectar estas características de alto riesgo varía considerablemente (de Jong, de

manera más consistente que la exploración B (Pavlin, McWhae, McGowan y Foster, Graaf, et al., 2014). La resonancia magnética de campo alto también puede confirmar el diagnóstico de

1992; Reminick, Finger, Ritch, Weiss e Ishikawa, 1998). Para el retinoblastoma, se ha retinoblastoma al

demostrado que la UBM es esencial para determinar la proximidad de

DIMARAS Y CORSON |7

corroborando las calcificaciones observadas por ecografía o imagen de fondo de ojo capa, que sugiere un origen de precursor de cono para al menos algunos

(Galluzzi et al., 2009) y puede detectar semillas vítreas o afectación del segmento retinoblastomas (Berry, Cobrinik y Kim, 2016), lo cual es consistente con los

anterior (Razek & Elkhamary, 2011). Nuevamente, estos usos son particularmente datos experimentales (Xu et al., 2014).

valiosos cuando no es posible obtener imágenes del fondo de ojo. Tenga en cuenta Aunque aún no se utiliza para el retinoblastoma, la angiografía OCT desarrollada

que la tomografía computarizada (TC) generalmente se evita en el retinoblastoma recientemente es muy prometedora para documentar la vascularización y el flujo

debido a los riesgos de la radiación, especialmente en pacientes con una línea sanguíneo dentro y alrededor de los tumores (Gao et al., 2016). Sin embargo, la OCT

germinal RB1 mutación, que ya tienen un mayor riesgo de segundos tumores tiene limitaciones: obtiene una imagen deficiente de la periferia de la retina (aunque la

primarios. tecnología para la OCT de campo amplio está mejorando) y se basa en medios

En tumores intracraneales como los gliomas, la resonancia magnética intraoperatoria ha transparentes; grandes tumores y / o cataratas limitan su utilidad. A pesar de esto, la

asumido un papel fundamental para detectar la extirpación del tejido enfermo durante la OCT para el retinoblastoma generalmente es exitosa y puede guiar las decisiones de

cirugía (Hlavac, Wirtz y Halatsch, 2017). La resonancia magnética intraoperatoria no es tratamiento (Soliman, VandenHoven, et al., 2017). Con el tiempo, la OCT sin duda

necesaria en el retinoblastoma, ya que la enucleación suele extirpar la totalidad del tumor, a asumirá un papel más importante en la estadificación y el manejo del retinoblastoma,

menos que se haya detectado previamente una diseminación extraocular o que las aprovechando realmente la accesibilidad del ojo para manejar este cáncer.

características de alto riesgo se descubran posteriormente en la patología. Sin embargo, un

informe de caso de retinoblastoma describe el uso de resonancia magnética intraoperatoria

para rastrear la administración y la penetración del tumor de melfalán intraarterial 3,6 | Imágenes de modelos animales
administrado en un cóctel con gadolinio (Materin et al., 2012).
La gran cantidad de herramientas de imágenes disponibles para el ojo ha

hecho posibles estudios longitudinales de modelos animales de retinoblastoma

3,5 | La tomografía de coherencia óptica
(Figura 3g), que complementan los análisis histológicos más tradicionales. El

La OCT, una técnica de obtención de imágenes no invasiva basada en la reflexión advenimiento de las imágenes intraoculares de animales pequeños permitió la

diferencial de la luz infrarroja cercana, ofrece una poderosa herramienta para la documentación de tumores intraoculares en modelos de xenoinjerto

obtención de imágenes del retinoblastoma, con una resolución superior a la del transgénico y ortotópico del cáncer. En particular, el acoplamiento de imágenes

ultrasonido o la resonancia magnética. Conceptualmente similar al ultrasonido, la OCT de fluorescencia y campo claro de xenoinjertos que expresan GFP permitió la

de dominio espectral puede generar imágenes transversales de alta resolución de los evaluación cualitativa del crecimiento tumoral y (lo que es más importante) la

tejidos donde la luz puede penetrar (Fujimoto & Swanson, 2016) y, por lo tanto, ha diseminación dentro del ojo (Corson et al., 2014). De manera similar, varios

encontrado utilidad en dermatología, urología y, en particular, oftalmología, donde se estudios terapéuticos preclínicos han incluido imágenes cualitativas de

encuentra habitualmente. utilizado en clínicas para adultos. También se ha utilizado angiografía de fondo de ojo y fluoresceína (Brennan et al., 2011; McEvoy et al.,

en el SNC para el análisis ex vivo de gliomas (Valdes, Roberts, Lu y Golby, 2016) y 2011; Zhang et al., 2012). En el futuro, la cuantificación de la fluorescencia

meduloblastoma (Vuong et al., 2015), y se está probando para obtener imágenes debería permitir el análisis volumétrico del crecimiento tumoral,

intraoperatorias de gliomas para detectar residuos tumor, como también se hace

mediante ecografía y resonancia magnética (Bohringer et al., 2009). 2005).

Recientemente, con el advenimiento de los sistemas de OCT intraoperatorios portátiles, La resonancia magnética también se ha empleado en ensayos de tratamiento

la OCT también se ha vuelto popular para la oftalmología pediátrica, incluida la evaluación del preclínicos, y en un informe se utilizó para la estimación volumétrica del tumor (McEvoy et al.,

retinoblastoma (Do, Do y Berry, 2017). Las publicaciones iniciales fueron informes de casos 2011). El ultrasonido también se ha utilizado para modelos animales en casos limitados (Brennan et al.,

que indicaban el valor de la OCT para detectar el retinoblastoma cavitario (Mashayekhi, 2011); un estudio mostró imágenes de fondo de ojo, ultrasonido y resonancia magnética de animales

Shields, Eagle y Shields, transgénicos en un ensayo de tratamiento, pero no utilizó estas imágenes para evaluar la eficacia

2005) y las razones de la pérdida visual (como el desprendimiento de retina) después de la (Nemeth et al., 2011).

terapia (Shields, Materin y Shields, 2005). Posteriormente, la OCT mostró utilidad para La OCT se ha convertido en un método preferido para detectar lesiones,

documentar la respuesta a la terapia, detectar la recurrencia del borde y, en particular, especialmente en modelos genéticos. El primer trabajo en esta área se realizó

detectar " invisible " diminuto retinoblastoma (Figura 3d - f) (Rootman et al., 2013), así como con un aparato OCT personalizado, que permitió la detección de tumores

evaluar la anatomía foveal, lo que impacta la probabilidad de función visual después de la intrarretinianos en el antígeno SV40T. - modelo de ratón de retinoblastoma

terapia (Cao, Markovitz, Ferenczy y Shields, 2014; Samara, Pointdujour-Lim, Say y Shields, (TAg-RB) (Ruggeri et al., 2007) y evaluar su respuesta a la terapia (Cebulla et al.,

2008). Incluso los tumores de retina en el útero podrían detectarse a través del

2015). Un informe de caso incluso documentó enfermedad de la cabeza del nervio óptico, cuerno uterino (Larina et al., 2012). Los tumores TAg-RB también se han

generalmente detectada por resonancia magnética (ver arriba) (Yousef, Shroff, Halliday, Gallie documentado mediante ecografía (Foster y Brown, 2012).

y Heon, 2012). OCT ' s habilidad para mirar " detrás " las pequeñas características, como las Más recientemente, utilizando un sistema OCT de animales pequeños disponible

semillas del vítreo en el tumor subyacente o la retina normal, pueden ser valiosas para evaluar comercialmente, demostramos que esta técnica puede detectar los primeros signos de

el retinoblastoma de manera integral. tumores en el modelo TAg-RB, correspondientes a su primera aparición por histología (Figura

Este creciente cuerpo de trabajo también contribuyó a un debate en curso sobre 3g) (Wenzel, O ' Hare, Shadmand y Corson, 2015), y usamos este hallazgo para demostrar que

la célula de origen del retinoblastoma, ya que algunos tumores diminutos detectados la sobreexpresión del oncogén

por OCT parecen originarse en la capa nuclear interna (Rootman et al., Kif14 acelera no solo el crecimiento del tumor, sino también la iniciación del tumor en este

2013) (Figura 3f), mientras que otros están más localizados en el exterior nuclear modelo (O ' Hare et al., 2016).
8| DIMARAS Y CORSON

La OCT ha demostrado ser útil para los xenoinjertos: los xenoinjertos intravítreos

podrían monitorearse (Corson et al., 2014; Tschulakow, Schraermeyer, Rodemann y

Julien-Schraermeyer, 2016) y los xenoinjertos subretinianos podrían evaluarse

rápidamente mediante una combinación de OCT y funduscopia (Lemaitre et al., 2017).

Por supuesto, la evaluación OCT de la morfología de los xenoinjertos es clínicamente

menos relevante que la morfología de los tumores que surgen intrarretinalmente

como en los modelos genéticos de retinoblastoma. Sin embargo, las perspectivas de

evaluar rápidamente los modificadores genéticos y / o la eficacia terapéutica de la OCT

en ambos tipos de modelo son atractivas, especialmente con la llegada de métodos

para evaluar volumétricamente las lesiones en la OCT (Ruggeri et al., 2009; Sulaiman

et al., 2015). ).

