¿Qué son los receptores nucleares?

los receptores nucleares son una clase de proteínas que se encuentran en el interior de células
responsables de detectar la presencia de hormonas esteroideas y tiroideas, además de otra
serie de moléculas. Estos receptores trabajan en concreto con otras proteínas que regulan la
expresión de genes especí cos y, de ese modo, controlan en el organismo procesos de
desarrollo, de homeostasis y del metabolismo.

Los receptores nucleares tienen la capacidad de unirse directamente al ADN y regular así la
expresión de los genes adyacentes. De hecho, estos receptores son clasi cados como
factores de transcripción. La regulación de la expresión génica mediada por receptores
nucleares solo se produce cuando un ligando está presente. Más especí camente, la unión de
ligandos a los receptores nucleares genera un cambio conformacional en el receptor, el cual
pasa a un estado activado que le permite alterar la expresión génica.

Factores de transcripción
Los factores de transcripción son proteínas que regulan la transcripción de los genes, es decir,
cómo se copian en ARN en el proceso de producción de una proteína.

La transcripción es el proceso en el que se copia (transcribe) la secuencia de ADN de un gen

en una molécula de ARN. La transcripción es el paso clave en el uso de la información de un
gen para producir una proteína. Si todavía no estas familiarizado con estas ideas, podrías
considerar ver el video sobre el dogma central para que tengas una introducción sólida al
tema.

• Los factores de transcripción son proteínas que ayudan a "encender" o "apagar"

ciertos genes al unirse con ADN cercano.

• Los factores de transcripción que son activadores, promueven la transcripción de un

gen. Los represores disminuyen la transcripción.

• Conjuntos de sitios de unión de factores de transcripción llamados potenciadores y

silenciadores pueden encender/apagar genes en partes especí cas del cuerpo.

• Los factores de transcripción permiten que las células realicen operaciones lógicas y
combinen diferentes fuentes de información para "decidir" si expresan un gen.

Familias de receptores nucleares

Los receptores abarcan una familia de 48 receptores que reaccionan a un grupo heterogéneo
ligando, las subclasi caciones por familia son:

Subfamilia 1: Receptores semejantes a los receptores de hormonas tiroideas

Subfamilia 2: Receptores semejantes a los receptores X retinoides

Subfamilia 3: Receptores semejantes a los receptores de estrógenos

Subfamilia 4: Receptores semejantes a los factores de crecimiento nervioso IB

Subfamilia 5: Receptores semejantes a los factores esteroidogénicos

Subfamilia 6: Receptores semejantes a los factores nucleares de células germinativas

Subfamilia 0: Miscelánea

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Mecanismos de acción
Los receptores nucleares (RNs) podrían ser clasi cados con base en dos criterios distintos:
según su mecanismo de acción o según su localización subcelular en ausencia de ligando.

Las sustancias pequeñas lipofílicas tales como hormonas naturales, difunden a través de la
membrana celular y se unen a los receptores nucleares localizados en el citoplasma (RN tipo I)
o en el núcleo (RN tipo II) de la célula. Esto produce un cambio en la conformación del
receptor que, dependiendo de la clase de mecanismo subyacente (tipo I ó II), pone en
funcionamiento un cierto número de eventos que nalmente darán lugar a la activación o
represión de la expresión génica.

De este modo, los RNs podrían ser clasi cados según estas cuatro clases de mecanismos:

TIPO I

La unión del ligando a los RNs de tipo I en el citosol da lugar a la disociación de las proteínas
de choque térmico, las que son requeridas para el retrotransporte del receptor en el
citoplasma y el pasaje a través del poro nuclear.16 17 18 Una vez en el nucleoplasma, ocurre
la disociación del complejo (o "transformación"), la homodimerización del receptor, y la unión a
una secuencia especí ca de ADN conocida con el nombre de elemento de respuesta a
hormonas (HREs). Estas secuencias HREs consisten en dos repeticiones invertidas separadas
por una secuencia de ADN de longitud variable.

Entre los RNs de tipo I se incluyen miembros de la subfamilia 3, tales como el receptor
androgénico, el receptor de estrógenos, el receptor de glucocorticoides y el receptor de
progesterona.19

El complejo RN/ADN, una vez formado, reclutará otra serie de proteínas implicadas en la
transcripción de los genes diana y su traducción a proteínas que resultará en un cambio de la
función celular.

TIPO II

Los RNs de tipo II, al contrario de lo que sucede con los de tipo I, se mantienen en el núcleo
independientemente de si su correspondiente ligando está o no unido, y se unen al ADN en
forma de heterodímeros (normalmente, formando un complejo con el receptor X retinoide). En
ausencia de ligando, los RNs de tipo II forman un complejo con proteínas correpresoras.
Cuando el ligando está unido a TR, se produce la disociación del correpresor y el
reclutamiento de proteínas coactivadoras, que recluta a su vez proteínas adicionales como la
ARN polimerasa, implicadas en la transcripción de los genes diana.

Entre los RNs de tipo II se incluyen miembros de la subfamilia 1, tales como el receptor de
ácido retinoico, el receptor X retinoide y el receptor de hormona tiroidea.20

TIPO III

Los RNs de tipo III, que incluye principalmente RNs de la subfamilia 2, son similares a los RNs
de tipo I en cuanto a que ambos tipos se unen al ADN en forma de homodímeros. Sin
embargo, RNs de tipo III, al contrario de lo que sucede con los de tipo I, se unen a repeticiones
directas, en lugar de repeticiones invertidas, de los HREs en el ADN.

