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Agentes Antimicoticos
Agentes Antimicoticos
Agentes antimicóticos
ANFOTERICINA B
Química
La anfotericina B, un macrólido heptaeno, contiene siete enlaces transdobles conjugados
y una 3-amino-3,6-dideoximanosa (micosamina) conectada al anillo macrólido a través
de un enlace glucosídico. Las propiedades anfóteras del fármaco, del que deriva su
nombre, se deben a la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y un grupo
amino primario en la micosamina; estos grupos confieren solubilidad acuosa a valores
extremos de pH.
Mecanismos de acción
La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad
para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles.
Formulaciones
Cuatro formulaciones de anfotericina B están disponibles comercialmente: C-AMB,
ABCD, L-AMB y ABLC.
C-AMB
El complejo se comercializa como un polvo liofilizado para inyección.
La C-AMB forma un coloide en el agua, con partículas en gran parte de menos de
0.4 µm de diámetro.
ABCD
La ABCD forma una solución coloidal cuando se reconstituye en solución acuosa.
La ABCD proporciona niveles sanguíneos mucho más bajos que la C-AMB en
humanos.
L-AMB
La anfotericina B liposomal es una formulación en la cual el AMB se incorpora
dentro de una formulación de vesícula liposómica unilaminar pequeña.
El fármaco se suministra como un polvo liofilizado y se reconstituye con agua
estéril para inyección.
ABLC
El ABLC se administra en dosis de 5 mg/kg en dextrosa al 5% en agua, infundida
por vía intravenosa una vez al día durante 2 h.
Los niveles de anfotericina B son mucho más bajos con el ABLC que con la misma
dosis de la C-AMB.
Actividad antimicótica
La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos
patógenos, incluyendo:
• Candida spp
• Cryptococcus neoformans
• Blastomyces dermatitidis
• Histoplasma capsulatum
• Sporothrix schenckii
• Coccidioides spp
• Paracoccidioides brasiliensis
• Aspergillus spp
• Penicillium marneffei
• Fusarium spp
• Mucorales
Usos terapéuticos
La administración intravenosa de anfotericina B es el tratamiento de elección para la
mucormicosis invasiva y en combinación con 5-flucitosina es el estándar de oro para el
tratamiento de inducción de la meningitis criptococócica.
La anfotericina B también está indicada para el tratamiento de la histoplasmosis grave
o rápidamente progresiva, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la peniciliosis.
Efectos adversos
Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son
fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión.
FLUCITOSINA
La flucitosina (5-fluorocitosina) es una pirimidina fluorada relacionada con
fluorouracilo que tiene un papel limitado en el tratamiento de infecciones fúngicas
invasivas.
Mecanismo de acción
Todos los hongos susceptibles son capaces de la desaminación de flucitosina en 5FU, una
potente antimetabolito que se usa en la quimioterapia del cáncer.
ADME
Se distribuye con amplitud en el cuerpo, con un volumen de distribución que se aproxima
al agua corporal total y está mínimamente unido a las proteínas plasmátinormal es de
cerca de 70-80 µg/mL, alcanzada 1-2 horas después de una dosis de 37.5 mg/kg. La
flucitosina se elimina por hemodiálisis. El medicamento también se elimina mediante
diálisis peritoneal.
Usos terapéuticos
La flucitosina se usa casi exclusivamente en combinación con anfotericina B para el
tratamiento de la meningitis criptococócica.
Efectos adversos
La flucitosina puede deprimir la médula ósea y provocar leucopenia y trombocitopenia.
Se han observado otros efectos adversos que incluyen erupción cutánea, náuseas,
vómitos, diarrea y enterocolitis grave.
IMIDAZOLES Y TRIAZOLES
Los antimicóticos azoles incluyen dos clases amplias, imidazoles y triazoles.
Mecanismo de acción
El efecto principal de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la inhibición de 14-α-
esterol desmetilasa, un CYP y el producto del gen ERG11.
Actividad antimicótica
Los azoles como grupo tienen actividad clínicamente útil contra:
• C. albicans
• Candida tropicalis
• Candida parapsilosis
• C. neoformans
• Blastomyces dermatitidis
• H. capsulatum
• Coccidioides spp
• Paracoccidioides brasiliensis
• Hongos de la tiña
Resistencia
La resistencia al azol puede deberse en parte a la acumulación de mutaciones en ERG11,
el gen que codifica la diana azol, 14-α-esterol desmetilasa.
Agentes disponibles
ketoconazol. El ketoconazol está disponible para uso tópico.
itraconazol. El itraconazol es un triazol que carece de la supresión de corticosteroides
asociado con ketoconazol mientras conserva la mayoría de las propiedades
farmacológicas del ketoconazol y extiende el espectro antimicótico.
