Reacción de Heck

Una reacción moderna y muy importante en química orgánica es la reacción de Heck, es decir, el
acoplamiento de enlace carbono-carbono catalizado por paladio de un grupo alquilo, arilo o vinilo a
un alqueno 1. La especie de acoplamiento reactiva real es un complejo de paladio, generado a partir
haluro RX (XD Br o I), que se agrega al sustrato olefínico. La reacción de Heck, al igual que la
reacción de Suzuki, la reacción de acoplamiento de Stille y la reacción de Sonogashira, pertenece a
una familia de reacciones de acoplamiento carbono-carbono catalizadas por paladio de mecanismos
relacionados.

A continuación, se formula el mecanismo de reacción para haluros de arilo; También se pueden

escribir mecanismos análogos para los haluros de vinilo y alquilo. Los complejos de arilpaladio se
pueden preparar mediante varios métodos. Los haluros de arilo, compuestos de arilmercurio u otros
derivados de arilo pueden hacerse reaccionar con varios compuestos de paladio. Como ligando
estabilizador, a menudo se emplea trifenilfosfina. Un reactivo típico para el acoplamiento de un
derivado de arilo ArX a un alqueno, consiste en acetato de paladio 2 (1%), trifenilfosfina (2%) y una
cantidad estequiométrica de trietilamina. Este último es necesario para la regeneración del catalizador
durante la reacción.

Es probable que se forme una cantidad catalítica de un complejo de paladio (0) reactivo 3 (es decir,
PdL2 en el esquema del ciclo catalítico que se muestra a continuación) cuando el acetato de paladio
(II) 2 oxida una pequeña cantidad del alqueno:

El ciclo catalítico de la reacción de Heck se puede formular con cuatro pasos de la siguiente manera:

(a) Formación de un complejo de arilpaladio 4 a partir del complejo de paladio (0)

3 y el derivado de arilo 5 por adición oxidativa.

(b) Adición del complejo 4 al alqueno (inserción de olefina).

(c) Una reacción de eliminación beta del complejo 6, liberando el alqueno 7 sustituido.

(d) Regeneración del complejo 3 de paladio (0) por reacción con una base, p. trietilamina.
La regioselectividad de la adición del complejo 4 a un alqueno sustituido está influenciada
principalmente por factores estéricos. La sustitución de hidrógeno ocurre preferentemente en el centro
del carbono que tiene el mayor número de hidrógenos. La reacción de Heck de hex-1-eno 8 con
bromobenceno 9 conduce a una mezcla 4:1 de fenilhexenos 10 y 11, donde 10 se obtiene como una
mezcla de isómeros E / Z:

El acoplamiento de bromo o yodobenceno al estireno produce regioselectivamente una mezcla de E-

y Z-estilbenos 12 y 13. Un sustituyente captador de electrones en el doble enlace olefínico a menudo
mejora la regioselectividad, mientras que un alqueno sustituido con electrondonor da lugar a la
formación. de regioisómeros.
Con respecto al sustrato olefínico, se toleran varios grupos funcionales, p. grupos éster, éter, carboxi
o ciano. Alcoholes alílicos primarios y secundarios, p. Ej. 14, reaccionan con la migración
concomitante del doble enlace, para dar un derivado enólico, que luego se tautomeriza al aldehído
correspondiente (por ejemplo, 15) o cetona:

Para la realización de una síntesis enantioselectiva, es ventajoso cuando se puede emplear un

catalizador asimétrico en lugar de un reactivo quiral o auxiliar en cantidades estequiométricas. La
valiosa sustancia enantioméricamente pura se requiere entonces solo en pequeñas cantidades. Para la
reacción de Heck, se han desarrollado sustancias asimétricas catalíticamente activas. Un ejemplo
ilustrativo es la síntesis del compuesto tricíclico 17, que representa un intermedio sintético versátil
para la síntesis de diterpenos. En lugar de un haluro de arilo, se usa un éster de arilo del ácido
trifluorometanosulfónico (ArOTf) 16 como material de partida. Con el uso del enantiómero R de
2,20-bis- (difenilfosfino) -1,10-binaftil ((R) -BINAP) como catalizador, la reacción de Heck se vuelve
selectiva para la región y la cara. La reacción se produce preferentemente en el doble enlace b
trisustituido, dando lugar al producto tricíclico 17 con 95% de ee.
Esta reacción también representa un ejemplo de la reacción de Heck intramolecular, una variante que
ha ganado cierta importancia en los últimos años. Otro ejemplo instructivo del potencial de esta
reacción para la construcción de sistemas de anillos ha sido informado por De Meijere y
colaboradores, aprovechando una secuencia de cuatro reacciones de Heck intramoleculares
consecutivas. El bromodieno-ino 18 reacciona en una secuencia de reacciones dominó en 3 días a 80
° C en condiciones de Heck para dar el producto tetracíclico 19 con un rendimiento del 74%:

Se considera que la reacción de Heck es el mejor método para la formación de enlaces carbono-
carbono mediante la sustitución de un protón olefínico. En general, los rendimientos son de buenos a
muy buenos. Sin embargo, los sustituyentes estéricamente exigentes pueden reducir la reactividad del
alqueno. A menudo se utilizan disolventes polares, como metanol, acetonitrilo, N, N-
dimetilformamida o triamida hexametilfosfórica. Las temperaturas de reacción oscilan entre 50 y 160
°C. Existen otras reacciones importantes catalizadas por paladio conocidas en las que se emplean
complejos de organopaladio; Sin embargo, estas reacciones no deben confundirse con la reacción de
Heck. Estrechamente relacionada con la reacción de Heck está la reacción de Sonogashira, es decir,
el acoplamiento cruzado catalizado por paladio de un haluro de vinilo o arilo 20 y un terminal alquino
21:
La reacción original de Sonogashira utiliza yoduro de cobre (I) como cocatalizador, que convierte el
alquino in situ en un acetiluro de cobre. En una reacción de transmetalación posterior, el cobre se
reemplaza por el complejo de paladio. El mecanismo de reacción, con respecto al ciclo catalítico,
corresponde en gran medida a la reacción de Heck. Además de los habituales haluros de arilo y vinilo,
es decir, bromuros y yoduros, se pueden emplear trifluorometanosulfonatos (triflatos). La reacción
de Sonogashira es adecuada para la síntesis de bis-ariletinos asimétricos, p. Ej. 23, que se puede
preparar como se describe en el siguiente esquema, en una reacción en un recipiente aplicando la
llamada reacción sila-Sonogashira:

Se pueden emplear una variedad de catalizadores, disolventes y aminas como base para la reacción
de Sonogashira. Las condiciones típicas son, p. Ej. tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) más yoduro
de cobre (I) más tetrahidrofurano más una amina como trietilamina, dietilamina, morfolina, piperidina
o pirrolidina