UNIDAD 3: MICOLOGIA

FARMACOTERAPIA
ANTIMICÓTICA

MSC: JANS VELARDE NEGRETE

INTRODUCCION
En comparacion con los farmacos antibacterianos, se cuenta con relativamente pocos antimicrobianos para
el tratamiento de las infecciones micoticas.
Muchas sustancias con actividad antimicotica han demostrado ser inestables o toxicas para los seres
humanos, o bien, tienen caracteristicas farmacologicas indeseables como mala difusion a los tejidos.
A menudo se da tratamiento para las micosis superfi ciales, pero puede utilizarse tratamiento topico, lo
que limita la toxicidad para el hospedador.
Un pequeño grupo de micosis profundas que no son controladas por la respuesta inmunitaria del
hospedador requiere el uso de antimicóticos por periodos prolongados.

En la actualidad, el tratamiento de las micosis ha evolucionado gracias a la introduccion de nuevos

fármacos como los azolicos tienen el mas amplio espectro, con toxicidad signifi cativamente menor
en comparación con otros farmacos antimicoticos.
LUGARES DE ACCIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS QUE ACTÚAN
SOBRE LA MEMBRANA CITOPLÁSMICA

Polienos
Los polienos como la nistatina y anfotericina B son compuestos lipofilos
y se unen al ergosterol, el esterol dominante en la membrana
citoplasmica de las celulas micoticas.
Despues de su union, forman conductos anulares que penetran en la
membrana y ocasionan la fuga de moleculas pequenas esenciales desde
el citoplasma, con muerte celular.
El ergosterol se une dando origen a conductos de membrana
Es activo contra la mayor parte de los hongos
• La afi nidad de union para el ergosterol de las membranas micoticas no es absoluta; tambien se une a
esteroles como el colesterol, que se encuentra presente en las celulas de seres humanos.
Casi todos los hongos son susceptibles a la anfotericina B, y el surgimiento de resistencias es demasiado
raro para considerarlo en su uso.
 FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS QUE ACTÚAN
SOBRE LA MEMBRANA CITOPLÁSMICA
Al pH fisiologico, la anfotericina B es insoluble en agua y debe administrarse por via intravenosa en forma de
suspension coloidal.
No se absorbe en el tubo digestivo.
La principal limitacion para el tratamiento con anfotericina B es la toxicidad creada por su afinidad con las membranas
celulares de mamiferos y micoticas.
Despues de la administracion intravenosa son comunes los escalofrios, fiebre, cefalea y disnea.
Los efectos toxicos mas graves incluyen disfunción renal, la cual se observa practicamente en todo paciente que
recibe un ciclo terapeutico.
La toxicidad incluso mayor de la nistatina limita su uso a preparaciones topicas.
Por razones obvias, la anfotericina B se limita a infecciones micoticas progresivas, que ponen en
riesgo la vida. En tales casos, pese a su toxicidad, conserva su posicion privilegiada en el
tratamiento, a menudo mediante la administracion de un ciclo inicial de anfotericina seguido
por un farmaco menos toxico.
 FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS QUE ACTÚAN
SOBRE LA MEMBRANA CITOPLÁSMICA
Compuestos azólicos
Los compuestos azolicos son una gran familia de compuestos organicos sinteticos que
incluye compuestos con propiedades antibacterianas, antimicoticas y antiparasitarias.
Los compuestos azolicos antimicoticos de importancia para su administracion sistemica
son cetoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol.
El clotrimazol y miconazol se limitan al uso topico.
Su actividad se basa en la inhibicion de la enzima 14 α-desmetilasa, que produce la
conversión de lanosterol a ergosterol, el principal componente de la membrana
citoplasmica micotica.
Esto ocasiona acumulacion de lanosterol y formacion de membrana defectuosa.
Todos los antimicoticos azolicos tienen el mismo mecanismo de accion.
Las diferencias entre ellos dependen de su avidez para la fijacion enzimatica, aspectos
farmacologicos y efectos secundarios
Son menos toxicos que la anfotericina B
El cetoconazol fue el primer compuesto azolico y hoy en dia ha sido sustituido por compuestos azolicos
mas recientes para el tratamiento de micosis sistemicas. Aunque la nausea, vomito y elevación de las
enzimas hepaticas complican el tratamiento de algunos pacientes, los compuestos azolicos son mucho
menos toxicos que la anfotericina B
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS QUE ACTÚAN
SOBRE LA MEMBRANA CITOPLÁSMICA

