RECEPTORES ESTEROIDEOS

Los receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados

permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los
receptores están unidos en un complejo que contiene proteínas, también conocido
como proteínas de choque térmico o de calor.

TIPOS DE RECEPTORES

Receptores de tipo I

 Receptores de hormonas sexuales (hormonas sexuales)

 Receptor androgénico
 Receptor de estrógeno
 Receptor de progesterona
 Receptor de glucocorticoides (glucocorticoides)
 Receptor de mineralcorticoides (mineralcorticoides)

Receptores de tipo II

 Receptor de vitamina A (vitamina A)

 Receptor de vitamina D (vitamina D)
 Receptores retinoides
 Receptor de hormona tiroidea

Receptores huérfanos

ESTRUCTURA

Los receptores de hormonas esteroideas comparten una estructura común de

cuatro dominios que son funcionalmente homólogos:

 Dominio variable: comienza en el extremo N-terminal y es la región más

variable entre los diferentes receptores.
 Dominio de unión a ADN: está localizado en una posición central y su
secuencia se encuentra altamente conservada con los dominios de unión a
ADN (DBD). Consiste en dos motivos globulares no repetidos (PDB: 1HCQ)
 donde el zinc es coordinado con cuatro cisteínas y con residuos diferentes
de histidina. Su estructura secundaria y terciaria es distinta de los dedos de
zinc clásicos.2 Esta región controla qué gen será activado. En el ADN,
interacciona con los elementos de respuesta a hormonas (HRE).
 Región bisagra: esta región controla el movimiento del receptor al núcleo
celular.
 Dominio de unión a hormona: el dominio de unión a ligando (LBD) se
encuentra moderadamente conservado. Puede incluir una señal de
localización nuclear, una secuencia de aminoácidos capaz de unir
chaperonas y parte de la superficie implicada en la dimerización. Estos
receptores se encuentran filogenéticamente cercanos a las proteínas de
choque térmico Hsp90 y Hsp56, que son requeridas para mantener a estos
receptores en una conformación inactiva pero receptiva en el citoplasma. Al
final de este dominio se encuentra el extremo C-terminal. Esta región
terminal se encarga de conectar las proteínas que forman el homo- o
heterodímero correspondiente.

Sólo los receptores de tipo I tienen Hsp asociadas con el receptor inactivo, que
serán liberadas cuando el ligando se una a su sitio de unión. Los receptores de
tipo I pueden encontrarse en forma de homo- y heterodímero. Los receptores de
tipo II no están asociados a las Hsp y, en contraste con los de tipo I, se localizan
en el núcleo celular.

Existen algunas evidencias de que ciertos receptores de hormonas esteroideas

pueden atravesar la bicapa lipídica de la membrana celular, por lo que podrían ser
capaces de interaccionar con hormonas que quedan fuera de las células.

Los receptores de hormonas esteroideas pueden funcionar también fuera del

núcleo y acoplarse a proteínas citoplásmicas implicadas en transducción de
señales tales como PI3K y la quinasa Akt.
FUNCIONAMIENTO

Las moléculas de esteroides libres (no unidos) penetran en el citoplasma e

interaccionan con su correspondiente receptor. En este proceso, las Hsp se
disocian del receptor y el complejo activo receptor/ligando es translocado al
núcleo.

Después de la unión del ligando (hormona esteroidea), los receptores esteroideos

suelen formar dímeros. En el núcleo, el complejo actúa como un factor de
transcripción, activando o reprimiendo la transcripción de determinados genes
mediante su unión al ADN. Como resultado, el ARN mensajero producido sale
fuera del núcleo para unirse a los ribosomas. A continuación, se produce la
traducción de dicho ARNm, generándose las proteínas correspondientes, que
llevarán a cabo diversas funciones en la célula.

Los receptores de tipo II se localizan en el núcleo. Por ello, sus ligandos

atraviesan la membrana celular y la envuelta nuclear, y entran en el núcleo donde
activan a sus correspondientes receptores sin liberar ninguna Hsp. Los receptores
activados interaccionan con el elemento de respuesta a hormonas y el proceso de
transcripción es iniciado cono en los receptores de tipo I.

Una característica clave de los receptores de hormonas esteroideas, que

probablemente confiere una diana para terapias confinadas a un único tejido, es la
capacidad de ciertas partes del receptor de interaccionar con proteínas que
poseen papeles cruciales en la regulación de la fisiología celular.
RECEPTOR HUERFANO

Hace referencia al hecho de que estas proteínas todavía no han podido

emparejarse con sus ligandos endógenos para los cuales no se han identificado
aun su correspondiente receptor.

La denominada "superfamilia" de receptores nucleares incluye también receptores

"huérfanos", sin ligando conocido. En los últimos años varios de estos receptores
han sido "adoptados", habiéndose identificado sus ligandos. Entre ellos se
encuentran derivados del colesterol, ciertos ácidos grasos, los ácidos biliares,
leucotrienos o derivados de las prostaglandinas. Por tanto, y en contra de lo que
ocurre con las hormonas clásicas, otros ligandos se originan intercelularmente
como producto del metabolismo, lo que explica por qué su papel como
reguladores de los receptores nucleares no había sido identificado previamente. El
descubrimiento de los receptores "huérfanos" y "adoptados" ha llevado al
concepto de la Endocrinología "reversa", en la que -a diferencia con la
Endocrinología clásica en la que primero se identificaron las hormonas y sus
acciones y por último sus receptores- se clonó primero el receptor nuclear por
homología con los receptores de las hormonas clásicas y posteriormente se
descubrieron sus acciones y ligandos. Estos receptores juegan papeles clave en el
desarrollo y homeostasis y están asociados con diferentes enfermedades
incluyendo la aterosclerosis, los desórdenes lipídicos, el cáncer o la diabetes, lo
que los ha convertido en importantes dianas farmacológicas, existiendo un gran
esfuerzo para el desarrollo de nuevos ligandos agonistas y antagonistas de
receptores nucleares con potencial efecto terapéutico.