ADME
La forma de cápsula del fármaco se absorbe mejor en estado de alimentación, pero la
solución oral se absorbe mejor en ayunas. El itraconazol se metaboliza en el hígado.
Usos terapéuticos.
El itraconazol es el fármaco de elección para pacientes con infecciones indolentes no
meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis y Coccidioides immitis.
Efectos adversos.
La hepatotoxicidad grave ha llevado, en casos raros, a la insuficiencia hepática y la
muerte.
Interacciones medicamentosas.
Muchas de las interacciones pueden provocar una toxicidad grave del medicamento
complementario, como la inducción de arritmias cardiacas.
FLUCONAZOL.
El fluconazol es un bistriazol fluorado.
ADME.
El fluconazol se absorbe casi por completo del tracto GI. La excreción renal representa
más del 90% de la eliminación, y la eliminación t1/2 es de 25-30 h.
Usos terapéuticos.
• Candidiasis
• Criptococosis
Efectos adversos. Los efectos secundarios en pacientes que reciben más de 7 días de
medicamento, con independencia de la dosis, incluyen:
• Náuseas
• Dolor de cabeza
• Erupción cutánea
• Vómitos
• Dolor abdominal
• Diarrea.
• Alopecia
Interacciones medicamentosas.
El fluconazol es un inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9.
VORICONAZOL.
El voriconazol es un triazol con una estructura similar a la del fluconazol, pero con una
mayor actividad in vitro, un espectro expandido y una escasa solubilidad acuosa.
ADME.
La biodisponibilidad oral es del 96%; el volumen de distribución es alto (4.6 L/kg), con
una amplia distribución del fármaco en los tejidos. El metabolismo ocurre a través de los
CYP2C19 y 2C9; el CYP3A4 juega un papel limitado. La eliminación plasmática t1/2 es 6
h. El voriconazol exhibe un metabolismo no lineal.
Usos terapéuticos.
El voriconazol muestra una eficacia superior al C-AMB en el tratamiento de la
aspergilosis invasiva utilizando la tasa de respuesta como el punto final; la
supervivencia también es superior con voriconazol. El voriconazol está aprobado para
su uso en la candidiasis esofágica.
Efectos adversos.
Los pacientes que reciben su primera infusión intravenosa han tenido reacciones
anafilactoides. El salpullido ocurre en el 6% de los pacientes.
POSACONAZOL.
El posaconazol es un análogo estructural sintético de itraconazol con el mismo amplio
espectro antimicótico, pero con una actividad hasta cuatro veces mayor in vitro contra
levaduras y hongos filamentosos, incluidos algunos, pero no todos, de los agentes que
causan mucormicosis.
ADME.
Casi el 80% del fármaco se excreta en las heces, con un 66% como fármaco inalterado.
La ruta metabólica principal es la glucuronidación de UDP hepática. La hemodiálisis no
elimina el medicamento de la circulación. El ácido gástrico mejora la absorción; los
fármacos que reducen el ácido gástrico disminuyen la exposición al posaconazol en un
32-50%.
Usos terapéuticos
El posaconazol está aprobado para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea.
Efectos adversos. Los efectos adversos comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea,
dolor abdominal y dolor de cabeza.
Interacciones medicamentosas
El paroconazol inhibe el CYP3A4. La coadministración con rifabutina o fenitoína
aumenta la concentración plasmática de estos fármacos y disminuye la exposición al
posaconazol en dos veces.
ISAVUCONAZOL.
El isavuconazol es un triazol que se administra como el profármaco de isavuconazonio.
ADME.
La administración de isavuconazonio oral con alimentos reduce el AUC en alrededor de
un 20%. El isavuconazol se elimina por metabolismo hepático, sobre todo por CYP3A4 y
CYP3A5. Menos del 1% de isavuconazol se excreta sin cambios en la orina.
Usos terapéuticos.
El isavuconazol exhibe un amplio espectro de actividad contra la mayoría de las especies
de levadura, incluyendo las especies de Candida, Cryptococcus gattii y C. neoformans, y
moldes tales como las especies de Aspergillus y el complejo de especies de Mucorales.
EQUINOCANDINAS
Las equinocandinas son lipopéptidos cíclicos con un núcleo hexadepsipéptido. Tres
equinocandinas están aprobadas para uso clínico: la caspofungina, la anidulafungina y
la micafungina.
Características farmacológicas generales
Mecanismo de acción. Inhiben la síntesis de 1,3-β-d-glucano, que es un componente
esencial de la pared celular de los hongos y se requiere para la integridad celular.
Actividad antimicótica. Las equinocandinas exhiben actividad fungicida contra especies
de Candida.
