Julia Cañadas Palop

Prom: 2013-2017

Tema 2: ciclo del ácido cítrico y del

acetil-CoA
Introducción
La mayor parte del ATP generado en el metabolismo proviene de
la transformación aeróbica de la glucosa, que comienza con la
oxidación completa de los derivados de la glucosa en dióxido de
carbono. Esta oxidación tiene lugar en una serie de reacciones
denominadas ciclo del ácido cítrico (o ciclo de los ácidos
tricarboxílicos o ciclo de Krebs). Este conjunto es la vía final
común para la oxidación de las moléculas energéticas:
carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos. La mayoría de estas
moléculas entran en el ciclo en forma de acetil-CoA.
Se trata de una ruta anfibólica (catabólica y anabólica a la vez),
es decir, el objeto del ciclo es oxidar acetato en CO2 y obtener la
mayor energía posible, pero además casi todos los intermediarios
que participan en el ciclo son precursores para la biosíntesis de
componentes celulares (aminoácidos, bases de nucleótidos,
porfirinas, etc.).
La imagen de la izquierda se muestra una visión
general del ciclo del ácido cítrico. La estrategia
consiste en que una molécula de 4C (oxalacetato)
se condense con una de 2C (acetil-CoA),
obteniendo una molécula de 6C (ácido cítrico)
que pueda ser fácilmente descarboxilable. Esta
molécula sufre dos procesos de descarboxilación,
de los que se obtienen 2 moléculas de NADH y 2
de CO2 y un compuesto de 4C. La naturaleza cíclica del proceso
es proporcionada por la ruta de regeneración del oxalacetato tras
las dos descarboxilaciones. Durante este proceso se obtiene GTP, FADH2 y NADH (dos
oxidaciones más), produciendo más electrones de alta energía, que se emplearan para
potenciar la síntesis de ATP. Por lo tanto, la función específica del ciclo del ácido cítrico
es la producción de electrones de alta energía a partir de combustibles carbonados.
Este ciclo constituye el primer paso de la respiración celular, ya que los electrones
captados serán transportados a la cadena de transporte electrónico para reducir el O2 y
generar un gradiente de protones, que se empleará para la producción de ATP en una
ATPsintetasa (fosforilación oxidativa).

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Acetil-CoA y piruvato deshidrogenasa.

Se trata de una molécula compleja, que presenta el grupo acetato (2C, de interés desde
el punto de vista metabólico) unido al coenzima-A a través de un enlace tioéster
(resultado de la condensación de un grupo carboxilo del acetato y un grupo tiol). Los
enlaces tioéster presentan la característica de poseer grandes potenciales de
transferencia (moléculas que pueden acoplarse a la fosforilación de
ATP). Debido a la complejidad de la molécula, su representación es
simplificada, tal y como se presenta en la imagen.
Una de las fuentes principales de acetil-CoA para el inicio del ciclo es la
descarboxilación oxidativa del piruvato, una molécula de 3C. El complejo
multienzimático que participa en este proceso es el complejo piruvato deshidrogenasa,
que actúa en un conjunto de 3 actividades enzimáticas. Se denominan a las enzimas del
complejo como E1, E2, E3. Cada una de ellas realiza una actividad dentro del proceso de
descarboxilación oxidativa, formando un encadenamiento de pasos. Nos encontramos
entonces ante un ejemplo claro de canalización metabólica (reacciones sucesivas que se
producen sin que ningún intermediario se escape al medio, todo ocurre en el entorno de
la proteína).
El mecanismo de la piruvato deshidrogenasa es maravillosamente complejo. La reacción
precisa de la intervención adicional de 5 coenzimas: pirofosfato de tiamina (TPP),
ácido lipoico y FAD como cofactores catalíticos (participan en el proceso enzimático
pero no se ven reflejados en la estequiometría), y de CoA y NAD+ como cofactores
estequiométricos (funcionan como sustratos de la reacción). El pirofosfato de tiamina es
un derivado de una vitamina del grupo B, y actúa como cofactor que permite la
descarboxilación de α-oxoácidos.