4 | MYCN- RETINOBLASTOMA AMPLIFICADO

4.1 | Viñeta clínica

Un bebé de 1 mes sin antecedentes familiares de retinoblastoma tiene un

retinoblastoma grande identificado en un ojo. En la enucleación, no se observan

rosetas, pero está presente la característica patológica de alto riesgo de invasión del

nervio óptico. Debido a que los tumores agresivos de inicio temprano a menudo son

indicativos de una línea germinal RB1 mutación, se sospecha enfermedad hereditaria,

con el riesgo concomitante de tumores en el otro ojo y la necesidad de vigilancia de

por vida y riesgo para la descendencia. Pero el análisis genético del tumor enucleado

no logra encontrar ninguna mutación. RB1 alelos, a pesar de una tasa de detección>

96% en laboratorios especializados (Soliman, Racher, Zhang, MacDonald y Gallie,

2017). Sin embargo, un análisis más detallado de los cambios comunes en el número

de copias en el retinoblastoma revela que el oncogén MYCN se amplifica a 53 copias en

este tumor y, en una nueva revisión posterior, el patólogo nota algunas características

histológicas similares a los del neuroblastoma. Estos hallazgos sugieren fuertemente MYCN-

enfermedad impulsada, que no es hereditaria, dejando a este niño en el único riesgo

poblacional de futuras malignidades.

4.2 | Descubrimiento y características

MYCN El retinoblastoma se identificó sobre la base de un análisis cuidadoso de

más de 1000 genotipos tumorales (Rushlow et al., 2013). Aunque MYCN

amplificación se había documentado en retinoblastoma ocasional desde el MYCN

gen fue identificado por primera vez (Gilbert et al., 1981), este estudio a gran

escala era necesario para revelar que MYCN la amplificación es mucho más

común entre el retinoblastoma unilateral sin un RB1

mutación. Desde entonces, este hallazgo se ha replicado en otras cohortes (Ewens et al., 2017;

Kooi et al., 2016a; McEvoy et al., 2014), pero es importante señalar que MYCN El

retinoblastoma actualmente solo es identificable después de la enucleación. Análisis

retrospectivo de MYCN El retinoblastoma reveló varias características diferenciadoras

adicionales (Figura 4). Clínicamente, estos tumores se encuentran entre los tumores

unilaterales de aparición más temprana y a menudo tienen características patológicas de alto

riesgo, aunque todavía no hay evidencia suficiente para concluir que MYCN la amplificación

tiene un efecto dramático sobre la agresividad, como lo hace en el neuroblastoma o el FIGURA 4 MYCN retinoblastoma. (a) Aparece el tumor
meduloblastoma (Ruiz-Perez et al., 2017). Histopatológicamente, estos tumores también similar al retinoblastoma en la imagen del fondo de ojo. (b) La ecografía revela

difieren de RB1 2/2 retinoblastoma. Comparativamente, muestran células más redondeadas,
indiferenciadas, con nucléolos prominentes (Figura 4c), y carecen del moldeado nuclear,
rosetas diferenciadas y extensas
una calcificación característica. (c) La histopatología del tumor en el ojo
enucleado revela núcleos redondos con nucléolos múltiples grandes
prominentes; contrastar con RB1 2/2 retinoblastoma en la Figura 1e. Adaptado
con permiso de Rushlow et al. (2013)
DIMARAS Y CORSON |9

calcificación que se observa comúnmente en el retinoblastoma. Una vez más, la histología de es el mismo, pero el iniciador MYCN El evento de amplificación empuja a estas

MYCN El retinoblastoma es más similar al neuroblastoma que a células a un fenotipo distinto.

RB1 2/2 retinoblastoma.

5 | RETINOBLASTOMA TRILATERAL
4,3 | Características moleculares
5,1 | Viñeta clínica
Más allá de la falta de RB1 mutaciones, MYCN retinoblastoma tuvo menos alteraciones
Un niño de 6 meses se presenta con una historia de 2 semanas de leucocoria en un
en el número de copias que RB1 2/2 tumores en un estudio (Rushlow et al., 2013),
ojo. Tras el examen oftálmico, al niño se le diagnostica retinoblastoma unilateral.
aunque esto no se vio en un informe posterior (Ewens et al., 2017). MYCN El
Como parte del examen de rutina, el niño se somete a una tomografía computarizada
retinoblastoma también tenía menos probabilidades de mostrar las ganancias y
de la cabeza y ambas órbitas. La TC revela un tumor intracraneal de la línea media. El
pérdidas cromosómicas características del retinoblastoma (ganancia 1q y 6p, pérdida
examen citológico del LCR muestra la presencia de células malignas. El niño se somete
16q), en lugar de mostrar algunas variaciones en común con el neuroblastoma
a un tratamiento para el retinoblastoma trilateral, que incluye quimioterapia de dosis
(ganancia 17q, pérdida 11q) (Rushlow et al., 2013).
alta seguida de un autotrasplante de células madre. El niño está vivo y sano 10 años
MYCN El retinoblastoma tiene pRB funcional, hiperfosforilado (Ewens et al.,
después del tratamiento. (Basado en un caso reportado anteriormente; Dimaras et al.,
2017) y altos niveles de proteína N-Myc (Rushlow et al.,
2011, 2015.)
2013). El hecho de que pRB se exprese, pero inactivado por la modificación
Un bebé de 4 meses acude a urgencias con movimientos oculares atípicos y
postraduccional, implica fuertemente que los cambios genéticos en el
síndrome de sobrecrecimiento. Una tomografía computarizada revela un tumor
RB1 locus no están impulsando esta enfermedad. El eje SKP2-p27 que conduce
supraselar (Figura 5). Los ojos no se examinan en este momento. El tumor se biopsia y
a la fosforilación de pRB no se activó en tres de cuatro MYCN retinoblastoma
muestra un pequeño tumor de células azules con abundante Flexner -
(Ewens et al., 2017), lo que sugiere que este MYCN- La vía activada no es un
Rosetas de Wintersteiner. Luego se examinan los ojos y se revelan tumores
factor clave en MYCN retinoblastoma, a diferencia del neuroblastoma (Evans et
multifocales en ambos ojos. Se prescribe quimioterapia sistémica e intratecal
al., 2015).
para el retinoblastoma trilateral. Durante la colocación del catéter intratecal, los
Curiosamente, alto nivel de retina Mycn niveles solo (impulsado por el Pax6 a
médicos tratantes observan la siembra del tumor a lo largo del tracto de la
potenciador) no pudo iniciar tumores similares al retinoblastoma en ratones, pero
aguja de la biopsia inicial. El niño ' El tumor reaparece y ella muere. (Basado en
podría cooperar con Rb1 pérdida para formar tumores (que normalmente requieren la
un caso reportado anteriormente; Dai et al., 2008; Dimaras et al., 2011.)
pérdida de otro miembro de la familia del retinoblastoma, como p107) ( Wu et al.,

2017). Este descubrimiento también ofreció una advertencia sobre MYCN- terapia

dirigida: cuando Mycn Los niveles se redujeron en este modelo de ratón, los tumores
5,2 | Orígenes y patología
reaparecieron con Mycn independencia (Wu et al., 2017). Más información sobre cómo MYCN

la amplificación conduce a la inactivación de pRB por hiperfosforilación e impulsa los El retinoblastoma trilateral, descrito por primera vez en 1977 (Jakobiec, Tso, Zimmerman y

tumores humanos que se necesitan. Quizás el Pax6 a potenciador no impulsa la Danis, 1977) y acuñado en 1980 (Bader et al., 1980), es la forma hereditaria de retinoblastoma

expresión en el tipo de células de la retina susceptibles a Mycn- retinoblastoma asociada con un tumor intracraneal. Los tumores intracraneales afectan con mayor frecuencia

impulsado; Mycn la sobreexpresión sola puede promover el cáncer en otros tejidos, a la glándula pineal, así como a la región supraselar o intraselar del cerebro (Figura 5). Los

como se observa con la tirosina hidroxilasa - impulsado Mycn modelo de tumores pineales son generalmente más pequeños que los tumores no pineales en el

neuroblastoma (Weiss, Aldape, Mohapatra, Feuerstein y Bishop, 1997). En ausencia de retinoblastoma trilateral (de Jong, Kors, et al., 2014). También se han observado quistes

modelos de ratón perfectos, las líneas celulares y los xenoinjertos derivados de pineales benignos con retinoblastoma (Beck Popovic, Balmer, Maeder, Braganca y Munier,

pacientes serán los más adecuados para estos experimentos, pero dada la rareza de MYCN 2006; Gupta et al., 2016; Karatza, Shields, Flanders, Gonzalez y Shields, 2006). En casos raros,

retinoblastoma, pocos están disponibles actualmente. los quistes pineales pueden transformarse en tumores malignos, lo que sugiere que deben

monitorearse a lo largo del tiempo (de Jong et al., 2016). Glándulas pineales normales

quísticas, sin embargo, también se observan regularmente en niños; su tamaño es a menudo

comparable al del pineoblastoma sólido y quístico (Sirin et al., 2016). Esto hace que sea difícil
4,4 | Están MYCN- tumores oculares amplificados
saber qué lesiones quísticas requieren seguimiento y cuáles no. Se ha propuesto una
retinoblastoma?
clasificación de las glándulas pineales para diferenciar las glándulas según la ausencia o

