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Ciclo DE Krebs

Bioquímica 2 (Universidad ICESI)

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CICLO DE KREBS

El acetil Coa sale carbono en forma de Co2 en las primeras 2 etapas del ciclo, como rompimiento
de los enlaces del acetil coa salen 8 electrones, como estos no pueden salir libres usan
transportadores de electrones como NAD (NADH) y FADH 2, que llevan los e- a la cadena de
transporte de electrones.

En el ciclo también se produce GTP (todos los nucleótidos TP tienen la misma energía = ATP), esto
es fosforilacion a nivel de sustrato.
Al final volvemos a la misma sustancia con la que empezamos.
Las sustancias donadoras de acetil coa son los piruvatos, ácidos grasos y proteínas (aminoácidos).
Acetil Coa, acetato unido a la coenzima A, hecha de un nucleótido de adenina fosforilado en el
carbono 3 + un adenosin disfosfato + ácido pantotenico.
En ella se puede formar un enlace tioester, que posee la misma energía que un enlace de
ATP. Gracias a esto en la molécula de Acetil Coa ya está activado el acetato.

INSERTAR IMAGEN DE ACETIL COA

En nosotros se da en la matriz mitocondrial y en las bacterias en el citoplasma.

La mitocondria tienen su mismo material genético pero solo codifica el 40%, ARN y ADN
mitocondrial, el resto viene del nucleo.
El ADN mitocondrial es de origen materno.
Tiene una doble membrana, una externa más pequeña y una interna invaginada sobre sí misma
para tener mayor superficie de absorción. Entre las dos membranas está el espacio
intermembranal, que tiene proteínas, electrolitos, hidrogeniones muy importantes.
Las membranas se chocan y unen en ciertas regiones, estas también son muy importantes porque
hay proteínas transportadoras.
La matriz mitocondrial es como el citoplasma de la mitocondria y aquí están todas las enzimas del
ciclo de Krebs, de beta oxidación de AG, la piruvato deshidrogenasa, el material genético ADN, el
ARN (m, t y mitocondrial), los ribosomas (similares a bacterias, teoría simbiótica, las gran negativas
principalmente), entre otros.

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INSERTAR IMAGEN DE CICLO DE KREBS

En ciclo de Krebs entra una molécula de 2 carbonos, el acetil, y se une con una molécula de 4
carbonos, generando una de 6, esta de decarboxila (pierde grupo carboxilo, co2) usando NAD, por
lo que sale NADH (decarboxilacion oxidativa), quedando de 5 y pasa lo mismo quedando una de 4
succinil coa, muy inestable que se rompe y la energía del enlace coa tioester se usa para fosforilar
una de GDP en GTP, quedando succinato, esta es inestable y toca desestabilizarla, para esto el
fadh2 se lleva 2 electrones , que lo convierte en fumarato¸ que se convierte en malato y se le
quitan otros 2 en oxalacetato.
En el ciclo de Krebs no hay que activar moléculas, pues se mueve con la energía del enlace tioester
(carbono-azufre) entre el acetil y la coenzima A, y con rearreglos estructurales.
La finalidad del ciclo es sacar la energía de moléculas combustible en forma de electrones, son
energía pero no utilizable directamente, esto es bueno por que sacamos lo que necesitamos.
Del citoplasma llegan AG, glucosa (se convierte a piruvato, y si hay suficiente oxigeno este entra a
la mitocondria y se convierte en Acetil Coa), y los aminoácidos que también pueden dar Acetil Coa.
El ciclo de Krebs se da en la matriz mitocondrial y salen los 8 electrones. En la cadena de
transporte de electrones se mueven, se alimenta un gradiente de protones, los cuales
normalmente están menos concentrado en la matriz y menos en el espacio, saca los protones y
aumenta la gradiente, por lo que los protones quieren entrar pero la membrana es impermeable y
les toca entrar por ATP sintetasa, moviéndola y haciendo que la enzima apartar de adp y fosfato
haga ATP.
El piruvato proviene de glucosas y de aminoácidos como la alanina (transaminacion), la glicina, la
acerina.
El piruvato, si tiene suficiente oxígeno, entra a ciclo de kreps, no utiliza oxígeno para nada, pero si
no hay oxigeno este no se da, porque el oxígeno es muy electronegativo, y cogen los electrones
del H para formar agua.
2 de oxígeno, 4 de agua, 8 electrones.
El ciclo produce un GTP por Acetil Coa.
La importancia radica en su acople con la cadena de electrones y la fosforilacion oxidativa, y para
esto si necesita oxígeno.
El complejo enzimático piruvato deshidrogenasa cataliza la reacción de