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Basándonos en el sistema de numeración actual, los carbonos se

pueden numerar por estado de oxidación, como se puede contemplar
en la imagen (1: carboxilo, 2: cetona, 3: grupo metilo). Sin embargo,
hay una nomenclatura alternativa (más antigua) que todavía se
sigue utilizando y que consiste en nombrar como α al grupo adyacente
al grupo carboxilo y como β al siguiente grupo.
El piruvato es un ejemplo de α-oxoácido. No es fácil romper el enlace que hay entre el
C1 y el C2, por lo que el piruvato se combina con el TPP y después se descarboxila para
generar hidroxietil-TPP, como veremos a continuación.
- Mecanismo de acción de la piruvato DH
El mecanismo de la piruvato DH queda simplificado en la siguiente imagen:

- Descarboxilación: El paso número uno es el proceso de descarboxilación descrito

anteriormente: el enzima E1, acompañado del cofactor TPP, descarboxila el
piruvato y se obtiene una molécula de CO2. Se genera hidroxietil-TPP.
- Oxidación: El hidroxietilo se oxida para formar un grupo acetilo que es
transferido a la lipoamida (derivado del ácido lipoico), que se encuentra
formando parte del enzima E2 y que presenta un brazo móvil (es la clave que
permite transportar el sustrato de un centro activo a otro). La transferencia del
grupo acetilo se hace sobre uno de los azufres de la lipoamida, formando un enlace
tioéster rico en energía. Este proceso también está catalizado por el E1.
- Formación del acetil-CoA: reacción catalizada por la E2. El enlace tioéster se
mantiene hasta la transferencia del grupo acetilo al coenzima A, desde la acetil-
lipoamida. Entonces, se libera el acetil-CoA. Sin embargo, el complejo piruvato
DH no puede realizar otro ciclo catalítico hasta que la lipoamida no vuelva a ser
reoxidada.

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- Reoxidación: se genera la forma oxidada de la lipoamida mediante la E3. Se trata

de una flavoproteína que posee como cofactor el FAD, al cual se le transfieren
los electrones de la lipoamida reducida, formando FADH2 y reoxidándola. Para
que el cofactor vuelva a estar disponible para un nuevo proceso, los electrones
que recibe el FADH2 son transferidos a un NAD+, produciendo NADH, que se
dirigirá a la cadena respiratoria.
La clave de este proceso radica en el brazo o rama lipoilo-lisina que posee la lipoamida.
Esta rama es la encargada de transportar los sustratos entre centros activos, que es lo que
representa la imagen anterior. A modo de caña de pescar, la rama lipoilo-lisina oxidada
toma el grupo acetilo de E1 para transportarlo al centro activo de E2, donde recibe al CoA
y se forma el acetil-CoA, quedándose la lipoamida reducida. Posteriormente, en el
centro activo de E3, la lipoamida se reactiva al oxidarse con el coenzima FAD.
La estequiometría del proceso es la siguiente:
[Piruvato + CoA + NAD+ → CO2 + acetil-CoA + NADH + H+]

Imagen resumen del proceso:

El ciclo del ácido cítrico

El problema que se presenta a la hora de iniciar el ciclo es que un α-cetoácido, como el
oxalacetato, presenta un enlace que no es fácil de romper. Sin embargo, los β-cetoácidos,
que presentan el grupo ceto a dos carbonos del grupo carboxilo principal, se

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descarboxilan prácticamente de manera espontánea, debido a su inestabilidad como

moléculas. Si se consigue esta estructura a lo largo del ciclo, se facilita la
descarboxilación.
No hay grupos ceto en el acetil-CoA, así que este tipo de estructura que buscamos no la
podemos conseguir con esta molécula (básicamente porque su estructura no lo permite,
tiene muy pocos carbonos), por lo que la célula debe buscar una manera de convertir esta
molécula de 2C en una que pueda ser descarboxilada fácilmente (descarboxilar el grupo
metilo no es una opción viable, ya que es un grupo muy estable).Como solución a este
problema, el acetil-CoA se debe condensar con otra que sí permita tener carbonos en
posición β, fácilmente eliminables.
El acetato es combinado con el oxalacetato, que tiene 4C. Obtenemos entonces una
molécula de 6C: el ácido cítrico o citrato. El proceso lo cataliza la citrato sintasa.