A pesar de las similitudes histopatológicas y genéticas con el neuroblastoma, presencia de quistes, el número de quistes y el agrandamiento (tipo 0 - 4) (Sirin et al., 2016). La

no hay razón para creer que " MYCN retinoblastoma " no es retinoblastoma: European Retinoblastoma Imaging Collaboration propuso pautas para el seguimiento de las

aparentemente surge en un precursor neuronal retiniano y (basado en un lesiones quísticas pineales basadas en esta clasificación: recomiendan monitorear las lesiones

pequeño número de tumores) tiene un perfil de expresión génica no de tipo 3 y 4 (multiquísticas con agrandamiento) mediante resonancia magnética de rutina

estadísticamente distinto del de un grupo importante de retinoblastoma, para detectar cambios en el tamaño o la morfología del componente sólido de la lesión ( Sirin

caracterizado por una baja " fotorreceptor, " pero alta expresión de biogénesis et al., 2016). A veces es igualmente

de ARN y genes de fase M (Kooi et al., 2015). Por lo tanto, hasta la fecha, no está

claro si MYCN El retinoblastoma se deriva de una célula retiniana de origen

diferente a la RB1 2/2 retinoblastoma, o si la célula de origen

10 | DIMARAS Y CORSON

FIGURA 5 Retinoblastoma trilateral. (a) La resonancia magnética de contraste sagital ponderada en T1 y (b) coronal ponderada en T2 con recuperación de inversión atenuada por
líquido (FLAIR) revela una masa supraselar en un paciente que también tiene retinoblastoma bilateral. (c) La histología de esta masa revela abundante Flexner -
Rosetas de Wintersteiner y Homer Wright. Barra de escala 5 25 metro metro

desafiante para diferenciar las glándulas pineales sólidas grandes del Algunos centros realizan pruebas de detección mediante resonancia magnética cada 6 meses

pineoblastoma (Galluzzi et al., 2016). hasta los 5 años de edad (Kamihara et al., 2017); sin embargo, no está claro si este enfoque

El retinoblastoma trilateral a menudo se presenta con metástasis está justificado o es efectivo (De Ioris et al., 2014).

leptomeníngea o afectación del LCR, que es difícil de curar. Las características

histológicas del tumor intracraneal son idénticas a las del retinoblastoma

(Figura 5c). Debido a su rareza, se ha informado de pocos trabajos sobre la 5,4 | Convertirse en tratable
genética molecular de este tumor (Li, Bouffet, Hawkins, Squire y Huang, 2005).
El tratamiento del retinoblastoma trilateral generalmente implica quimioterapia
Los modelos de ratón aún pueden ofrecer algunas ideas: del 15% al 27% de los
administrada por vía sistémica e intratecal a través de un reservorio de
ratones TAg-RB desarrollan tumores neuroectodérmicos primitivos, análogos a
Ommaya, seguida de quimioterapia de dosis alta y rescate de células madre
los tumores paraselares y supraselares que surgen en pacientes con
autólogas (Dimaras et al., 2011). En algunos casos se ha intentado el
retinoblastoma trilateral (Marcus et al., 1991; O ' Brien y col., 1990). Los tumores
tratamiento quirúrgico; sin embargo, la resección completa es difícil debido a la
trilaterales en ratones tienen características histológicas compatibles con sus
ubicación de los tumores intracraneales (Dunkel et al., 2010). La radiación
homólogos humanos (Marcus et al., 1991). Sin embargo, este modelo de
craneoespinal, aunque eficaz, no se prefiere debido a su daño endocrino,
retinoblastoma murino no desarrolla pineoblastoma (Marcus et al., 1991),
neurocognitivo y del desarrollo a largo plazo (Duffner, Cohen, Thomas y Lansky,
aunque otros antígenos T - los modelos tumorales impulsados (Marcus et al.,
1985; Mulhern et al., 1999). De hecho, el uso de radiación en el tratamiento del
1996). También, Rb1 1/2 los ratones con pérdida de p53 desarrollan
retinoblastoma trilateral ha disminuido en los últimos años (de Jong, Kors, et al.,
pineoblastoma, pero estos ratones no desarrollan tumores retinianos (Williams
2014).
et al., 1994). A pesar de la existencia de estos modelos, aún no se han reportado
La supervivencia del retinoblastoma trilateral ha mejorado con el tiempo,
estudios preclínicos sobre retinoblastoma trilateral.
sobre todo con la introducción de quimioterapia de dosis alta y el
Además de la predisposición por RB1 mutación, el pineoblastoma solo se
autotrasplante de células madre (de Jong, Kors, et al., 2014). Al observar los
asocia con mutaciones de la línea germinal en DICER1 ( de Kock y col.,
resultados antes y después de 1995, cuando la quimioterapia cambió el
2014). En modelos de retinoblastoma murino, Dicer1 es un supresor tumoral
tratamiento del retinoblastoma, la supervivencia a 5 años para el
haploinsuficiente (Lambertz et al., 2010). Se justifica una mayor investigación
retinoblastoma pineal trilateral aumentó del 6% al 44%, y la no pineal del 0% al
sobre el desarrollo del pineoblastoma dentro y sin el contexto del
57% (de Jong, Kors, et al. , 2014; Kivela, 1999). La presencia de metástasis
retinoblastoma.
leptomeníngeas reduce considerablemente la probabilidad de supervivencia

(de Jong, Kors, et al., 2014).

5,3 | Epidemiología

La incidencia de retinoblastoma trilateral entre pacientes con retinoblastoma

hereditario es del 3,5% (de Jong et al., 2015). La quimioterapia sistémica previa 6 | CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
para tratar el retinoblastoma se asocia con un menor riesgo de desarrollar un

tumor intracraneal (Shields, Meadows, Shields, Carvalho y Smith, 2001). Los Aunque es más raro que muchos otros cánceres del SNC, el retinoblastoma ha

tumores supraselares o intraselares se diagnostican antes que los pineales y, a ofrecido conocimientos fundamentales sobre el cáncer, y los médicos y los

menudo, al mismo tiempo que el retinoblastoma (Kivela, investigadores han aprovechado su accesibilidad para documentarlo y tratarlo

1999). Por el contrario, el 60% de los tumores pineales se diagnostican dentro del primer año del cuidadosamente mediante múltiples modalidades. Prevemos varias áreas para

diagnóstico inicial de retinoblastoma, lo que sugiere que el cribado de rutina mediante resonancia desarrollos futuros para mejorar nuestra comprensión y manejo clínico de este

magnética podría contribuir a un diagnóstico más temprano (de Jong, Kors, et al., 2014). cáncer.
DIMARAS Y CORSON | 11

6,1 | Retinoblastoma trilateral especialmente para tumores neurales donde la inyección intravítrea o subretiniana sería más

fácil que el xenoinjerto intracraneal. Aunque el microambiente intraocular difiere del cerebro,
Nuestro conocimiento cada vez mayor del comportamiento clínico de los tumores
ofrece similitudes (células vecinas neuronales y gliales, separación de la sangre por una
intracraneales en el retinoblastoma no ha sido igualado por nuestra comprensión de sus
barrera semipermeable) de las que carecen los xenoinjertos subcutáneos. Dichos xenoinjertos
características moleculares. Será valioso determinar si existen características moleculares de
paratópicos podrían seguirse fácilmente utilizando las modalidades de imagen anteriores y
ciertos tipos de retinoblastoma hereditario que podrían predisponer a la formación de
serán un área interesante para una mayor exploración.
tumores trilaterales. Estos pueden incluir

RB1 genotipo, DICER1 genotipo, expresión de marcadores de proteínas, características

El retinoblastoma también puede aprender de las imágenes en los tumores del SNC. La
en imágenes de alta resolución u otros. Los tumores de retinoblastoma trilateral
obtención de imágenes moleculares mediante tomografía por emisión de positrones o
(como sus homólogos anatómicos no asociados con el retinoblastoma) podrían
tomografía computarizada por emisión de fotón único es prometedora para los tumores
beneficiarse de la terapia dirigida, y cada uno podría beneficiarse de los
cerebrales, especialmente si se utilizan trazadores de aminoácidos radiomarcados (Brindle,
descubrimientos del otro en este dominio. La disponibilidad de ratones que
IzquierdoGarcia, Lewis, Mair y Wright, 2017). Pero la escasa investigación sobre estas
desarrollan retinoblastoma trilateral - al igual que los tumores, hace que los estudios
modalidades de imágenes en el retinoblastoma ha mostrado poca o ninguna promesa, y no
preclínicos sean técnicamente factibles, pero la baja frecuencia de formación de
ofrece información adicional sobre las características del tumor o la respuesta al tratamiento
tumores intracraneales en estos ratones más la necesidad de un diagnóstico
(Moll et al., 2004). Pueden estar indicadas más investigaciones, incluido el desarrollo de
histológico hace que dichos estudios sean un desafío.
nuevos trazadores. Sin embargo, también se debe considerar la necesidad de mantener baja

la exposición a la radiación para los casos de retinoblastoma hereditario.

6.2 | MYCN retinoblastoma

El estudio de MYCN El retinoblastoma puede beneficiarse mucho de la riqueza de Los grandes estudios de imágenes también podrían revelar otros biomarcadores de

conocimientos disponibles para MYCN neuroblastoma (Huang y Weiss, 2013). A pesar imágenes que podrían ayudar a estratificar los tipos de retinoblastoma para mejorar el

de las advertencias (Wu et al., 2017), el potencial de los agentes dirigidos tomados de pronóstico y las decisiones de tratamiento. Tal trabajo podría afectar la identificación tanto de

la investigación del neuroblastoma para tratar MYCN el retinoblastoma es predispuestos trilaterales como de MYCN retinoblastoma, como se señaló anteriormente. La

emocionante. Actualmente, estos solo serían útiles para la enfermedad metastásica ya mayor capacidad para buscar características distintivas en los ojos de los pacientes con

que MYCN el genotipo solo se determina después de la enucleación (recuerde que el retinoblastoma continuará mejorando las perspectivas de este tumor visible del SNC.
retinoblastoma intraocular no se biopsia debido al riesgo de diseminación del tumor).