Piruvato + NAD+CoA-----> Acetil CoA+ CO2+ NADH+H

Es una enzima muy grande con 3 complejos, utiliza 5 coenzimas, y 3 de estas son grupos
prostéticos fijos y otros 2 funcionan como sustratos, nad y coa.
Las que funcionan como grupo prostético en el E1 (componente piruvato deshidrogenasa, 24
cadenas) tiene como coenzima a la tiamina pirofosfato, este cataliza la oxidación y decarboxilacion
del piruvato.
El E2 (dihidrolipoilo transacetilasa, 24 sub) usa como coenzima un brazo de lipoamida (una cadena
con un par de grupos tioles en los extremos), transfiere el grupo acetil al Coa.
El E3 tiene 12 sub, es la dihidrolipoilo deshidrogenasa, se encarga de regenerar la forma oxidada
de la lipoamida.
Alfa cetoglutarato deshidrogenasa, funciona igual pero cambian los sustratos.

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Complejo E1

El piruvato es decarboxilacion y se convierte en acetil que se transfiere a la coenzima A.

La tiamina pirofosfato se convierte en un carbanion (carbono con carga negativa), el cual se une al
piruvato y facilita su decarboxilacion, generando la perdida de nad (nadh).
En estas reacciones de óxido reducción, siempre que se mueve un electrón se mueve un protón.
Se forma un intermediario, el hidroxietil TPP, es el estado de transición de la reacción. Es el acetil
unido a la tiamina pirofosfato.

Complejo E2

A este se le trasfiere el hidroxietil TPP y el carbanion queda libre de nuevo, acá entonces se rompió
el enlace disulfuro y queda un grupo tiol y el hidroxietil.
Es brazo por la facilidad de moverse en los compuestos.
Este brazo cargado con el acetil se lo transfiere a la molecula de CoA, mueve de tioester a tioester.
El acetil está unido por un enlace tioester, y la CoA también, por lo que no se gasta energía.

Complejo E3

Sale acetil CoA y queda la lipoamida reducida, por lo que tiene que volver a oxidarse, esto se hace
gracias a que la lipoamida entra a E3, donde se encuentra con FAD (agente oxidante que busca
electrones, FADH2) oxidando nuevamente a la lipoamida.
El FAD le entrega electrones al NAD, formando NADH.

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El Acetil Coa está en la matriz mitocondrial y ha de pasar al ciclo de Krebs, el cual siempre está
funcionando, cambia su velocidad. En estado postpandrial es anabólico, en ayuno está más
catabólico.

Entra el Acetil Coa (2 carbonos), se une con el oxalacetato (ceto acido de 4 carbonos pues tiene 2
carboxilos), forman el citrato (3 carboxilos, 6 carbonos y un hidroxilo) (ciclo del ácido cítrico, ciclo
de los ácidos tricarboxilicos).