El paso siguiente permite llegar al objetivo principal: conseguir un grupo ceto en

posición β con respecto al carboxilo. Primero, el hidroxilo del citrato se cambia de
posición, obteniendo un isómero del citrato, el isocitrato. Reacción catalizada por la
aconitasa.

A continuación, convertimos ese hidroxilo en cetona mediante un proceso de oxidación,

realizado por la isocitrato deshidrogenasa (que emplea NAD+ como aceptor electrónico,
pero otras isocitrato DH pueden usar NADP+, como es el caso de E. coli, por lo que sus
electrones se emplearían para biosíntesis), obteniendo un grupo cetona en posición beta,
formando el oxalsuccinato, un intermediario que no se suele mostrar en los esquemas
puesto que, prácticamente tras su formación, sufre la primera descarboxilación de forma
espontánea, de manera que el paso siguiente sería obtener el α-cetoglutarato, de 5C.

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Esta conversión va seguida de una segunda descarboxilación oxidativa y la formación

de succinil-CoA. Esta reacción está catalizada por el complejo α-cetoglutarato
deshidrogenasa, una asociación organizada de tres clases de enzimas, homóloga del
complejo piruvato DH. Puesto que el α-cetoglutarato es también un α-cetoácido, su
descarboxilación se asemeja bastante a la del piruvato, siendo también dependiente de
tiamina. Ambas reacciones incluyen la consiguiente formación de un enlace tioéster con
CoA de alto potencial de transferencia.

Llegamos entonces a una molécula de 4C. Para completar la ruta cíclica del proceso,
debemos regenerar el oxalacetato a partir del succinil-CoA. Primero, mediante la
succinil-CoA sintetasa, aprovechamos el enlace tioéster de alta energía, cuya ruptura se
acopla a una fosforilación a nivel de sustrato de un nucleótido difosfato de purina, que
puede ser: en mamíferos, o ADP o GDP, dependiendo de forma isozímica del enzima y
del tejido en el que se encuentre (que requerirá una mayor o menor demanda energética);
en E. coli, se utilizan ambos. Tras este proceso, se desprenderá ATP o GTP y CoA,
obteniendo el succinato.
Para seguir el proceso, se forma un doble enlace en los dos carbonos reducidos de la zona
intermedia de la molécula, para lo cual necesitamos de la acción de una flavoproteína
FAD, que se reduce a FADH2 y oxida el succinato en fumarato, proceso catalizado por
la succinato deshidrogenasa.

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El paso siguiente es una hidratación del doble enlace, obteniendo malato, reacción
catalizada por la fumarasa. Finalmente, sometemos esta molécula a oxidación por la
malato deshidrogenasa, convirtiendo el alcohol en un grupo cetona mediante el uso de
NAD+ como aceptor de electrones, recuperando la molécula original de oxalacetato.

La reacción global del ciclo del ácido cítrico es:

[Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + ADP/GDP + Pi + 2 H2O  2 CO2 + 3 NADH + FADH2
+ ATP/GTP + 2 H+ + CoA]

A este ciclo se le considera un ciclo catalítico simple, puesto que el

oxalacetato, que hace posible la síntesis de una molécula fácilmente
descarboxilable, además, se regenera al final del proceso. Por lo

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tanto, actúa como un catalizador de la reacción, haciendo posible un proceso