Los RNs de tipo III son receptores huérfanos, ya que sus ligandos aún son desconocidos.21

TIPO IV

Los RNs de tipo IV se unen al ADN en forma tanto de monómeros como de dímeros, pero solo
uno de los dominios de unión a ADN del receptor se une a la mitad de la secuencia del HRE.
Los RNs de tipo IV incluyen miembros de la mayoría de subfamilias de RNs.

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Cadena polipeptidica
Los receptores nucleares presentan una estructura modular y contienen los siguientes
dominios:13 14

• A-B) Dominio regulador N-terminal: contiene la función de activación 1 (AF-1), cuya

acción es independiente de la presencia de ligando.15 La activación transcripcional de
AF-1 suele ser muy débil, pero presenta un efecto sinérgico con AF-2 en el dominio LBD
(ver a continuación) que da lugar a una regulación de la expresión génica mucho más
fuerte. El dominio A-B es muy variable a nivel de secuencia entre los distintos receptores
nucleares.

• C) Dominio de unión a ADN (DBD): dominio muy conservado que contiene dos dedos de
zinc los cuales unen especí camente una secuencia del ADN denominada elemento de
respuesta a hormonas (HRE).

• D) Región bisagra: región estructural que muestra una gran exibilidad y conecta los
dominios DBD y LBD. Tiene un importante papel en el trá co celular y en la distribución
subcelular.

• E) Dominio de unión a ligando (LBD): este dominio se encuentra moderadamente

conservado a nivel de secuencia y muy conservado a nivel de estructura entre los
distintos receptores nucleares. La estructura terciaria del dominio LBD suele ser referido
como un motivo sandwich de hélices alfa en el cual se disponen tres hélices alfa
antiparalelas (el relleno del sandwich) anqueadas por dos hélices alfa en uno de los
laterales y otras tres hélices alfa en el otro lateral (el pan del sandwich). El surco de unión
a ligando se encuentra en el interior del dominio LBD, justo debajo de las tres hélices
antiparalelas del sandwich. Junto con el dominio DBD, LBD contribuye a la dimerización
del receptor nuclear y, además, es capaz de unir coactivadores y correpresores. El
dominio LBD también contiene la función de activación 2 (AF-2), cuya acción es
dependiente de la presencia de ligando unido.15

• F) Dominio C-terminal: este dominio muestra variabilidad entre los distintos receptores
nucleares.

Proteínas correguladoras
Los receptores nucleares unidos al elemento de respuesta a hormonas reclutan un signi cativo
número de proteínas adicionales (referidas como correguladores transcripcionales), que
facilitan o inhiben la transcripción de los genes diana.22 23 Las funciones de estos
correguladores son variadas e incluyen mecanismos que implican la remodelación de la
cromatina (permitiendo una mayor o menor accesibilidad de la maquinaria transcripcional a los
genes diana) o la estabilización de la unión de otras proteínas correguladoras.

Coactivadores[editar]

La unión de ligandos agonistas a los receptores nucleares induce un cambio conformacional

del receptor que implica un incremento de la a nidad de unión por proteínas coactivadoras.
Estas proteínas suelen poseer actividad histona acetiltransferasa (HAT), que debilita la
asociación de las histonas al ADN, y de este modo, facilita la transcripción de los genes diana.

Correpresores[editar]

Por el contrario, la unión de ligandos antagonistas a los receptores nucleares induce un

cambio conformacional del receptor que implica un incremento de la a nidad de unión por
proteínas correpresoras. Estas proteínas reclutan enzimas con actividad histona deacetilasa
(HDAC), que incrementa la a nidad de las histonas por el ADN, y de este modo, reprime la
transcripción de los genes diana.

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Mecanismos alternativos
Transactivación y transrepresión[editar]

El mecanismo de acción más común de los receptores nucleares implica la unión directa del
receptor nuclear al elemento de respuesta a hormonas. Este mecanismo es referido como
transactivación. Sin embargo, algunos receptores nucleares no solo tienen la capacidad de
unirse directamente al ADN, sino también a otros factores de transcripción. Esta unión suele
dar lugar a la desactivación del segundo factor de transcripción en un proceso denominado
transrepresión.29

No genómicos[editar]

Los efectos directos clásicos de los receptores nucleares en la regulación génica pueden
tardar horas antes de que puedan hacerse visibles en las células, lo cual se debe al elevado
número de pasos intermedios entre la activación del receptor nuclear y las variaciones en los
niveles de expresión de las proteínas implicadas. No obstante, se ha observado que algunos
efectos hormonales como el del estrógeno se producen en minutos tras su aplicación, lo cual
no concuerda con el mecanismo de acción clásico de los receptores nucleares expuesto
anteriormente. Mientras que la diana molecular de estos efectos no genómicos de los
receptores nucleares aún no se ha demostrado categóricamente, se ha hipotetizado la
existencia de variantes de receptores nucleares que se encuentran asociados a membrana, en
lugar de localizarse en el núcleo o en el citoplasma. Además, estos receptores asociados a
membrana actúan por medio de mecanismos alternativos de transducción de señales que no
implican fenómenos de regulación génica.30 31