Pero una nueva y prometedora " biopsia líquida " La técnica podría cambiar esto porque

permite la captura y el análisis molecular del ADN tumoral del humor acuoso del ojo,
EXPRESIONES DE GRATITUD
que puede eliminarse de forma segura con técnicas que minimizan el riesgo de
Agradecemos al Dr. Furqan Shaikh por sus comentarios sobre el borrador del
diseminación del tumor (Berry et al., 2017). Este enfoque podría potencialmente
manuscrito. Agradecemos a Leslie MacKeen, la Dra. Cynthia Hawkins y la Dra. Brenda
usarse para identificar MYCN
L. Gallie por proporcionar imágenes para las figuras.
tumores in situ. Además, si las características distintivas de MYCN

los tumores podrían descubrirse en OCT, fondo de ojo, ultrasonido o resonancia

magnética, o en células tumorales circulantes o ADN, también sería posible apuntar al CONFLICTO DE INTERESES
tumor primario. Se necesitarán estudios prospectivos amplios para encontrar estas
Los autores no tienen conflictos de interés.
características. De manera similar, la comparación de las características moleculares

(cambios genómicos, proteómicos y de señalización) de MYCN retinoblastoma con

CONTRIBUCIÓN DEL AUTOR
MYCN El neuroblastoma puede revelar vulnerabilidades compartidas o

características únicas. Conceptualización, HD, TWC; Escritura - Borrador original, HD, TWC;

Descifrando la célula de origen de MYCN El retinoblastoma también es Escritura - Revisión y edición, HD, TWC; Visualización, HD, TWC

importante. Una forma de explorar esto sería hacer un paralelo con el trabajo que

identificó a los precursores de conos como un origen probable de al menos algunos RB1 ORCID
2/2 retinoblastoma al derribar RB1 en células retinianas fetales humanas disociadas y
Timothy W. Corson http://orcid.org/0000-0002-1402-7875
observando qué tipos de células pueden proliferar (Xu et al., 2014). Un experimento