INSERTAR FOTO DEL CITRATO

El citrato tiene 3 grupos carboxilos espaciados por un carbono, hay que desestabilizarla, cambian
un hidroxilo y un oxígeno, un rearreglo interno, mediante una isomerización, quedando isocitrato,
el cual es más inestable, pierde un grupo carboxilo por un agente oxidante (nad), sale el carboxilo
como Co2, y queda un cetoacido de 5 carbonos, el alfa cetoglutarato, este es muy inestable, por lo
que sufre una decarboxilacion oxidativa y queda succinil CoA, se hace fosforilacion a nivel de
sustrato, se pasa f a un GDP y forma GTP y crea un succinato, esta toca desestabilizarla, por lo que
se le lleva un par de electrones, generando un doble enlace, creando una molecula muy inestable,
fumarato, que toca calmarla rompiendo el doble enlace, , para esto se mete una molecula de h20,
el hidrogeno se va para un lado y el carbono para otro, generando malato. Este pierde otros 2
electrones con nad y obtenemos oxalacetato.

Salen 8 electrones del ciclo.

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El Co2 producido sirve para generar H2CO3, que se disocia a bicarbonato y forma el principal
sistema buffer del cuerpo. Además disminuye la afinidad de la hemoglobina por el O2

Las moléculas de FADH2 y de NADH generan respectivamente en la cadena de transporte de

electrones 1.5 y 2.5.

Con la entrada de Acetil CoA al ciclo generamos 3 NADH (7.5 ATP) además de 1 FADH y un GTP,
para un total de 10 ATP, y si aproximamos serian 12.

La citrato sintasa hace la síntesis de citrato, mediante una condensación forma un intermediario
en el centro activo de la enzima, el citril CoA, la enzima usa una molecula de agua, rompe un
enlace tioester, haciendo que se vaya la CoA y forma citrato. La citrato sintasa es un punto de
regulación, si hay mucho citrato puede inhibir a la enzima, pero no es muy importante. Sirve
mucho para el modelo del ajuste inducido.

Para desestabilizar el citrato se mueven los hidroxilos de posición, la aconitasa convierte el citrato
en isocitrato. Cuando se descubrió la enzima se descubrió el cis aconitato, el cual solo es un
estado de transición entre citrato e isocitrato. La aconitasa se lleva una molecula de agua, forma

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un doble enlace, el cis isocitrato, y vuelve y pega la molecula de agua pero al revés, donde estaba
el hidroxilo puso el oxígeno, generando el isocitrato. La aconitasa para formar esta reacción utiliza
un centro hierro azufre. Los cuales pueden libres o acortados por cisteínas. Este isocitrato debe ser
descarboxilado oxidativamente a expensas de NAD, por lo que pasa a alfa cetoglutarato gracias a
la isocitrato deshidrogenasa, principal punto de regulación dentro del ciclo. El NAD se lleva un par
de electrones, perdiendo uno de los grupos carboxilo y generando el alfa cetoglutarato.

Este también es descarboxilado oxidativamente gracias a NAD, por medio de la alfa cetoglutarato
deshidrogenasa (hermana de la piruvato deshidrogenasa, donde el intermediario es hidroxi
succinil ttp), generando succinil CoA, otro punto de regulación. La energía del enlace tioester,
convierte GDP en GTP, eso lo hace la enzima Succinil CoA sintetasa, la cual crea Succinato.

El succinato hay que desestabilizarlo, mediante la Succinato deshidrogenasa que usa FAD como
coenzima, y crea fumarato, que tiene el doble enlace carboxilo-carboxilo. Llega la Fumarasa y le
aplica una molecula de agua, rompe el doble enlace y crea malato. Este pierde un electrón del
oxígeno y otro del carbono y se convierte en oxalacetato, esto se hace gracias al malato
deshidrogenasa.

El succinato deshigrenasa no está en la matriz mitocondrial, sino que está en la membrana interna,
es el mismo complejo E2 de la cadena de electrones.

La fumara tiene estero especificidad, sabe muy bien donde poner el hidrogenión y el hidroxilo.

El balance da negativo por lo que es favorable.

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 +GTP + 2 CO2
Se creía que el carbono que salía era el del acetil coa, pero no es así.