cinéticamente, haciendo que ocurra a una velocidad razonable para la célula.
Se debe tener en cuenta que los C que salen en forma de CO2 no son los mismos que se
unieron al principio por parte del acetato: los que se descarboxilan vienen del
oxalacetato. Es decir, se añade en una molécula que no posee carbonos que puedan ser
descarboxilados (acetato), unos que sí están preparados para ello (oxalacetato), haciendo
posible un proceso que aparentaba ser químicamente imposible de producir (tras las
reorganizaciones correspondientes). Este hecho supuso ser una clave muy importante
durante el descubrimiento del ciclo, como veremos después.
En el balance final del ciclo no aparecen los intermediarios porque cada uno de ellos
actúa como sustrato de la siguiente reacción del ciclo, por lo que tal y como se producen,
son consumidos. El oxalacetato tampoco aparece en la reacción final al ser regenerado al
final del ciclo. Es importante destacar que la mayoría de los componentes del ciclo de
Krebs son utilizados posteriormente como productos de biosíntesis en la célula.
- Experimentos de marcaje. Estereoquímica.
La estereoquímica es una parte de la química que toma como base el estudio de la
distribución espacial de los átomos que componen las moléculas y el cómo afecta esto a
las propiedades y reactividad de dichas moléculas. La estereoquímica completa del ciclo
de Krebs fue dilucidada mediante el uso de una gran variedad de marcajes isotópicos.
Krebs realizó la composición del ciclo mediante experimentos de respirometría (técnica
basada en la medición del consumo de oxígeno por parte de microorganismos que trabajan
sobre un sustrato orgánico, el cual es degradado y oxidado a CO2). Estos experimentos se
realizaron en el año 1937.
Posteriormente, entre 1939 y 1940, las reacciones se comprobaron mediante marcaje
radiactivo. El experimento realizado por Evans y Slotin se basaba en etiquetar las
moléculas con C radiactivo para rastrearlas posteriormente. Los resultados que se
obtienen aparentemente entran en contradicción con lo que dijo Krebs. El problema que
se descubrió fue el siguiente: se marcaron los grupos carboxilo del oxalacetato con C
radiactivo, de tal forma que se introdujeron los isótopos radiactivos en una preparación
de hígado de pichón en forma de bicarbonato. Se dejaba transcurrir la reacción y se aislaba
el α-cetoglutarato para detectar radiactividad. Todas estas moléculas presentaban
radiactividad en el grupo hidroxilo adyacente al grupo α carboxilo y se comprobó que el
100% de la marca que se introducía se perdía en forma de CO2.
Los resultados que se esperaban, desde la perspectiva del químico orgánico, eran que los
dos grupos carboxilos contuvieran cantidades iguales del isótopo, puesto que el citrato
es una molécula simétrica y se esperaba que la isomerización al isocitrato también lo
fuera, obteniendo dos isómeros del isocitrato, es decir, el cambio de posición del grupo
OH podía ocurrir tanto en un carbono procedente del oxalacetato, como en uno
procedente del acetil-CoA. Por ello, se esperaban obtener un 50% marcado y un 50%
perdido.

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Como no fue así, se consideró que el citrato podría no ser un intermediario del ciclo de
Krebs, poniéndose en duda los experimentos que este realizó años atrás y llegando incluso
a modificar el ciclo.
Sin embargo, siete años después, Ogston señaló que estos experimentos no fueron más
que un error de interpretación de los resultados obtenidos: una molécula simétrica no
necesariamente tiene que reaccionar de manera simétrica, porque no estamos hablando
de una química orgánica en solución, sino que hay una contextualización catalítica que
hace que el citrato, que es un estereoisómero proquiral (carece de centros quirales, pero
tiene uno o más átomos de carbono unidos a dos sustituyentes idénticos y a dos
sustituyentes diferentes. Presenta un plano de simetría que lo divide en dos partes que no
son superponibles), actúe de manera asimétrica. Un enzima asimétrico puede, por
consiguiente, diferenciar esas dos partes y hacer que una molécula se comporte de una
manera determinada en unas reacciones concretas. Por ello, en todos los casos, el OH se
traslada al C que procede del oxalacetato, y no al otro carbono disponible.
Este proceso fue explicado mediante el modelo
de los tres puntos, representado mediante una
pirámide que representa tres posibles formas de
una molécula: la primera, molécula quiral,
puede encajar perfectamente en el centro activo
propuesto; la segunda, imagen especular de la
primera, no presenta una forma que encaje con
el centro activo (el enzima discrimina entre
estereoisómeros); finalmente, la tercera es una
molécula simétrica, como ocurre en el caso
del citrato. La única manera con la que puede interaccionar con el enzima es
relacionándose con una sola de sus cuatro caras, por lo que nunca reaccionará de otra
manera distinta a la que la contextualización enzimática le permita hacerlo.