Alilaminas
Las alilaminas son un grupo de compuestos sinteticos que actuan al inhibir una enzima (escualeno
epoxidasa) en etapas tempranas de la sintesis de ergosterol.
Las alilaminas incluyen un farmaco de administración oral, la terbinafina, y un farmaco topico, la naftifina.
Ambos se utilizan en el tratamiento de infecciones por dermatofitos (tina).
Inhiben la sintesis de ergosterol
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS QUE ACTÚAN
SOBRE SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Flucitosina
Es un analogo de la citocina.
Para que 5FC entre en la celula requiere una permeasa; en el interior de la celula su accion no es directa, sino
que se lleva a cabo a traves de modificaciones enzimáticas a otros compuestos (5-fluorouracilo, acido 5-fl
uorodesoxiuridirico, 5- fl uorouridina).
Estos metabolitos interfieren con la sintesis de DNA y causan transcripcion aberrante de RNA.
Ocasiona la produccion de RNA defectuoso por mecanismos enzimaticos
Inhibe la sintesis de DNA
La flucitosina se absorbe bien despues de su administracion oral.
Es activa contra la mayor parte de levaduras de importancia clinica, lo que incluye C. albicans y C. neoformans,
pero tiene poca actividad contra mohos u hongos dimorficos.
El desarrollo frecuente de resistencia mutacional durante el tratamiento limita su aplicacion a las
infecciones no severas por levaduras o se usa en combinación con anfotericina B para meningitis
criptococica.
La combinación reduce la probabilidad de expresion de resistencia y permite la utilizacion de dosis mas
bajas de anfotericina B.
El principal efecto toxico de la flucitosina es la supresion reversible de la medula osea que ocasiona
neutropenia y trombocitopenia.
Es activa contra levaduras, no contra mohos
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS QUE ACTÚAN
SOBRE SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

Las equinocandinas bloquean la sintesis de glucanos y, hoy en dia, se encuentran en uso clinico, al igual que las
nicomicinas, que bloquean la sintesis de quitina; ambas se encuentran en desarrollo.
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS QUE ACTÚAN
SOBRE SÍNTESISDE LA PARED CELULAR
Equinocandinas
Las equinocandinas actuan al inhibir la sintesis de glucanos (1,3-β- d-glucano sintetasa) necesaria para la
sintesis de la pared celular principal de glucanos del hongo.
Su accion causa distorsion morfologica e inestabilidad osmotica en levaduras y mohos, efecto similar al
observado con los betalactamicos en las bacterias.
El primer fármaco autorizado fue la caspofungina, que tiene buena actividad contra Candida y Aspergillus
y contra varios hongos. Cryptococcus neoformans tiene una pared celular ligeramente diferente en cuanto
a su estructura y es resistente a estos farmacos.
Como no existe similitud con estructuras de humanos, la toxicidad es minima.
Las equinocandinas mas recientes, micafungina y andiulafungina, tienen el mismo mecanismo de accion y
un espectro similar.
Inhiben una sintetasa crucial para la sintesis de glucanos
El uso actual es contra Candida y Aspergillus
 FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS QUE ACTÚAN
SOBRE SÍNTESISDE LA PARED CELULAR

Nicomicinas
Las nicomicinas tienen un mecanismo de accion similar al de las equinocandinas.
Inhiben la sintetasa de quitina, que polimeriza subunidades de N-
acetilglucosamina para producir quitina.
El resultado es la inhibicion de la sintesis de quitina.
El farmaco nicomicina Z se encuentra en desarrollo y se ha demostrado que tiene
actividad contra hongos dimorfi cos como Coccidioides immitis y Blastomyces
dermatitidis, pero no contra levaduras o Aspergillus.
Inhibe la sintesis de quitina
 OTROS FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS
La griseofulvina es un producto de hongos del genero Penicillium y tiene actividad solo contra hongos que
causan micosis superficiales.
Es captada de manera activa por los hongos susceptibles y actua sobre los microtubulos y proteinas
relacionadas en la formacion del huso mitotico.
Interfiere con la division celular y tal vez con otras funciones celulares relacionadas con microtubulos.
Se absorbe en el tubo digestivo despues de su administracion oral y se concentra en las capas queratinizadas
de la piel.
Los casos dificiles pueden necesitar seis meses de tratamiento para lograr la curacion efectiva.
La alteracion de los microtubulos interfiere con la division celular
Activo contra dermatofitos

Se ha demostrado su eficacia clinica para todas las infecciones por dermatofitos, pero la respuesta es lenta.
OTROS FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS

