El ciclo del ácido cítrico es también conocido como ciclo del ácido tricarboxílico y ciclo de Krebs

por el nombre de su descubridor Hans Adolf Krebs.

El ciclo, ocurre en la matriz mitocondrial, utiliza acetil-CoA el cual obtiene de la oxidación del
piruvato, ocurren una serie de reacciones de oxidación donde se obtienen moléculas de ATP y
transportadores de electrones los cuales pasarán a la cadena transportadora de electrones y
por medio de la fosforilación oxidativa producirán la mayor parte del ATP de la respiración
celular.
Pero, vamos a verlo con más detalle.
Como producto de la glucólisis tenemos el piruvato, la enzima piruvato deshidrogenasa realiza
una reacción irreversible de descarboxilación oxidativa convirtiéndolo en acetil-CoA con lo cual,
puede ingresar al ciclo de Krebs.
El ciclo tiene 8 pasos que contienen una serie de reacciones de reducción, deshidratación,
hidratación y descarboxilación, en los que se producen, por cada vuelta, dos moléculas de
dióxido de carbono, una de GTP/ATP, y formas reducidas de: Dinucleótido de flavina y adenina
(FAD) y dinucleótido de nicotamida y adenina (NAD+) los cuales son coenzimas cuya función
es aceptar electrones.
Ahora veamos cada uno de los 8 pasos.
Primero: la formación del citrato.
La primera reacción, es irreversible y está catalizada por la enzima citrato-cintasa, ocurre entre
el acetil-CoA y el oxaloacetato, formando una molécula de 6 carbonos: citrato. El enlace ocurre
entre el carbono metilo del acetil-CoA y el carbono carbonilo del oxaloacetato (formando un
enlace carbono-carbono). Esta es una reacción exotérmica, en la que se libera citrato y
Coenzima A.
Segundo: formación de isocitrato.
El citrato se isomeriza a isocitrato por la acción de la enzima aconitasa. Primero ocurre una
deshidratación a cis-aconiato y luego una rehidratación a isocitrato. Este es un paso reversible.
Tercero: oxidación del isocitrato.
El isocitrato pasa a α-cetoglutarato en una descarboxilación oxidativa catalizada por la enzima
isocitrato deshidrogenasa, donde además se reduce NAD+ a NADH. En este paso se libera
una molécula de CO2, quedando una estructura con 5 carbonos. Esta es una reacción
irreversible.
Cuarto: oxidación del alfa-cetoglutarato.
El α-cetoglutarato, pasa por una descarboxilación oxidativa mediada por el complejo de α-
cetoglutarato deshidrogenasa formando succinil-CoA. En el proceso reduce NAD+ a NADH y
se libera una molécula de CO2. La reacción es irreversible.
Quinto: succinil-CoA pasa a ser succinato.
La succinil-CoA se convierte en succinato por acción de la enzima succinato tiocinasa (o
succinil-CoA sintetasa). En este paso, la CoA es reemplazada por un grupo fosfato que luego
se transfiere a ADP para formar ATP (o GDP para formar GTP). Las células animales tienen
dos isoenzimas de succini-CoA sintetasa, una específica para ADP y otra para GDP, sirviendo
los dos como fuente de energía, y siendo energéticamente equivalentes. Esta reacción es
reversible.
Sexto: oxidación del succinato.
El succinato se oxida, forma el fumarato y la transferencia de 2 átomos de Hidrógeno (con sus
electrones) a FAD produciendo FADH2, los cuales pasan directamente a la cadena
transportadora de electrones. Esta reacción es mediada por la enzima succinato
deshidrogenasa. Dado que el succinato no es un gran donante de electrones, en este punto del
ciclo no se utiliza NAD sino FAD, que tiene mejor afinidad y es más fácil que le "quite" esos
electrones al succinato.
Séptimo: hidratación del fumarato y octavo: oxidación del malato.
En el séptimo paso se agrega agua y por acción de la enzima fumarasa, el fumarato se
transforma en malato, que se oxida y se transforma en oxaloacetato, la primera molécula del
ciclo. Este último paso es catalizado por la enzima malato deshidrogenasa. Aquí también se
reduce NAD a NADH.
Hagamos un balance general al final del ciclo.
Por cada vuelta del ciclo, es decir por cada molécula de acetil-CoA, entran dos carbonos y se
liberan 2 moléculas de CO2, se producen 3 moléculas de NADH, una de FADH2 y una
molécula de ATP o GTP. Cada molécula de glucosa produce 2 de acetil-CoA. Los portadores
de electrones NADH y FADH2 depositan electrones en la cadena transportadora de electrones
y van a producir más ATP a través del proceso de fosforilación oxidativa. Al final del cual, se
puede decir que se producen 32 ATP por molécula de glucosa.
Ahora vamos a hablar de la regulación del ciclo.
Con la regulación se busca mantener una óptima concentración de ATP y NADH en relación
con la demanda energética, lo que quiere decir que debe tener mecanismos que permitan su
aumento cuando estamos haciendo ejercicio y que lo disminuyan cuando estamos en reposo o
actividades menos exigentes. Algo como apagar la luz mientras estamos de día y prenderla en
la noche cuando necesitamos ver.
La actividad del ciclo se relaciona con la disponibilidad de oxígeno, pero, ¿por qué si en ninguno de los
pasos que vimos anteriormente se está utilizando? Fácil, porque el oxígeno es el aceptor final de los
electrones: En la cadena transportadora de electrones se lleva a cabo la reoxidación del NADH → NAD+
y FADH2 → FAD, y es por esto que al reducir los suministros de oxígeno disminuyen las
concentraciones de NAD+ y FAD, disminuyendo a su vez la actividad del ciclo.
Aparte de la disponibilidad del oxígeno hay 3 factores importantes que actúan como
reguladores del ciclo:
La disponibilidad de sustrato para la citrato sintasa, es decir el acetil-COA y oxaloacetato,
cambia con el estado metabólico de la célula y esto puede limitar la formación de citrato.
El segundo factor es la acumulación de productos: por ejemplo cuando se acumula succinil
CoA se inhibe la a-cetoglutarato deshidrogenasa y la citrato sintasa; la acumulación de citrato
inhibe también la citrato sintasa así como también lo hace la acumulación de ATP, además de
inhibir la isocitrato deshidrogenasa.
La piruvato deshidrogenasa se ‘apaga’ cuando hay suficiente combustible disponible y se
‘enciende’ nuevamente cuando aumenta el requerimiento energético, aumentando la
producción de acetil-CoA.