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Reacciones anapleróticas, catapleróticas y anfibólicas

La velocidad del ciclo está limitada por la concentración de los intermediarios. Todo el
ciclo es lo que llamamos ciclo catalítico, puesto que se consume un determinado sustrato
para regenerarlo al final. Por más acetil-CoA que se añada, finalmente regeneraremos el
oxalacetato usado para su condensación conjunta.
Si deseamos alterar la velocidad de la reacción, de tal manera que la aumentamos,
debemos aportar intermediarios al ciclo. Se puede realizar este aporte mediante
reacciones varias procedentes de otros procesos, como de rotura de cadenas ácidas, de
reacciones de transaminación, de desaminación oxidativa, de azúcares, etc. Esto es lo que
denominamos como reacciónes anapleróticas, que proporcionan intermediarios al ciclo,
aumentando su velocidad de esta manera.
Podemos también necesitar disminuir las concentraciones de los intermediarios para
reducir la velocidad de reacción o para que estos puedan ser usados como combustible
energético. Cualquier ruta que nos
permite convertir intermediarios en
productos a catabolizar recibe el
nombre de reacciones catapleróticas.
Esto será posible a partir de
determinadas rutas que permitan
convertir cualquiera de estas moléculas
en acetil-CoA, proceso necesario para
poder consumir estas moléculas. Por
ejemplo, supongamos que queremos
oxidar glutamato para obtener α-
cetoglutarato. Con ello no pretendemos
aumentar las concentraciones del intermediario del ciclo, sino más bien tratamos de
reestablecer estos niveles a los originales. Cualquier metabolito que dé lugar a un
intermediario del ciclo de 4C o 5C, se puede oxidar a CO2 estequiométricamente, es
decir, puede salir del ciclo y transformarse en acetil-CoA.
Se dice que el ciclo de Krebs es una ruta también anfibólica: realiza procesos de
catabolismo para obtener energía y electrones a la par que sus intermediarios son
precursores para biosíntesis. La siguiente imagen resume diferentes ejemplos de los
posibles destinos de estas moléculas:

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Estas rutas se encuentran constantemente interconectadas entre ellas, siendo la glucolisis

junto con el ciclo de los ATC el centro catalítico común para la mayoría de ellas. No
debería considerarse el término anfibólico único en el ciclo de los ATC, ya que muchas
otras rutas presentan características del mismo tipo. Sin irnos más lejos, la glucolisis
también debería considerarse como una ruta anfibólica.

Ciclo del glioxilato.

Una variación del clico oxidativo de Krebs es el ciclo del glioxilato. Para entender este
ciclo, debemos aportar cierta información adicional: el piruvato y otras moléculas de 3C
pueden provenir de hexosas, como la glucosa. Existe además una reacción que permite
la conexión del oxalacetato con el fosfoenolpiruvato (PEP), precursor del piruvato. La
descarboxilación del piruvato a acetil-CoA es un paso irreversible. La glucolisis,
proceso que permite la transformación de una hexosa a PEP, es reversible, es decir,
presenta un proceso inverso que se denomina gluconeogénesis.
Sin embargo, tal y como lo hemos planteado hasta ahora, los microorganismos que crecen
en ausencia de glucosa como fuente de carbono, empleando en este caso el acetato para
poder sobrevivir, no serían capaces de hacerlo. Esto es porque, si introducimos acetato
directamente en el ciclo, los dos carbonos que lo componen sirven para obtener energía
(y electrones para la cadena respiratoria) al facilitar la descarboxilación de los carbonos
procedentes del oxalacetato. Finalmente, obtendremos oxalacetato para renovar el ciclo
y no para otros fines, por lo que esto nos impediría obtener hexosas. Por ello, necesitamos
de una ruta adicional de producción de oxalacetato, que nos permita formar azúcares sin
agotar el que es acumulado para un nuevo ciclo.
La solución a este problema se presenta en el ciclo del glioxilato, que proporciona una
ruta alternativa de formación de oxalacetato, que nos permitirá obtener hexosas y
pentosas, necesarias para la biosíntesis. Podríamos decir que es considerado como una
ruta que evita los procesos de descarboxilación oxidativa que ocurren en el ciclo de
Krebs. En el siguiente esquema se ve representado el objeto del proceso:

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Entra acetato y oxalacetato, igual que en el ciclo de Krebs, se forma citrato y de este,
isocitrato. A partir de este punto es donde ambos ciclos se diferencian (en la imagen,
arriba, el ciclo de Krebs; abajo, balance de carbonos del ciclo del glioxilato).
El isocitrato es, entonces, sustrato de un enzima distinto a la citrato deshidrogenasa, la
citrato liasa, que parte el isocitrato en dos moléculas diferentes entre sí: una de 4C,

succinato, y otra de 2C, el ácido glioxílico o glioxilato, que le da el nombre a la ruta. A

continuación hay una segunda reacción en la que está implicada una molécula de acetil-
CoA junto con el glioxilato de la que se obtiene malato, de 4C. El malato se someterá a
un proceso de oxidación para regenerar el oxalacetato empleado para iniciar el ciclo.