similar, sobreexpresando MYCN en lugar de eliminar RB1,

tal vez podría proporcionar información sobre las células de la retina susceptibles a la proliferación
después de MYCN ganar.
6,3 | Imagen
Las imágenes tumorales han revolucionado la atención del retinoblastoma y tal
vez podrían aplicarse más a la investigación de otros tumores del SNC. La
poderosa combinación de imágenes de fondo de ojo y OCT hace que la
perspectiva de xenoinjertar otros tipos de tumores en el ojo sea atractiva,
REFERENCIAS
Bader, JL, Miller, RW, Meadows, AT, Zimmerman, LE, Campeón,
LA y Voute, PA (1980). Retinoblastoma trilateral. Lanceta, 2,
582 - 583.
Bastawrous, A. (2016). Incrementar el acceso al cuidado de los ojos. . . allí ' es una aplicación
para eso. Peek: tecnología de teléfono inteligente para la salud ocular. Revista
Internacional de Epidemiología, 45, 1040 - 1043.
Bastawrous, A., Rono, HK, Livingstone, IA, Weiss, HA, Jordan, S.,
Kuper, H. y Burton, MJ (2015). Desarrollo y validación de una prueba de agudeza
visual basada en teléfonos inteligentes (Peek Acuity) para la práctica clínica
12 |
y trabajo de campo basado en la comunidad. Oftalmología JAMA, 133, 930 -
937.
Beck Popovic, M., Balmer, A., Maeder, P., Braganca, T. y Munier, FL
(2006). Quistes pineales benignos en niños con retinoblastoma bilateral: ¿una
nueva variante de retinoblastoma trilateral? Sangre y cáncer pediátricos,
46, 755 - 761.
Benavente, CA y Dyer, MA (2015). Genética y epigenética de
retinoblastoma humano. Revisión anual de patología, 10, 547 - 562.
Berry, JL, Cobrinik, D. y Kim, JW (2016). Detección e intrarretiniana
localización de un " invisible " retinoblastoma mediante tomografía de
coherencia óptica. Oncología y Patología Ocular, 2, 148 - 152.
Berry, JL, Xu, L., Murphree, A., Krishnan, S., Stachelek, K., Zolfaghari, E.,
... Hicks, J. (2017). Potencial del humor acuoso como biopsia de tumor
sustituto del retinoblastoma. Oftalmología JAMA, 135, 1221 - 1230.
Bohringer, HJ, Lankenau, E., Stellmacher, F., Reusche, E., Huttmann, G.,
Y Giese, A. (2009). Obtención de imágenes de tejido tumoral cerebral humano mediante
tomografía de coherencia láser de infrarrojo cercano. Acta Neurochirurgica, 151,
507 - 517.
Bowles, E., Corson, TW, Bayani, J., Squire, JA, Wong, N., Lai, PB y
Gallie, BL (2007). Perfilar los cambios en el número de copias genómicas en el
retinoblastoma más allá de la pérdida de RB1. Genes, cromosomas y cáncer, 46, 118 -
129.
Brennan, RC, Federico, S., Bradley, C., Zhang, J., Flores-Otero, J., Wilson,
M.,. . . Dyer, MA (2011). Dirigiéndose a la vía p53 en el retinoblastoma con
subconjuntival Nutlin-3a. Investigación del cáncer, 71, 4205 - 4213.
Brindle, KM, Izquierdo-García, JL, Lewis, DY, Mair, RJ y Wright,
AJ (2017). Imágenes de tumores cerebrales. Revista de Oncología Clínica, 35,
2432 - 2438.
Bullock, JD, Campbell, RJ y Waller, RR (1977). Calcificación en reti-
noblastoma. Oftalmología investigadora y ciencias visuales, 16 años, 252 -
255.
Cao, C., Markovitz, M., Ferenczy, S. y Shields, CL (2014). Mano
Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral del retinoblastoma
macular pequeño en lactantes antes y después de la quimioterapia. Revista de
Oftalmología Pediátrica y Estrabismo, 51, 230 - 234.
Cebulla, CM, Jockovich, ME, Boutrid, H., Pina, Y., Ruggeri, M., Jiao,
S., . . . Murray, TG (2008). Falta de efecto de SU1498, un inhibidor del receptor 2
del factor de crecimiento endotelial vascular, en un modelo murino transgénico
de retinoblastoma. Revista de Oftalmología Abierta, 2, 62 - 67.
Chan, HS, DeBoer, G., Thiessen, JJ, Budning, A., Kingston, JE,
O ' Brien, JM,. . . Gallie, BL (1996). La combinación de ciclosporina con
quimioterapia controla el retinoblastoma intraocular sin requerir radiación. Investigación
Dimaras, H., Khetan, V., Halliday, W., Heon, E., Chan, HS y Gallie, B.
clínica del cáncer, 2, 1499 - 1508.
Chantada, G., Doz, F., Antoneli, CB, Grundy, R., Clare Stannard, FF,
Dunkel, IJ,. . . Zucker, JM (2006). Una propuesta para un sistema internacional de
estadificación del retinoblastoma. Sangre y cáncer pediátricos, 47, 801 - 805.
Conkrite, K., Sundby, M., Mukai, S., Thomson, JM, Mu, D., Hammond,
SM y MacPherson, D. (2011). miR-17 92 coopera con mutaciones de la vía RB
para promover el retinoblastoma. Genes y desarrollo,
25, 1734 - 1745.
Corson, TW y Gallie, BL (2007). ¿Un hit, dos hits, tres hits, más?
Cambios genómicos en el desarrollo del retinoblastoma. Genes,
cromosomas y cáncer, 46, 617 - 634.
Corson, TW, Samuels, BC, Wenzel, AA, Geary, AJ, Riley, AA,
McCarthy, BP,. . . Territo, PR (2014). Métodos de imagenología multimodal
para evaluar el crecimiento y desarrollo de xenoinjertos ortotópicos de
retinoblastoma. PLoS One, 9, e99036.
Dai, S., Dimaras, H., Heon, E., Budning, A., Doyle, J., Halliday, W.,. . .
Chan, HS (2008). Retinoblastoma trilateral con disfunción
hipofisaria-hipotalámica. Genética oftálmica, 29, 120 - 125.
DIMARAS Y CORSON
de Graaf, P., Goricke, S., Rodjan, F., Galluzzi, P., Maeder, P., Castelijns, J.
A. y Brisse, HJ; Colaboración europea de imágenes de retinoblastoma. (2012). Directrices para la
obtención de imágenes del retinoblastoma: principios de la obtención de imágenes y
estandarización de la resonancia magnética. Radiología pediatra, 42 años, 2 - 14.
De Ioris, MA, Valente, P., Randisi, F., Buzzonetti, L., Carai, A., Cozza, R.,
... Mastronuzzi, A. (2014). Imágenes de resonancia magnética del sistema nervioso
central de referencia en la detección temprana del retinoblastoma trilateral: errores en el
diagnóstico de lesiones de la glándula pineal. Investigación contra el cáncer, 34,
7449 - 7454.
de Jong, MC, de Graaf, P., Noij, DP, Goricke, S., Maeder, P., Galluzzi,
PAG., . . . Castelijns, JA; Colaboración europea de imágenes de
retinoblastoma. (2014). Rendimiento diagnóstico de la resonancia
magnética y la tomografía computarizada para el retinoblastoma avanzado:
una revisión sistemática y un metanálisis. Oftalmología, 121, 1109 - 1118.
de Jong, MC, Kors, WA, de Graaf, P., Castelijns, JA, Kivela, T. y
Moll, AC (2014). Retinoblastoma trilateral: una revisión sistemática y un
metanálisis. Lancet Oncología, 15, 1157 - 1167.
de Jong, MC, Kors, WA, de Graaf, P., Castelijns, JA, Moll, AC y
Kivela, T. (2015). La incidencia del retinoblastoma trilateral: una revisión
sistemática y un metanálisis. Revista Estadounidense de Oftalmología,
160, 1116 - 1126.e5.
de Jong, MC, Moll, AC, Goricke, S., van der Valk, P., Kors, WA, Cas-
telijns, JA y de Graaf, P. (2016). Desde una glándula pineal quística
sospechosa hasta un pineoblastoma en un paciente con retinoblastoma
unilateral familiar. Genética oftálmica, 37, 116 - 118.
de Kock, L., Sabbaghian, N., Druker, H., Weber, E., Hamel, N., Miller, S.,
... Foulkes, WD (2014). Línea germinal y somática DICER1 mutaciones en
pineoblastoma. Acta Neuropathologica, 128, 583 - 595.
Dick, FA y Rubin, SM (2013). Mecanismos moleculares subyacentes al RB
función proteica. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14, 297 - 306.
Dimaras, H. y Corson, TW (2016). La genética molecular de la retinopatía
blastoma. Reseñas en Biología Celular y Medicina Molecular, 2, 105 - 142.
Dimaras, H., Corson, TW, Cobrinik, D., White, A., Zhao, J., Munier, F.
L.,. . . Gallie, BL (2015). Retinoblastoma. Primers de enfermedades de Nature
Reviews, 1, 15021.
Dimaras, H., Dimba, EA y Gallie, BL (2010). Desafiando lo global
disparidad de supervivencia del retinoblastoma a través de un esfuerzo de investigación
colaborativa. Revista Británica de Oftalmología, 94, 1415 - 1416.
Dimaras, H., Heon, E., Doyle, J., Strahlendorf, C., Paton, KE, Halliday,
W.,. . . Chan, SA (2011). Quimioterapia multifacética para el retinoblastoma
trilateral. Archivos de Oftalmología, 129, 362 - 365.
L. (2009). Retinoma retinoblastoma subyacente revelado después de la
respuesta del tumor a 1 ciclo de quimioterapia. Archivos de Oftalmología,
127, 1066 - 1068.
Dimaras, H., Khetan, V., Halliday, W., Orlic, M., Prigoda, NL, Piovesan,
B., . . . Gallie, BL (2008). Pérdida de RB1 induce retinoma no proliferativo: el
aumento de la inestabilidad genómica se correlaciona con la progresión al
retinoblastoma. Genética Molecular Humana, 17, 1363 - 1372.
Dimaras, H., Kimani, K., Dimba, EA, Gronsdahl, P., White, A., Chan, H.
S. y Gallie, BL (2012). Retinoblastoma. Lancet, 379, 1436 - 1446.
Dimaras, H., Rushlow, D., Halliday, W., Doyle, JJ, Babyn, P., Abella, EM,
... Chan, SA (2010). Utilizando RB1 mutaciones para evaluar la enfermedad residual
mínima en el retinoblastoma metastásico. Investigación traslacional, 156, 91 - 97.
Do, JL, Do, B. y Berry, JL (2017). Tomografía de coherencia óptica para
diagnóstico y tratamiento del retinoblastoma. Avances en Oftalmología y
Optometría, 2, 101 - 118.
Duffner, PK, Cohen, ME, Thomas, PR y Lansky, SB (1985). La
efectos a largo plazo de la irradiación craneal sobre el sistema nervioso central.
Cáncer, 56 ( 7 Supl.): 1841 - 1846.
DIMARAS Y CORSON
Dunkel, IJ, Jubran, RF, Gururangan, S., Chantada, GL, Finlay, JL,
Goldman, S.,. . . Abramson, DH (2010). Retinoblastoma trilateral:
potencialmente curable con quimioterapia intensiva. Sangre y cáncer
pediátricos, 54, 384 - 387.
Dvorak, L. y Russell, SR (2011). Dibujo de retina: un arte perdido de la medicina
cine. Diario Permanente, 15, 74 - 75.
Eagle, RC, Jr. (2009). Características de alto riesgo y diferenciación tumoral en
retinoblastoma: un estudio histopatológico retrospectivo. Archivos de
Patología y Medicina de Laboratorio, 133, 1203 - 1209.
Eagle, RC, Jr. (2013). La patología del cáncer ocular. Ojo, 27, 128 - 136.
Evans, L., Chen, L., Milazzo, G., Gherardi, S., Perini, G., Willmore, E.,. . .
Tweddle, DA (2015). SKP2 es un objetivo transcripcional directo de MYCN y
un objetivo terapéutico potencial en el neuroblastoma. Cartas de cáncer,
363, 37 - 45.
Ewens, KG, Bhatti, TR, Moran, KA, Richards-Yutz, J., Shields, CL,
Eagle, RC y Ganguly, A. (2017). Fosforilación de pRb: mecanismo para la
inactivación de la vía RB en MYCN- retinoblastoma amplificado.
Medicina del cáncer, 6, 619 - 630.
Dedo, PT (2009). El sistema de estadificación AJCC de la séptima edición para el tratamiento ocular
cer: Lengua internacional para la oncología oftálmica. Archivos de Patología
y Medicina de Laboratorio, 133, 1197 - 1198.
Foster, FS y Brown, AS (2012). Microultrasound y su aplicación
a estudios longitudinales del desarrollo y la enfermedad del ojo de ratón. Protocolos
de Cold Spring Harbor, 2012, 494 - 503.
Francis, JH, Abramson, DH, Gaillard, MC, Marr, BP, Beck-Popovic,
M. y Munier, FL (2015). La clasificación de las semillas vítreas en el
retinoblastoma y la respuesta al melfalán intravítreo. Oftalmología,
122, 1173 - 1179.
Francis, JH, Marr, BP y Abramson, DH (2016). Clasificación de vit-
