PEDEA 5mg/mL, solución para inyección

Módulo 3 CALIDAD
Módulo 3.2.P PRODUCTO (PEDEA 5MG/ML, SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN)

3.2.P.5 Control de producto terminado (Pedea 5mg/mL Solucion Inyectable)

3.2.P.5.1 Especificaciones (Pedea 5mg/mL Solucion Inyectable)

El producto es liberado en base a las especificaciones listadas en las tablas de abajo 3.2.P.5.1-1 y
3.2.P.5.1-2

SELLO DE ORPHAN EUROPE

ORPHAN EUROPE 2015

Immeuble< le Wilson >
70 avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
Tabla 3.2.P.5.1-1: Especificaciones de liberación de producto terminado
ENSAYO METODO ESPECIFICACION
Características especiales y generales
Descripción Organoléptica Solución clara, incolora a ligeramente
amarilla en ampollas de vidrio de 2mL
Valor de pH Ph. Eur. 2.2.3 7.8 – 8.2
Osmolalidad Ph. Eur. 2.2.35 260 – 310 mOsm/kg
Claridad y opalescencia Ph. Eur. 2.2.1 < solución referencia 1
Partículas visibles Ph. Eur. 2.9.20 SE20<4.5
Partículas sub visibles Ph. Eur. 2.9.19 < 6000 partículas > 10 µm / envase
< 600 partículas > 25 µm / envase
Coloración Ph. Eur. 2.2.2 < B8
Ph. Eur. 2.2.5
Densidad 1.003 – 1.008 g/ml (a 20°C)
Volumen extraíble Ph. Eur. 2.9.17 2.0 – 2.3 mL
Identificación de Ibuprofeno
Cromatografía de capa delgada Método del dosier El valor Rf corresponde a la referencia
Método del dosier El tiempo de retención corresponde a
HPLC
la referencia
Contenido / 2mL de solución
HPLC Método del dosier 10.00 mg + 5%
Análisis para Impurezas
1-[4-(2-metilpropil)-fenil] Método del dosier < 0.25%
etanona (IBAP) = Imp. E; Ph. Eur.
(2RS)-2-[4-(2-metilpropil)-fenil] Método del dosier < 0.15%
acido propanoico (IBRPP) = Imp.
J; Ph. Eur.
(2RS)-2-(4-formilfenil)-acido pro- Método del dosier < 0.1%
panoico (FPP) = Imp.K; Ph. Eur.
Ninguna otra impureza Método del dosier < 0.1%

Impurezas totales (conocidas y Método del dosier < 0.5%

no conocidas)
Análisis de seguridad biológica
Ph. Eur. 2.6.1 Ph. Eur. 5.1.4 (categoría 1)
Esterilidad
(filtración x membrana)
Endotoxinas bacterianas Ph. Eur. 2.6.14 ≤ 0. 166 UI/mg
Tabla 3.2.P.5.1-2: Especificaciones de producto terminado para el tiempo de vida útil
 ENSAYO METODO ESPECIFICACION
Características especiales y generales
Descripción Organoléptica Solución clara, incolora a ligeramente
amarilla en ampollas de vidrio de 2mL
Valor de pH Ph. Eur. 2.2.3 7.8 – 8.2
Osmolalidad Ph. Eur. 2.2.35 260 – 310 mOsm/kg
Claridad y opalescencia Ph. Eur. 2.2.1 < solución referencia 1
Partículas visibles Ph. Eur. 2.9.20 SE20<4.5
Partículas sub visibles Ph. Eur. 2.9.19 < 6000 partículas > 10 µm / envase
< 600 partículas > 25 µm / envase
Coloración Ph. Eur. 2.2.2 < B8
Ph. Eur. 2.2.5
Densidad 1.003 – 1.008 g/ml (a 20°C)
Identificación de Ibuprofeno
Cromatografía de capa delgada Método del dosier
El valor Rf corresponde a la referencia
(no analizado rutinariamente)
HPLC (no analizado Método del dosier El tiempo de retención corresponde a
rutinariamente) la referencia
Contenido / 2mL de solución
HPLC Método del dosier 10.00 mg + 5%
Análisis para Impurezas
1-[4-(2-metilpropil)-fenil] Método del dosier < 0.25%
etanona (IBAP) = Imp. E; Ph. Eur.
(2RS)-2-[4-(2-metilpropil)-fenil] Método del dosier < 0.15%
acido propanoico (IBRPP) = Imp.
J; Ph. Eur.
(2RS)-2-(4-formilfenil)-acido pro- Método del dosier < 0.1%
panoico (FPP) = Imp.K; Ph. Eur.
Ninguna otra impureza Método del dosier < 0.1%

Impurezas totales (conocidas y Método del dosier < 0.5%

no conocidas)
Análisis de seguridad biológica
Ph. Eur. 2.6.1 Ph. Eur. 5.1.4 (categoría 1)
Esterilidad
(filtración x membrana)
Endotoxinas bacterianas Ph. Eur. 2.6.14 ≤ 0. 166 UI/mg