Resistencia. Las mutaciones que confieren resistencia se producen en dos regiones
“calientes” conservadas de FKS1 en C. albicans y en FKS1 y FKS2 en C. glabrata.
Agentes disponibles
CASPOFUNGINA. El acetato de caspofungina es un lipopéptido semisintético soluble en
agua sintetizado a partir del producto de fermentación de Glarea lozoyensis.
ADME. El catabolismo es en gran parte por hidrólisis y N-acetilación, con excreción de
los metabolitos en la orina y las heces.
Uso terapéutico. La caspofungina está aprobado para el tratamiento de la candidiasis
invasiva y como terapia de rescate para pacientes con aspergilosis invasiva.
Interacciones medicamentosas. La caspofungina aumenta los niveles de tacrolimús en
16%, lo que debe controlarse mediante un seguimiento estándar.
MICAFUNGINA. La micafungina es una equinocandina semisintética soluble en agua
derivada del hongo Coleophoma empedri.
Usos terapéuticos. La micafungina está aprobada para el tratamiento de la candidiasis
invasiva y la candidiasis esofágica.
ANIDULAFUNGINA. La anidulafungina es un compuesto semisintético insoluble en agua
extraído del hongo A. nidulans, del que deriva el nombre del medicamento.
ADME; interacciones medicamentosas. La anidulafungina se elimina del organismo por
una degradación química lenta.
Uso terapéutico y dosificación. La anidulafungina está aprobada para el tratamiento de
la candidemia y otras formas de infecciones por Candida, incluido el absceso
intraabdominal, la peritonitis y la candidiasis esofágica.
Otros agentes antimicóticos sistémicos
GRISEOFULVINA. La griseofulvina es un agente antimicótico fungistático administrado
por vía oral y en su origen aislado de Penicillium griseofulvum. Es prácticamente
insoluble en agua.
Mecanismo de acción. Inhibe la función de los microtúbulos y, por tanto, interrumpe el
ensamblaje del huso mitótico, lo que altera la división de las células fúngicas.
ADME.
• Algunos estudios han demostrado una mejor absorción cuando el medicamento
se toma con una comida rica en grasas.
• La griseofulvina es detectable en el estrato córneo de la piel dentro de las 4-8
horas posteriores a la administración oral.
• El sudor y la pérdida de líquido transepidérmico juegan un papel importante en
la transferencia del fármaco en el estrato córneo.
Actividad antimicótica. La griseofulvina es fungistática in vitro para varias especies de
los dermatofitos Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton.
FUMAGILINA
La fumagilina es un macrólido de polieno acíclico producido por el hongo A. fumigatus.
La fumagilina y su análogo sintético TNP-470 son tóxicos para los microsporidios. Las
personas inmunocomprometidas con microsporidiosis intestinal debida a
Enterocytozoon bieneusi pueden tratarse con éxito con fumagilina. Para el tratamiento
de la microsporidiosis intestinal causada por E. bieneusi, la fumagilina se usa a una dosis
de 20 mg por vía oral tres veces al día durante 2 semanas. La fumagilina se usa por vía
tópica para tratar la queratoconjuntivitis causada por Encefalitozoo hellemat, una dosis
de 3-10 mg/mL en una suspensión equilibrada de sal. Los efectos adversos de la
EFINACONAZOL
El efinaconazol es un derivado de azoleamina con excelente actividad in vitro contra el
T. rubrum y T. mentagrophytes. Está disponible como una solución tópica al 10% para el
tratamiento de la onicomicosis.
MICONAZOL
El miconazol penetra con facilidad en el estrato córneo de la piel y persiste durante más
de 4 días después de la aplicación. Los efectos adversos de la aplicación tópica en la
vagina incluyen ardor, picazón o irritación en aproximadamente 7% de los receptores,
así como calambres pélvicos infrecuentes (0.2%), dolor de cabeza, urticaria o erupción
cutánea.
Usos terapéuticos. Tratamiento de la tiña del pie, la tiña crural y la tiña versicolor, la
tasa de curación supera el 90%. Tratamiento de la candidiasis vulvo vaginal, la tasa de
curación micológica al final de un mes es de aproximadamente 80-95%. El prurito
algunas veces se alivia después de una sola aplicación.
LULICONAZOL
El luliconazol está disponible como una crema al 1% y es eficaz para el tratamiento
tópico de la tiña pediátrica, tiña crural y tiña corporal interdigital causada por
organismos susceptibles.