semillas reous en el retinoblastoma: correlaciones con el paciente, el tumor y las
características del tratamiento. Oftalmología, 123, 1601 - 1605.
Friedman, DN, Lis, E., Sklar, CA, Oeffinger, KC, Reppucci, M., Flei-
schut, MH,. . . Dunkel, IJ (2014). Imágenes por resonancia magnética de cuerpo
entero (WB-MRI) como vigilancia de neoplasias malignas posteriores en
sobrevivientes de retinoblastoma hereditario: un estudio piloto. Sangre y cáncer
pediátricos, 61, 1440 - 1444.
Amigo, SH, Bernards, R., Rogelj, S., Weinberg, RA, Rapaport, JM,
Albert, DM y Dryja, TP (1986). Segmento de ADN humano con propiedades
del gen que predispone al retinoblastoma y al osteosarcoma. Naturaleza,
323, 643 - 646.
Fujimoto, J. y Swanson, E. (2016). El desarrollo, comercialización,
e impacto de la tomografía de coherencia óptica. Oftalmología
investigadora y ciencias visuales, 57 años, OCT1 - OCT13.
Fung, YK, Murphree, AL, T ' Ang, A., Qian, J., Hinrichs, SH y Bene-
dic, WF (1987). Evidencia estructural de la autenticidad del gen del
retinoblastoma humano. Ciencia, 236, 1657 - 1661.
Gallie, BL, Budning, A., DeBoer, G., Thiessen, JJ, Koren, G., Verjee, Z.,
... Chan, HS (1996). La quimioterapia con terapia focal puede curar el
retinoblastoma intraocular sin radioterapia. Archivos de Oftalmología, 114, 1321 Kendall, CJ, Prager, TC, Cheng, H., Gombos, D., Tang, RA y Schiff-
- 1328. hombre, JS (2015). Ecografía oftálmica diagnóstica para radiólogos.
Gallie, BL, Ellsworth, RM, Abramson, DH y Phillips, RA (1982).
Retinoma: ¿regresión espontánea del retinoblastoma o manifestación
benigna de la mutación? British Journal of Cancer, 45 años, 513 - 521.
Gallie, BL, Mallipatna, A., Finger, P., Zhao, J., Kivela, T., Chantada, G.,
... Teekappanava, N. (2016). La encuesta internacional de estadificación del
retinoblastoma proporciona evidencia para la estadificación del cáncer de retinoblastoma
TNMH de la octava edición del AJCC 2016. Sangre y cáncer pediátricos, 63, S21 - S21.
Gallie, BL, Phillips, RA, Ellsworth, RM y Abramson, DH (1982).
Importancia del retinoma y la tisis bulbi para el retinoblastoma. Oftalmología,
89, 1393 - 1399.
| 13
Galluzzi, P., de Jong, MC, Sirin, S., Maeder, P., Piu, P., Cerase, A.,. . .
Goericke, SL; Colaboración europea de imágenes de retinoblastoma. (2016).
Evaluación de la glándula pineal basada en resonancia magnética en una gran
población de niños de 0 años - 5 años y comparación con pineoblastoma: Parte I, la
glándula sólida. Neurorradiología, 58, 705 - 712.
Galluzzi, P., Hadjistilianou, T., Cerase, A., De Francesco, S., Toti, P. y
Venturi, C. (2009). ¿Sigue siendo útil la TC en el protocolo de estudio del
retinoblastoma? AJNR American Journal of Neuroradiology, 30, 1760 - 1765.
Gao, SS, Jia, Y., Zhang, M., Su, JP, Liu, G., Hwang, TS,. . . Huang, D.
(2016). Angiografía por tomografía de coherencia óptica. Oftalmología
investigadora y ciencias visuales, 57 años, 27 de octubre - OCT36.
Giglio, E. y Sherman, J. (1979). La ecografía oftálmica como diagnóstico
herramienta. Revista de la Asociación Americana de Optometría, 50, 73 - 78.
Gilbert, F., Balaban, G., Breg, WR, Gallie, B., Reid, T. y Nichols, W.
(1981). Región de tinción homogénea en una línea celular de retinoblastoma:
relevancia para el inicio y la progresión del tumor. Revista del Instituto Nacional
del Cáncer, 67, 301 - 306.
Gupta, AK, Jones, M., Prelog, K., Bui, J., Zhu, J., Ng, A. y Dalla-Pozza,
L. (2016). Quistes pineales - Una asociación benigna con el retinoblastoma
familiar. Hematología y Oncología Pediátrica, 33, 408 - 414.
Hamel, P., Heon, E., Gallie, BL y Budning, AS (2000). Terapia focal
en el tratamiento del retinoblastoma: cuándo comenzar y cuándo detener. Revista
de AAPOS, 4, 334 - 337.
Hernandez, JC, Brady, LW, Shields, CL, Shields, JA y DePotter, P.
(1993). Tratamiento conservador del retinoblastoma. El uso de braquiterapia con
placa. Revista Estadounidense de Oncología Clínica, 16, 397 - 401.
Hlavac, M., Wirtz, CR y Halatsch, ME (2017). Magnesio intraoperatorio
Imagen de resonancia netica. HNO, 65, 25 - 29.
Huang, M. y Weiss, WA (2013). Neuroblastoma y MYCN. Frío
Perspectivas de Spring Harbor en Medicina, 3, a014415.
Jakobiec, FA, Tso, MO, Zimmerman, LE y Danis, P. (1977). Retino-
blastoma y malignidad intracraneal. Cáncer, 39, 2048 - 2058.
Ji, X., Cheng, L., Wei, F., Li, H., Wang, M., Tian, Y.,. . . Huang, Q. (2009).
Visualización no invasiva del crecimiento y metástasis del retinoblastoma
mediante imágenes de bioluminiscencia. Oftalmología investigadora y ciencias
visuales, 50 años, 5544 - 5551.
Kamihara, J., Bourdeaut, F., Foulkes, WD, Molenaar, JJ, Mosse, YP,
Nakagawara, A.,. . . Brodeur, GM (2017). Predisposición y vigilancia del
retinoblastoma y neuroblastoma. Investigación clínica del cáncer,
23, e98 - e106.
Karatza, EC, Shields, CL, Flanders, AE, González, ME y Shields, J.
A. (2006). Quiste pineal que simula pinealoblastoma en 11 niños con
retinoblastoma. Archivos de Oftalmología, 124, 595 - 597.
Karcioglu, ZA (2002). Biopsia por aspiración con aguja fina (PAAF) para
blastoma. Retina, 22, 707 - 710.
Kashyap, S., Meel, R., Pushker, N., Sen, S., Bakhshi, S., Bajaj, MS,. . .
Chandra, M. (2011). Phthisis bulbi en el retinoblastoma. Oftalmología clínica
y experimental, 39 años, 105 - 110.
Clínicas de neuroimagen de América del Norte, 25, 327 - 365.
Grupo de Estrategia Nacional de Retinoblastoma de Kenia. (2014). Retinoblastoma
directrices de mejores prácticas. Nairobi, Kenia: Unidad de Servicios Oftalmológicos,
Ministerio de Salud de Kenia.
Kim, JW, Ngai, LK, Sadda, S., Murakami, Y., Lee, DK y Murphree, AL
(2014). Hallazgos de la angiografía con fluoresceína Retcam en ojos con
retinoblastoma avanzado. Revista Británica de Oftalmología, 98, 1666 - 1671.
Kivela, T. (1999). Retinoblastoma trilateral: un metanálisis de hereditarios
retinoblastoma asociado con retinoblastoma intracraneal ectópico
primario. Revista de Oncología Clínica, 17, 1829 - 1837.
14 |
Knudson, AG, Jr. (1971). Mutación y cáncer: estudio estadístico de reti-
noblastoma. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados
Unidos de América, 68, 820 - 823.
Kooi, IE, Mol, BM, Massink, MP, Ameziane, N., Meijers-Heijboer,
H., Dommering, CJ,. . . Dorsman, JC (2016a). Alteraciones genómicas
somáticas en el retinoblastoma más allá RB1 son raros y se limitan a
cambios de número de copias. Informes científicos, 6, 25264.
Kooi, IE, Mol, BM, Massink, MP, de Jong, MC, de Graaf, P., furgoneta
der Valk, P.,. . . Dorsman, JC (2016b). Un metanálisis del número de copias de
retinoblastoma refina la lista de posibles genes impulsores involucrados en la
progresión del tumor. PLoS One, 11, e0153323.
Kooi, IE, Mol, BM, Moll, AC, van der Valk, P., de Jong, MC, de
Graaf, P.,. . . Dorsman, JC (2015). La pérdida de fotorreceptores y la ganancia de
alteraciones genómicas en el retinoblastoma revelan la progresión del tumor. EBioMedicine, CC Compton, KR Hess, DC Sullivan, JM Jessup, JD Brierley, LE Gaspar, RL
2, 660 - 670.
Lambertz, I., Nittner, D., Mestdagh, P., Denecker, G., Vandesompele, J.,
Dyer, MA y Marine, JC (2010). Pérdida monoalélica pero no bialélica de Dicer1
promueve la tumorigénesis in vivo. Muerte y diferenciación celular, 17, 633 - 641.
Larina, IV, Syed, SH, Sudheendran, N., Overbeek, PA, Dickinson, M.
E. y Larin, KV (2012). Tomografía de coherencia óptica para el análisis fenotípico en vivo
de estructuras oculares embrionarias en modelos de ratón.
Revista de Óptica Biomédica, 17, 081410 - 081411.
Laurent, VE, Otero, LL, Vazquez, V., Camarero, S., Gabri, MR, Labraga, M.,
... Alonso, DF (2010). Optimización de la detección molecular de ARNm de GD2
sintasa en retinoblastoma. Informes de medicina molecular, 3, 253 - 259.
Laurent, VE, Sampor, C., Solernou, V., Rossi, J., Gabri, M., Eandi-Eberle,
S., . . . Chantada, GL (2013). Detección de enfermedad mínimamente diseminada
en el líquido cefalorraquídeo de niños con retinoblastoma de alto riesgo mediante
la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa para ARNm de
GD2 sintasa. Revista europea del cáncer, 49, 2892 - 2899.
Laurie, NA, Gray, JK, Zhang, J., Leggas, M., Relling, M., Egorin, M.,. . . Pintor,
MA (2005). Quimioterapia combinada con topotecán en dos nuevos modelos de
retinoblastoma en roedores. Investigación clínica del cáncer, 11, 7569 - 7578.
Leyes, ER, Jr., Curran, WJ, Jr., Bondy, ML, Brat, DJ, Brem, H.,
Chang, SM,. . . Werner-Wasik, M. (2017). Cerebro y médula espinal. En
MB Amin, S. Edge, F. Greene, DR Byrd, RK Brookland, MK Washington, JE
Gershenwald, CC Compton, KR Hess, DC Sullivan, JM Jessup, JD Brierley, LE
Gaspar, RL Schilsky, CM Balch, DP Winchester, EA Asare, M. Madera, DM
Gress, LR Meyer, (Eds.), Manual de estadificación del cáncer del AJCC ( 8a ed).
Nueva York, NY: Springer International Publishing.
Lee, WH, Bookstein, R., Hong, F., Young, LJ, Shew, JY y Lee, EY
(1987). Gen de susceptibilidad al retinoblastoma humano: clonación,
identificación y secuencia. Ciencia, 235, 1394 - 1399.
Lemaitre, S., Poyer, F., Marco, S., Freneaux, P., Doz, F., Aerts, I.,. . .
Thomas, CD (2017). Buscando el modelo de ratón de retinoblastoma
ortotópico más adecuado para caracterizar el desarrollo tumoral. Oftalmología
de investigación y ciencias visuales, 58 años,
3055 - 3064.
Levy, J., Frenkel, S., Baras, M., Neufeld, M. y Pe ' er, J. (2011). Calcifi-
catión en el retinoblastoma: hallazgos histopatológicos y análisis estadístico
de 302 casos. Revista Británica de Oftalmología, 95, 1145 -
1150.
Li, MH, Bouffet, E., Hawkins, CE, Squire, JA y Huang, A. (2005). Genética
molecular de tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y
pineoblastoma. Enfoque neuroquirúrgico, 19, E3.
Lodhia, V., Karanja, S., Lees, S. y Bastawrous, A. (2016). Aceptabilidad,
usabilidad y puntos de vista sobre el despliegue de Peek, una intervención de mhealth de
telefonía móvil para el cuidado de los ojos en Kenia: estudio cualitativo. JMIR Mhealth y
Uhealth, 4, e30.
DIMARAS Y CORSON
Lohmann, DR, Brandt, B., Hopping, W., Passarge, E. y Horsthemke, B.
(1994). Distinto RB1 mutaciones genéticas con baja penetrancia en el
retinoblastoma hereditario. Genética humana, 94, 349 - 354.
Lohmann, DR y Gallie, BL (2004). Retinoblastoma: revisando el
prototipo modelo de cáncer hereditario. Revista Estadounidense de Genética
Médica, 129C, 23 - 28.
MacCarthy, A., Bayne, AM, Brownbill, PA, Bunch, KJ, Diggens, N.
L., Draper, GJ,. . . Murphy, MF (2013). Segundo y posteriores tumores entre
1927 pacientes con retinoblastoma diagnosticados en Gran Bretaña 1951 - 2004.
British Journal of Cancer, 108, 2455 - 2463.
Mallipatna, AC, Gallie, BL, Chevez-Barrios, P., Lumbroso-Le Rouic, L.,
Chantada, GL, Brisse, HJ,. . . Dedo, PT (2017). Retinoblastoma. En MB Amin,
S. Edge, F. Greene, DR Byrd, RK Brookland, MK Washington, JE Gershenwald,