Por lo tanto, el ciclo del glioxilato consiste en una ruta que permite
evitar los procesos de descarboxilación (no hay pérdidas en forma de
CO2) y, además, fabricar netamente dos moléculas más de oxalacetato
(una para poder realizar un nuevo ciclo del glioxilato y otra, a partir del
succinato obtenido, que se transformará en oxalacetato a través del
ciclo de Krebs y podrá emplearse para la producción de azúcares).
Este ciclo es un ciclo autocatalítico, es decir, produce
más moléculas que las que se consumen. Por cada
oxalacetato consumido, hemos producido dos, cuyas
funciones han sido indicadas anteriormente (repetimos,
una para renovar el glioxilato y otra para formar
azúcares). Esto es lo que permite a Chlamidomonas o
Escherichia coli crecer en presencia de acetato, puesto
que generamos más biomasa. Por ello, se considera que
los ciclos autocatalíticos están asociados al crecimiento.
Es más, modelos teóricos predicen que si no hubiese
limitación de recursos, este ciclo daría lugar a un crecimiento
exponencial incompatible con la naturaleza (problemas osmóticos).

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En algunos organismos vegetales, el ciclo del glioxilato se encuentra organizado en otro

compartimento distinto a las mitocondrias, donde se produce el ciclo de Krebs. Este
compartimento recibe el nombre de glioxisoma, una clase de peroxisomas. Con ello, se
consigue que dos rutas que en un principio son incompatibles, sean posibles y no se
perturben mutuamente.
Los lípidos que generan el acetil-CoA son trasladados hasta el glioxisoma, donde son
oxidados. El succinato que se libera se traslada a la mitocondria, por lo que existe una
colaboración entre los compartimentos para que sea posible la obtención de hexosas. Por
ello, el conjunto metabólico de ambos procesos presenta cierta complejidad.

- Variaciones del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs se presenta en células aerobias, generando importantes precursores de
biosíntesis. Sin embargo, ¿cómo obtendrán los organismos anaerobios estas moléculas
de gran transcendencia, en el que un principio este ciclo no sería posible? Ante este
problema, este tipo de organismos desarrollaron rutas muy similares al ciclo de Krebs con
importantes modificaciones:
- El ciclo de Krebs puede operar como dos mitades: podemos hacer que una mitad
del ciclo sea oxidativa y la otra, reductiva. Para que la ruta reductiva sea posible,
empleamos los electrones producidos en la parte oxidativa, haciendo que ese
organismo sea independiente de una cadena de transporte electrónico y, por lo
tanto, del empleo de O2. Este modelo se asemeja a una herradura, por ello se le
denomina como tal: modelo de la herradura. Convierte a los organismos en
autosuficientes.

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- Ciclo de Krebs completamente reductivo: obtenemos fijación neta de CO2. Lo

único que necesitamos es: un reductor muy potente, como la ferredoxina (que
tiene un potencial electrónico similar al H2) y el NADPH, y una combinación de
reacciones que no sean exactamente las mismas que las del ciclo oxidativo,
puesto que termodinámicamente no sería posible el proceso. Este tipo de ciclo se
denomina ciclo de Arnon o ciclo de Krebs inverso o ciclo reductivo del ácido
cítrico. También es un ciclo autocatalítico, cuyo consumo se basa en la fijación
de CO2, pudiendo denominarlo también como ruta autotrófica (de las que se
conocen seis tipos). La estequiometría indica que, a partir de 1 HCO3- y 3 CO2,
obtenemos la síntesis neta de una molécula de oxalacetato, que se emplea para un
nuevo ciclo.

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