El yoduro de potasio es el quimioterapeutico oral mas antiguo conocido para la infeccion micotica.
Es eficaz solo para la esporotricosis cutanea y su actividad es en cierta forma paradojica porque la forma
de moho del agente causal, Sporothrix schenckii, puede crecer en un medio que contenga yoduro de
potasio al 10%.
La forma patógena de levadura del hongo dimorfico parece ser susceptible al yodo molecular.
El tolnaftato es un derivado del naftiomato que tiene actividad contra los dermatofitos, pero no contra las
levaduras.
Es eficaz para el tratamiento topico de las dermatofitosis y se encuentra disponible en preparados de
venta sin receta.
 RESISTENCIA LOS FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS

MECANISMOS DE RESISTENCIA
Los mismos mecanismos de resistencia que se observan en las bacterias se encuentran en los hongos.
Adiciones importantes incluyen el uso mucho mas elevado de mecanismos metabolicos como las bombas
de expulsion y los cambios en las vias de sintesis de los hongos.
La diferencia mas notable es la ausencia completa de desactivación enzimatica de los antimicoticos como
mecanismo de resistencia.
Esto tal vez este relacionado con la ausencia en los hongos de mecanismos potentes para la transferencia
genica como la conjugación y transposicion.
 RESISTENCIA LOS FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS

Resistencia a los polienos

La anfotericina B se une directamente a la membrana citoplasmica y, por tanto, el unico metodo para
resistir esta accion es modificar la composicion de la membrana.
Se han estudiado cepas poco comunes que muestran una disminucion en el contenido de ergosterol de la
membrana.
Esto limita los sitios primarios de union.
Disminucion del ergosterol de la membrana
 RESISTENCIA LOS FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS

Resistencia a la flucitosina
La flucitosina requiere de una permeasa para su entrada a la celula y mas tarde de multiples enzimas para
modifi car los metabolitos activos.
La mutacion de cualquiera de estas enzimas ocasiona la desactivacion del farmaco. Esto ocurre con
facilidad bajo el uso selectivo de 5FC.
Es uno de los pocos antimicrobianos en los cuales es predecible el surgimiento de resistencia durante el
tratamiento de infecciones agudas; esta es la razon por la cual su uso se limita a combinaciones con otros
antimicoticos.
• Multiples enzimas pueden mutar
 RESISTENCIA LOS FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS
Resistencia a los compuestos azólicos
Hay cuatro mecanismos principales de resistencia que incluyen a todos los compuestos azolicos.
Los dos mas importantes incluyen bombas de expulsion y modifi cacion del sitio de accion. Las bombas de
expulsion transportan farmacos del interior al exterior de la celula.
La alteracion de subunidades de la enzima desmetilasa por mutacion disminuye la afinidad del compuesto
azolico para la enzima.
Multiples mutaciones pueden tener efectos aditivos.
Regulacion ascendente de la desmetilasa o evitacion del paso afectado por los compuestos azolicos

Algunas bombas actuan para todos los compuestos azolicos, en tanto que otras solo tienen actividad contra uno
de ellos.

Se ha observado que algunas cepas resistentes logran la sintesis de ergosterol por vias alternas, con lo que se
evita el paso afectado por los compuestos azolicos.
 RESISTENCIA LOS FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS

Resistencia a las equinocandinas

Aunque las equinocandinas son relativamente nuevas, ya se ha observado resistencia con su uso.
El mecanismo es la alteracion del sitio donde ejercen sus efectos.
Las mutaciones en subunidades de glucano sintetasa se han correlacionado con incrementos en la CIM de
hasta 1 000 veces.
 ELECCIÓN DE ANTIMICÓTICOS
El tratamiento de micosis superficiales, subcutáneas y sistemicas implica sopesar la probable eficacia contra los
efectos toxicos
Los factores a considerar incluyen:
1) la amenaza que constituyen la morbilidad o mortalidad para una infección especifica,
2) estado inmunitario del paciente,
3) toxicidad del antimicótico
4) la probable actividad del farmaco antimicotico contra el hongo.

Un individuo con inmunodepresión probablemente debera ser tratado en forma intensiva con fármacos de accion
sistemica para una infeccion micotica sistemica demostrada o sospechada.
Por lo comun no se dispone de pruebas de susceptibilidad y por tanto las decisiones con respecto a que fármaco
debe utilizarse por lo comun se llevan a cabo con bases empiricas.
Incluso cuando se guian por pruebas in vitro, las fallas terapeuticas
GRACIAS