Schilsky, CM Balch, DP Winchester , EA Asare, M. Madera, DM Gress, LR
Meyer, (Eds.), Manual de estadificación del cáncer del AJCC ( 8a ed). Nueva
York, NY: Springer International Publishing.
Marcus, DM, carpintero, JL, O ' Brien, JM, Kivela, T., Brauner, E.,
Tarkkanen, A.,. . . Albert, DM (1991). Tumor neuroectodérmico primitivo del
mesencéfalo en un modelo murino de retinoblastoma. Oftalmología de
investigación y ciencias visuales, 32 años, 293 - 301.
Marcus, DM, Lasudry, JG, Carpenter, JL, Windle, J., Howes, KA,
al-Ubaidi, MR,. . . Albert, DM (1996). Tumores trilaterales en cuatro líneas
diferentes de ratones transgénicos que expresan el antígeno T de SV40. Oftalmología
investigadora y ciencias visuales, 37 años, 392 - 396.
Mashayekhi, A., Shields, CL, Eagle, RC, Jr. y Shields, JA (2005).
Cambios cavitarios en el retinoblastoma: relación con la quimiorresistencia.
Oftalmología, 112, 1145 - 1150.
Materin, MA, Kuzmik, GA, Jubinsky, PT, Minja, FJ, Asnes, JD y
Bulsara, KR (2012). Verificación de la administración de fármacos supraselectivos para el
retinoblastoma utilizando gadolinio intraarterial. Informes de casos de BMJ,
2012, bcr2012010508.
McEvoy, J., Flores-Otero, J., Zhang, J., Nemeth, K., Brennan, R., Bradley, C.,
... Dyer, MA (2011). Coexpresión de vías de desarrollo normalmente
incompatibles en la génesis del retinoblastoma. Célula cancerosa, 20, 260 - 275.
McEvoy, J., Nagahawatte, P., Finkelstein, D., Richards-Yutz, J., Valentine,
M., Ma, J.,. . . Dyer, MA (2014). RB1 inactivación genética por cromotripsis en
el retinoblastoma humano. Oncotarget, 5, 438 - 450.
Mendoza, PR, Specht, CS, Hubbard, GB, Wells, JR, Lynn, MJ,
Zhang, Q.,. . . Grossniklaus, HE (2015). Clasificación histopatológica de la anaplasia
en el retinoblastoma. Revista Estadounidense de Oftalmología, 159,
764 - 776.
Ministerio de Salud de Kenia. (2010). Folleto de salud maternoinfantil. Nairobi,
Kenia: Ministerio de Salud de Kenia.
Moll, AC, Hoekstra, OS, Imhof, SM, Comans, EF, Schouten-van
Meeteren, AY, van der Valk, P. y Boers, M. (2004). Tomografía por emisión
de positrones (PET) con flúor-18 fluorodesoxiglucosa para detectar
retinoblastoma vital en el ojo: experiencia preliminar. Genética oftálmica, 25,
31 - 35.
Morjaria, P., Bastawrous, A., Murthy, GVS, Evans, J. y Gilbert, C.
(2017). Efectividad de una nueva intervención de educación sanitaria móvil (Peek)
sobre el uso de anteojos entre niños en la India: protocolo de estudio para un
ensayo controlado aleatorio. Juicios, 18, 168.
Mrochuk, J. (1990). Introducción a la ecografía oftálmica diagnóstica para
enfermeras en oftalmología. Revista de enfermería y tecnología oftálmicas,
9, 234 - 239.
Mulhern, RK, Reddick, WE, Palmer, SL, Glass, JO, Elkin, TD, Kun,
LE,. . . Gajjar, A. (1999). Déficits neurocognitivos en supervivientes de
meduloblastoma y pérdida de sustancia blanca. Annals of Neurology, 46, 834 - 841.
DIMARAS Y CORSON
Munier, FL (2014). Clasificación y manejo de semillas en retino-
blastoma. Conferencia Ellsworth Gante 24 de agosto de 2013. Genética
oftálmica, 35, 193 - 207.
Munier, FL, Gaillard, MC, Balmer, A., Soliman, S., Podilsky, G., Moulin,
AP y Beck-Popovic, M. (2012). Revisión de la quimioterapia intravítrea para
la enfermedad vítrea en el retinoblastoma: de la prohibición a las
indicaciones condicionales. British Journal of Ophthalmology, 96, 1078 - 1083.
Munier, FL, Soliman, S., Moulin, AP, Gaillard, MC, Balmer, A. y
Beck-Popovic, M. (2012). Perfilar la seguridad de las inyecciones intravítreas para
el retinoblastoma mediante un procedimiento antirreflujo y esterilización del
trayecto de la aguja. British Journal of Ophthalmology, 96, 1084 - 1087.
Murphree, AL (2005). Retinoblastoma intraocular: el caso de una nueva
clasificación de grupo. Clínicas de Oftalmología de América del Norte, 18, 41 -
53, viii.
Estrategia Nacional de Retinoblastoma. (2009). Estrategia Nacional de Retinoblastoma
egy Canadian Guidelines for Care: Strategie therapeutique du
retinoblastome guide clinique canadien. Revista Canadiense de
Oftalmología, 44 ( Supl. 2): S1 - S88.
Nemeth, KM, Federico, S., Carcaboso, AM, Shen, Y., Schaiquevich, P.,
Zhang, J.,. . . Dyer, MA (2011). Tratamiento con carboplatino subconjuntival y
topotecán sistémico en modelos preclínicos de retinoblastoma.
Cáncer, 117, 421 - 434.
Novetsky, DE, Abramson, DH, Kim, JW y Dunkel, IJ (2009). Pub-
Las definiciones de la clasificación internacional de retinoblastoma (ICRB)
publicadas contienen inconsistencias - un análisis de impacto. Genética oftálmica,
30, 40 - 44.
Novotny, A. y Krasny, J. (1990). [ Diagnóstico de retinoblastoma mediante ultra-
sonar]. Casopís Lekar ů Ceskych, 129, 364 - 365.
O ' Brien, JM, Marcus, DM, Bernards, R., Carpenter, JL, Windle, JJ,
Mellon, P. y Albert, DM (1990). Un modelo de ratón transgénico para el
retinoblastoma trilateral. Archivos de Oftalmología, 108, 1145 - 1151.
O ' Hare, M., Shadmand, M., Sulaiman, RS, Sishtla, K., Sakisaka, T. y Cor-
hijo, TW (2016). Kif14 la sobreexpresión acelera el desarrollo del
retinoblastoma murino. Revista Internacional de Cáncer, 139, 1752 - 1758.
Pavlin, CJ, McWhae, JA, McGowan, HD y Foster, FS (1992).
Biomicroscopía ecográfica de tumores del segmento anterior. Oftalmología,
99, 1220 - 1228.
Pavlin, CJ, Sherar, MD y Foster, FS (1990). Ultrasonido subsuperficial
imagen microscópica del ojo intacto. Oftalmología, 97, 244 - 250.
Racher, H., Soliman, S., Argiropoulos, B., Chan, HS, Gallie, BL, Perrier,
R.,. . . Corson, TW (2016). El análisis molecular distingue la enfermedad
metastásica de los segundos cánceres en pacientes con retinoblastoma.
Genética del cáncer, 209, 359 - 363.
Razek, AA y Elkhamary, S. (2011). Resonancia magnética de retinoblastoma. Diario británico
nal de Radiología, 84, 775 - 784.
Reese, AB y Ellsworth, RM (1963). La evaluación y la con-
excepto el tratamiento del retinoblastoma. Actas - Academia Americana de
Oftalmología y Otorrinolaringología, 67, 164 - 172.
Reminick, LR, Finger, PT, Ritch, R., Weiss, S. e Ishikawa, H. (1998).
Biomicroscopía ecográfica en el diagnóstico y manejo de tumores del
segmento anterior. Revista de la Asociación Americana de Optometría,
69, 575 - 582.
Rodjan, F., de Graaf, P., van der Valk, P., Hadjistilianou, T., Cerase, A.,
Dar propina., . . . Galluzzi, P .; Colaboración europea de imágenes de
retinoblastoma. (2015). Detección de calcificaciones en retinoblastoma mediante
secuencias de resonancia magnética de eco de gradiente: estudio comparativo
entre la resonancia magnética in vivo y la TC de alta resolución ex vivo. AJNR
American Journal of Neuroradiology, 36, 355 - 360.
Romanowska Dixon, B. y Morawski, K. (2017). Utilidad de Ret-Cam
imagenología en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento del retinoblastoma.
| 15
Acta Ophthalmologica, 95, n / a. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.
2017.1110S1079
Rootman, DB, González, E., Mallipatna, A., Vandenhoven, C., Hampton,
L., Dimaras, H.,. . . Heon, E. (2013). Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral
de alta resolución portátil en el retinoblastoma: consideraciones clínicas y morfológicas. British
Journal of Ophthalmology, 97,
59 - sesenta y cinco.
Ruggeri, M., Tsechpenakis, G., Jiao, S., Jockovich, ME, Cebulla, C., Her-
nandez, E.,. . . Puliafito, CA (2009). Imágenes de tumores de retina y cuantificación
de volumen en modelo de ratón mediante tomografía de coherencia óptica de
dominio espectral. Óptica Express, 17, 4074 - 4083.
Ruggeri, M., Wehbe, H., Jiao, S., Gregori, G., Jockovich, ME, Hackam, A.,
... Puliafito, CA (2007). Imágenes tridimensionales in vivo de alta resolución de la
retina de roedores con tomografía de coherencia óptica de dominio espectral. Oftalmología
investigadora y ciencia visual, 48 años, 1808 - 1814.
Ruiz-Perez, MV, Henley, AB y Arsenian-Henriksson, M. (2017). La
Proteína MYCN en salud y enfermedad. Genes, 8, E113.
Rushlow, DE, Mol, BM, Kennett, JY, Yee, S., Pajovic, S., Theriault,
BL,. . . Gallie, BL (2013). Caracterización de retinoblastomas sin RB1 mutaciones:
estudios genómicos, de expresión génica y clínicos. Lancet Oncología, 14, 327
- 334.
Samara, WA, Pointdujour-Lim, R., Say, EA y Shields, CL (2015).
Microanatomía foveal documentada por SD-OCT después del tratamiento
del retinoblastoma avanzado. Revista de AAPOS, 19, 368 - 372.
Shields, CL, Mashayekhi, A., Au, AK, Czyz, C., Leahey, A., Meadows, AT,
Y Shields, JA (2006). La Clasificación Internacional de Retinoblastoma
predice el éxito de la quimiorreducción. Oftalmología, 113, 2276 - 2280.
Shields, CL, Materin, MA y Shields, JA (2005). Restauración de
Anatomía y función foveal después de la quimiorreducción para el
retinoblastoma avanzado bilateral con desprendimiento de retina total. Archivos
de Oftalmología, 123, 1610 - 1612.
Shields, CL, Meadows, AT, Shields, JA, Carvalho, C. y Smith, AF
(2001). La quimiorreducción para el retinoblastoma puede prevenir la
neoplasia neuroblástica intracraneal (retinoblastoma trilateral). Archivos de
Oftalmología, 119, 1269 - 1272.
Singh, U., Malik, MA, Goswami, S., Shukla, S. y Kaur, J. (2016). Epige-
regulación neética del retinoblastoma humano. Biología tumoral, 37 años,
14427 - 14441.
Sirin, S., de Jong, MC, Galluzzi, P., Maeder, P., Brisse, HJ, Castelijns,
JA,. . . Goericke, SL; Colaboración europea de imágenes de retinoblastoma. (2016).
Evaluación de la glándula pineal basada en resonancia magnética en una gran
población de niños de 0 años - 5 años y comparación con pineoblastoma: Parte II,
la glándula quística. Neurorradiología, 58, 713 - 721.
Soliman, SE, Dimaras, H., Khetan, V., Gardiner, JA, Chan, HS, Heon,
E. y Gallie, BL (2016). Cribado prenatal versus posnatal para el
retinoblastoma familiar. Oftalmología, 123, 2610 - 2617.
Soliman, SE, Racher, H., Zhang, C., MacDonald, H. y Gallie, BL
(2017). Genética y diagnóstico molecular en retinoblastoma - una
actualización. Revista de Oftalmología de Asia y el Pacífico, 6, 197 - 207.
Soliman, SE, VandenHoven, C., MacKeen, LD, Heon, E. y Gallie, BL
(2017). Decisiones guiadas por tomografía de coherencia óptica en el tratamiento
del retinoblastoma. Oftalmología, 124, 859 - 872.
Sulaiman, RS, Quigley, J., Qi, X., O ' Liebre, MN, Grant, MB, Boulton,
ME y Corson, TW (2015). Un método simple de cuantificación de tomografía
de coherencia óptica para la neovascularización coroidea. Revista de
Farmacología y Terapéutica Ocular, 31, 447 - 454.
Temming, P., Arendt, M., Viehmann, A., Eisele, L., Le Guin, CH, Schun-
deln, MM,. . . Jockel, KH (2016). Cómo la terapia para preservar los ojos afecta la
supervivencia general a largo plazo en los sobrevivientes de retinoblastoma
hereditario. Revista de Oncología Clínica, 34, 3183 - 3188.
16 | DIMARAS Y CORSON