3.2.P.5.2 Procedimiento Analítico (Pedea 5mg/mL Solucion Inyectable)

3.2.P.5.2.1 Procedimiento “Descripción de la Solución”
El análisis es llevado a cabo en no menos de 20mL de solución
La solución se vacía desde el envase hacia un recipiente de vidrio adecuado (beaker o tubo de
ensayo)
La solución se examina en inspección horizontal en una sala iluminada contra un fondo blanco, y
se compara con la muestra interna de referencia Merckle del producto.
La apariencia y el color deben cumplir con la información de las especificaciones del producto y
debe ser idéntica con la muestra referencia del producto.
Cualquier parte gruesa, no disuelta o partículas anteriores pueden no estar presentes

3.2 P.5.2.2 Procedimiento ,,Valor de pH’’

El valor de pH es verificado de acuerdo al procedimiento descrito en la monografía de la
Farmacopea Europea como exigencia (2.2.3). Los requerimientos están de acuerdo a los límites de
control en proceso.

3.2 P.5.2.3 Procedimiento ,,Osmolaridad’’

La osmorlaridad es verificada de acuerdo al procedimiento descrito en la monografía de la
Farmacopea Europea como exigencia (2.2.35). Los requerimientos están de acuerdo a los límites
de control en proceso.

3.2 P.5.2.4 Procedimiento ,,Claridad y opalescencia’’

La claridad y opalescencia de Pedea son verificadas de acuerdo al procedimiento y requerimientos
descritos en la monografía de la Farmacopea Europea como exigencia (2.2.1).

3.2 P.5.2.5 Procedimiento ,,Partículas visibles’’

Las partículas visibles del producto son verificados de acuerdo al procedimiento y requerimientos
descritos en la monografía de la Farmacopea Europea 2.9.20.
Criterios de cálculo
Partículas suspendidas, No perceptibles dentro de 5 s 0 puntos
Solo pobremente perceptible dentro de 5 s 1 punto
Claramente perceptible dentro de 5 s 2 puntos
Clara e inmediatamente perceptibles 10 puntos
en mayor número
quienes están en el límite de la visibilidad y, además no
pueden ser claramente percibidos como partículas
(nublado, blanquecino, lechoso) 2 puntos

Calculo
Resultado visual (SE) de las unidades analizadas
SEn = a/n

n = Numero de envases utilizados para el análisis

a = Suma de los puntos dados en conjunto por los 3 examinadores

Evaluación
En el caso de las inyecciones, concentrados para infusión intravenosa, soluciones liofilizadas:
SEn < 4.5.

En el rango de 4,5 a 5,1, repita el ensayo con envases adicionales que no fueron analizados antes.
Realizar esta prueba adicional con el mismo número de envases que en la primera prueba.
Indicar el número total de envases analizados y el promedio de los resultados obtenidos de los
dos ensayos
SEn < 4.5.
Los envases que están clasificados con SEn > 10 no pueden ser distribuidos

3.2 P.5.2.6 Procedimiento ,,Partículas Sub visibles’’

Las partículas sub visibles son verificados de acuerdo al procedimiento y requerimientos descritos
en la monografía de la Farmacopea Europea 2.9.19.

3.2 P.5.2.6 procedimiento ,,Color’’

El color es verificado de acuerdo al procedimiento y requerimientos descritos en la monografía de
la Farmacopea Europea 2.9.2.

3.2 P.5.2.6 Procedimiento ,,Densidad’’

La densidad del producto es controlada de acuerdo al procedimiento descrito en la monografía de
la Farmacopea Europea 2.2.5. Los requerimientos están de acuerdo a los límites de control en
proceso.
La prueba mide la frecuencia de oscilación de un resonador externo lleno de muestra
Parámetros con equipos
Medida de la temperatura 20°C
Medida del rango 0.500 a 1,500 g/cm3
Exactitud del valor medido + 1.10-4 g/cm3
Procedimiento
Utilizar una cantidad aproximada de 5 mL. No deben ser introducidas burbujas de aire.
La celda de medición se llena lentamente con la sustancia (ayuda: jeringa de un solo uso). La celda
de medición está limpia y ajustada a una temperatura de 20 ° C. Una vez que la temperatura se
iguale, lea la indicación de valor de medición constante. La celda de medición se limpia con agua
desmineralizada y etanol al 96% y se seca con aire comprimido.