Regulación

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Se puede regular el ciclo de Krebs en la glucolisis, por la piruvato deshidrogenasa, que convierte
piruvato Acetil Coa. Cuando no está funcionando la llave está cerrada, no hay suficiente acetil CoA,
si está funcionando la llave está abierta ósea que hay suficiente acetil CoA para mover el ciclo.

Cuando necesitamos mucha energía el ciclo funciona catabólicamente, llegando a Co2 liberando
energía. También puede obtenerse por ácidos grasos.

En estado postpandrial, la glucosa se guarda como glucógeno, pero como este tiene cargas
parciales y guarda agua no puede almacenar mucho, lo restante se guarda como lípidos.

El ciclo del Acetil CoA sirve para hacer lípidos.

A partir de lípidos no podemos hacer lo contrario. Acetil no pasa a aminoácidos.

La piruvato deshidrogenasa se puede regular de 2 maneras diferentes, alostericamente o por

modificación covalente.

Modificación covalente: Si se le pega un grupo fosfato. Cuando está activa esta sin fosforilar. Llega
una quinasa, activada por adrenalina o glucagón, la fosforila y queda inactiva. Por acción de la
insulina y una fosfatasa le quita el fosfato y la activa.

Alosterismo: Cuando tenemos una alta carga energética tanto el Acetil CoA, como el NADH y ATP
la inhiben. Cuando estamos mal energéticamente el piruvato la activa hacia adelante y el ADP (en
la mitocondria no veremos AMP por que no la puede convertir).

En teoría los componentes del ciclo no se consume, solo se acaba el acetil CoA. Es anfibiótica,
funciona tanto catabólicamente como anabólicamente.

Anabólicamente varios de los componentes del ciclo sirven para otras rutas. Por ejemplo:

 En gluconeogénesis tenemos que meter el piruvato a la mitocondria, no pasa a acetil CoA

si no que pasa a oxalacetato por piruvato carboxilasa, y esto sale via lanzadera de malato y
se convierte nuevamente en fosfenol piruvato.
 Al oxalacetato por transaminacion directa se le puede pegar un grupo amino y convertirlo
en aspartato.
 El citrato en estado postpandrial sale de la mitocondria y en el citoplasma se encuentra
con el sustrato liasa que rompe el citrato y forma oxalacetato y acetil CoA, este en
citoplasma se usa para hacer ácidos grasos y esteroles, mientras que el oxalacetato vuelve
a entrar a la mitocondria como malato piruvato.
 El alfa cetoglutamato puede originar glutarato.

Estos intermediarios se van gastando, pero entonces toca reabastecerlos, mediante reacciones
anapleroticas.

 A partir de piruvato hacemos oxalacetato.

 A partir de glutamato podemos hacer alfa cetoglutarato quitándole el amino.

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 A partir de metil malonil coa, se hace succinil coa.

 A partir aspartato podemos hacer oxalacetato.

Sombreros de copa, mercurio (Alicia en el país de las maravillas), por calor se disolvía el mercurio y
se absorbe por piel, este se puede pegar al brazo lipoamida y bloquearlo, inhibiendo la piruvato
deshidrogenasa, no hay acetil coa, y sin este no hay ciclo de Krebs. Esto genera síntomas muy
similares a los síntomas de beri beri (deficiencia de tiamina pirofosfato) se ven afectas la piruvato
deshidrogenasa, la alfa cetoglutarato deshidrogenasa, y la transetolasa.

Las plantas pueden hacer glucosa a partir de Acetil CoA (grasa) mediante el ciclo del mioxilato, es
lo mismo que el ciclo de Krebs, pero la isocitrato liasa rompe al isocitrato en succinato que sale del
glioxisoma a la mitocondria, y queda el glioxilato/glioxal que se une con otra molecula de Acetil
coa y forma malato, y la malato deshidrogenasa la convierte en glucógeno.

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