Theriault, BL, Dimaras, H., Gallie, BL y Corson, TW (2014). La
panorama genómico del retinoblastoma: una revisión. Oftalmología clínica y
experimental, 42 años, 33 - 52.
Torbidoni, AV, Laurent, VE, Sampor, C., Ottaviani, D., Vazquez, V.,
Gabri, MR,. . . Chantada, GL (2015). Asociación de ARN mensajero del factor
de transcripción homeobox cono-bastón con retinoblastoma metastásico
pediátrico. Oftalmología JAMA, 133, 805 - 812.
Tschulakow, AV, Schraermeyer, U., Rodemann, HP y Julien-Schraer-
meyer, S. (2016). Establecimiento de un nuevo modelo de ratón desnudo de
retinoblastoma (Rb) mediante inyección intravítrea de células Rb Y79 humanas - comparación
de análisis in vivo versus seguimiento histológico. Biología Abierta,
5, 1625 - 1630.
Tso, MO (1980). Pistas sobre las células de origen del retinoblastoma. Interna-
Clínicas Oftalmológicas Internacionales, 20, 191 - 210.
Valdés, PA, Roberts, DW, Lu, FK y Golby, A. (2016). Tecnología óptica
nologías para la guía neuroquirúrgica intraoperatoria. Neuroquirúrgico
Focus, 40, E8.
Vasquez, LM, Giuliari, GP, Halliday, W., Pavlin, CJ, Gallie, BL y
Heon, E. (2011). Biomicroscopía ecográfica en el manejo del retinoblastoma. Ojo,
25, 141 - 147.
Vélez-Cruz, R. y Johnson, DG (2017). El tumor de retinoblastoma (RB)
supresor: Retrocediendo contra la inestabilidad del genoma en múltiples frentes. Revista
Internacional de Ciencias Moleculares, 18, 1776.
Vuong, B., Skowron, P., Kiehl, TR, Kyan, M., Garzia, L., Sun, C.,. . .
Yang, VX (2015). Medición de las características ópticas del meduloblastoma
con tomografía de coherencia óptica. Óptica Biomédica Express, 6, 1487 - 1501.
el modelo de ratón TAg-RB de retinoblastoma. Visión Molecular, 21, 515 -
522.
Williams, BO, Remington, L., Albert, DM, Mukai, S., Bronson, RT y
Jacks, T. (1994). Efectos tumorigénicos cooperativos de mutaciones de la línea
germinal en Rb y p53. Nature Genetics, 7, 480 - 484.
Wilson, RS (1975). Gráfico de dibujo de la retina. Cirugía oftálmica, 6, 17 - 21.
Wippold, FJ, 2nd y Perry, A. (2006). Neuropatología de la neurora-
diólogo: Rosetas y pseudorosetas. AJNR American Journal of
Neuroradiology, 27, 488 - 492.
Wu, N., Jia, D., Bates, B., Basom, R., Eberhart, CG y MacPherson, D.
(2017). Un modelo de ratón de MYCN- retinoblastoma impulsado revela
MYCN- reemergencia tumoral independiente. Revista de investigación
clínica, 127, 888 - 898.
Xu, XL, Singh, HP, Wang, L., Qi, DL, Poulos, BK, Abramson, DH,
... Cobrinik, D. (2014). Rb suprime los tumores de retinoblastoma derivados de
precursores de conos humanos. Naturaleza, 514, 385 - 388.
Yousef, YA, Shroff, M., Halliday, W., Gallie, BL y Heon, E. (2012).
Detección de enfermedad del nervio óptico en retinoblastoma mediante el uso de
tomografía de coherencia óptica de dominio espectral. Revista de AAPOS, 16, 481 - 483.
Yousef, YA, Soliman, SE, Astudillo, PP, Durairaj, P., Dimaras, H., Chan,
HS,. . . Shaikh, F. (2016). Quimioterapia intraarterial para el retinoblastoma:
una revisión sistemática. Oftalmología JAMA, 134, 584 - 591.
Zhang, J., Benavente, CA, McEvoy, J., Flores-Otero, J., Ding, L., Chen,
X., . . . Dyer, MA (2012). Una nueva terapia para el retinoblastoma a partir de
análisis genómicos y epigenéticos. Naturaleza, 481, 329 - 334.

Weiss, WA, Aldape, K., Mohapatra, G., Feuerstein, BG y Bishop, J.

Cómo citar este artículo: Dimaras H, Corson TW. Retinoblastoma, el
M. (1997). Expresión dirigida de MYCN causa neuroblastoma en ratones
transgénicos. Revista EMBO, 16, 2985 - 2995. tumor visible del SNC: una revisión. J Neuro Res. 2017; 00: 1 -
dieciséis. https://doi.org/10.1002/jnr.24213
Wenzel, AA, O ' Hare, MN, Shadmand, M. y Corson, TW (2015).
La tomografía de coherencia óptica permite obtener imágenes del inicio del tumor en