Evaluación
Los resultados deben cumplir con la información del producto.
Evidencia de validación cruzada de la determinación de la densidad con respecto al método de la
farmacopea
Para medir la densidad de la solución de ibuprofeno, el fabricante Merckle GmnH utiliza el
medidor de densidad DE 40 (Metler Toeldo, Suiza), o equivalente.
El aparato mide la frecuencia de resonancia de una celda de vidrio especial llena de muestra.
La densidad de la muestra se calcula a partir de esta frecuencia y se muestra directamente como
densidad.
La monografía 2.2.5 del Ph. Eur. indica que la densidad puede determinarse mediante un
picnómetro. Para comparar ambos métodos, el laboratorio de Control de Calidad de Merckle
midió la densidad de una muestra usando el medidor de densidad DE 40 y el picnómetro. Los
resultados fueron los siguientes
Medidor de densidad DE 40 Picnómetro
(Procedimiento del fabricante Ph. Eur. 2.2.5 Densidad
Merckle N° F460) Relativa
Determinación 1 1.0052 1.0049
Determinación 2 1.0052 1.0062
Determinación 3 1.0052 1.0061
Determinación 4 1.0052 1.0047
Determinación 5 1.0052 1.0064
Determinación 6 1.0052 1.0049
Media 1.0052 1.0055
Desviación estándar _ 0.00076
Desviación relativa estándar _ 0.077%

Los resultados de repetibilidad mostraron que la precisión de ambos métodos era equivalente. Los
dos métodos revelaron una diferencia de 3 unidades en el cuarto lugar decimal.
Teniendo en cuenta los resultados anteriores, y dado que el uso del medidor de densidad es más
conveniente en el día a día, el fabricante decidió medir la densidad con el medidor de densidad en
lugar del picnómetro para controles en proceso y en los laboratorios de control de calidad y
estabilidad.
El aparato se calibra regularmente y se califica según BPL y BPM.

3.2. P.52.9 Procedimiento "Volumen extraíble"

El volumen extraíble se verifica según el procedimiento y los requerimientos descritos en la
monografía de la Farmacopea Europea vigente (2.9.17).

3.2. P.5.2.10 Procedimiento "Identificación del ingrediente activo"

El ibuprofeno se identifica por método selectivo de HPLC usado para la determinación de
contenido y pureza; Adicionalmente se identifica mediante un método selectivo de TLC (véase el
anexo 3.2.P.52).

 Método de cromatografía de capa fina

Principio
Separación del ibuprofeno, identificación y evaluación mediante la sustancia de referencia de
Ibuprofeno por cromatografía en paralelo.
Solución de prueba
Pesar una cantidad de sustancia de ensayo equivalente a aproximadamente 10 mg de ibuprofeno
en un matraz aforado de 5 ml y llenar hasta la marca con metanol (c = 2 mg de ibuprofeno / ml).
Solución de referencia
Pesar aproximadamente 50 mg de Ibuprofeno de referencia de la sustancia en un matraz aforado
de 25 ml, y llenar hasta la marca con el disolvente, agitar hasta que se disuelve completamente (c
= 2 mg de ibuprofeno / ml).
Comentarios para las soluciones de análisis y soluciones de referencia
Los pesos y volúmenes iniciales pueden cambiarse después de consultar con una persona
autorizada (por ejemplo, jefe de laboratorio / persona calificada / jefe de departamento) mientras
que las concentraciones deben mantenerse como se prescribe en este método.

Procedimiento
Capa Silical gel 60 F24 (10x20)
Aplicación 5 μl de solución de ensayo y solución de referencia
Fase móvil Tolueno 80 p. En vol
Acetato de etilo 20 p. En vol
Ácido acético 100% 5 p. En vol
(Saturación de cámara)
Separación dist. 10 cm
Tiempo de operación Aproximadamente 15 minutos
Detección Después de morir la placa en el aire, bajo luz ultravioleta de corta
duración a 254 nm
Rf Valor Ibuprofeno aproximadamente 0,5
Evaluación
Ibuprofeno Ampollas:
El valor Rf, la forma y la intensidad de la mancha principal en el cromatograma de la solución de
ensayo y de la solución de referencia son comparables a los otros.
Ibuprofeno placebo ampollas:
No se detecta ibuprofeno

 Método HPLC
Véase el documento titulado "Identificación, ensayo y pureza química del ibuprofeno" que se
proporciona en las páginas siguientes.
3.2. P5.2.11 Procedimiento "Contenido / 2 ml de solución
Véase el documento titulado "Identificación, ensayo y pureza química del ibuprofeno" que se
proporciona en las páginas siguientes.

3.2. P5.2.12 Procedimiento "Prueba de Pureza del Ibuprofeno"

Véase el documento titulado "Identificación, ensayo y pureza química del ibuprofeno" que se
proporciona en las páginas siguientes.

3.2. P.5.2.13 Procedimiento “Esterilidad”

La esterilidad si el producto se controla de acuerdo con los procedimientos y requisitos descritos
en la monografía de la Farmacopea Europea 2.6.1. El procedimiento de ensayo y los límites están
de acuerdo con la Ph. Eur. monografía general sobre la calidad microbiológica de los preparados
farmacéuticos.

3.2. P.5.2.14 Procedimiento "Endotoxinas bacterianas"

Las endotoxinas bacterianas del producto son verificadas de acuerdo al procedimiento y
requerimientos descritos en la monografía de la Farmacopea Europea como exigencia (2.6.14).