TERCONAZOL Y BUTOCONAZOL
El terconazol es un cetal triazol. El supositorio vaginal de 80 mg se inserta a la hora de
acostarse durante 3 días; la crema vaginal al 0.4% se usa durante 7 días y la crema al
0.8% durante 3 días. La eficacia clínica y la aceptación del paciente de ambas
preparaciones son al menos tan buenas como para el clotrimazol en pacientes con
candidiasis vaginal. El butoconazol es un imidazol que es farmacológicamente
comparable al clotrimazol. El nitrato de butoconazol está disponible como una crema
vaginal al 2%; se usa al acostarse en mujeres no embarazadas.
TIOCONAZOL
El tioconazol es un imidazol comercializado para el tratamiento de Candida
vulvovaginitis. Se administra una dosis única de 4.6 g de pomada (300 mg de
medicamento) al acostarse.
KETOCONAZOL
El imidazol ketoconazol está disponible como crema al 0.5%, espuma, gel y champú para
infecciones dermatofíticas de la piel comunes, para tiña versicolor y para dermatitis
seborreica.
HALOPROGINA
Éste es un fungicida para diversas especies de Epidermophyton, Pityrosporum,
Microsporum, Trichophyton y Candida. Durante el tratamiento con este fármaco, en
ocasiones aparece irritación, prurito, sensación de ardor, vesiculación, aumento de la
maceración y “sensibilización” (o exacerbación de la lesión) en especial en el pie si se usa
calzado oclusivo. También se usa contra la tiña crural, la tiña corporal, la tiña de las
manos y la tiña versicolor.
TOLNAFTATO
El tolnaftato es un tiocarbamato que es eficaz en el tratamiento de la mayoría de las
micosis cutáneas causadas por T. rubrum, T. mentagrophytes, Trichophyton tonsurans,
E. floccosum, M. canis, M. audouinii, Microsporum gypseum y M. furfur, pero es ineficaz
contra Candida.
En la tiña del pie, la tasa de curación es de cerca del 80%, en comparación con alrededor
del 95% para miconazol.
NAFTIFINA
La naftifina es una alilamina sintética que inhibe la escualeno-2,3-epoxidasa, una
enzima clave en la biosíntesis fúngica de ergosterol.
Es efectivo para el tratamiento tópico de la tiña crural y la tiña corporal; se recomienda
la aplicación dos veces al día.
La naftifina también puede ser eficaz para la candidiasis cutánea y la tiña versicolor,
aunque el medicamento no está aprobado para estos usos.
TERBINAFINA
Al igual que la naftifina, la terbinafina es una alilamina que se dirige a la biosíntesis de
ergosterol. La terbinafina al 1% en crema o en espray, aplicada dos veces al día, es
efectiva en la tiña corporal, la tiña crural y la tiña del pie. La terbinafina es menos activa
contra las especies de Candida y Malassezia furfur, pero la crema también puede usarse
en candidiasis cutánea y tiña versicolor.
BUTENAFINA
El clorhidrato de butenafina es un derivado de la bencilamina con un mecanismo de
acción similar al de la terbinafina y la naftifina. Su espectro de actividad antimicótica y
su uso también son similares a los de las alil- aminas.
TAVABOROL
NISTATINA
El medicamento no se absorbe en el tracto GI, la piel o la vagina. La nistatina es útil sólo
para la candidiasis y se suministra en preparaciones destinadas a la administración
cutánea, vaginal u oral para este fin. Las infecciones de las uñas y las lesiones cutáneas
hiperqueratinizadas o encostradas no responden. Se prefieren los polvos para las
lesiones húmedas como la dermatitis del pañal y se aplican de dos a tres veces al día.
Las reacciones alérgicas a la nistatina son poco comunes. Aunque las tabletas vaginales
de nistatina son bien toleradas, los imidazoles o triazoles son agentes más efectivos que
la nistatina para la candidiasis vaginal.
La suspensión de nistatina por lo general es eficaz para la candidiasis oral del huésped
inmunocompetente y se usa ampliamente en neonatos y lactantes para la candidiasis
oral. Aparte del sabor amargo y las quejas ocasionales de náuseas, los efectos adversos
son poco comunes.
ÁCIDO UNDECILÉNICO
El medicamento es activo contra una variedad de hongos, incluidos los que causan la
tiña. Las preparaciones de ácido undecilénico se usan en el tratamiento de diversas
dermatomicosis, especialmente tiña del pie. Se pueden aplicar a la piel concentraciones
del ácido de hasta el 10%, así como las del ácido y la sal en la pomada compuesta.
La eficacia en el tratamiento de la tiña de la cabeza es marginal, y el medicamento ya no
se usa para ese propósito. Las preparaciones de ácido undecilénico también están
aprobadas para su uso en el tratamiento de la dermatitis del pañal, la tiña cruris y otras
afecciones dermatológicas menores.