FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE RECEPTORES

DOPAMINÉRGICOS (FENOTAZINAS, TIOXANTENOS,

DIBENZOHETEROAZEPINAS), INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN
DE AMINAS BIÓGENAS (DIBENZOAZEPINAS) Y SEROTONINA:
DERIVACIÓN Y COMPARACIÓN ENTRE AMBOS GRUPOS DE ANTIDEPRESIVOS.
INHIBIDORES DE LA MAO REVERSIBLES E IRREVERSIBLES.

Introducir el tema a partir de lo visto en la clase anterior sobre FENOTIAZINAS.

DIFERENCIAR CLARAMENTE GRUPOS FUNCIONALES y REA
CORRESPONDIENTE A CADA GRUPO.
Nomenclatura de estos sistemas cíclicos para los compuestos incluidos en la
ejercitación.
Material teórico: Capítulos 12.3, 13 y 14.3 del libro y guía de ejercitación y
de nomenclatura provista por la cátedra

1) Teniendo en cuenta la estructura de la dopamina y las funciones

fisiológicas de la misma, describa la potencial aplicación clínica de los
antagonistas de los receptores D2. Defina un fármaco neuroléptico.
2) A partir de las observaciones sobre derivados tricíclicos fenotiazínicos
antihistamínicos cuáles fueron las familias estructuralmente relacionadas
que se desarrollaron como neurolépticos? Descríbalas, señale tres
fármacos de cada una de ellas y dé el nombre IUPAC de los mismos.
4) A partir de la observación de las distintas familias, defina el
farmacóforo de los neurolépticos tricíclicos derivados de fenotiazinas y
de tioxantenos. Señale la influencia, si la hubiera, de la estereoquímica en
dicha actividad.
5) Qué puede decir de la actividad dopaminérgica de los derivados de
dibenzoheteroazepinas? Escriba la estructura desarrollada de 2
neurolépticos tricíclicos y asigne los correspondientes nombres IUPAC.
6) El reemplazoisostérico del átomo de azufre de la fenotiazina
neuroléptica clorpromazina, por un puente etileno, derivó en las
dibenzoazepinas antidepresivas. Desarrolle con fórmulas dicho
enunciado. Defina un fármaco antidepresivo.
7) Cuál es el mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos?
Escriba la estructura desarrollada de 3 antidepresivos tricíclicos y asigne
los correspondientes nombres IUPAC.
8) Compare la geometría de los distintos sistemas tricíclicos involucrados
en antidepresivos y neurolépticos y defina los requerimientos topológicos
de cada grupo para cada una de dichas actividades.
9) En el desarrollo de los antidepresivos clásicos, la inhibición de la
recaptación de las aminas biógenas se ha complementado con el uso de
inhidores enzimáticos de las monoamino oxidasas (iMAO). Haga un breve
desarrollo y ejemplifique el pasaje desde los inhibores irreversibles no
selectivos hasta los reversibles selectivos, pasando por los irreversibles
selectivos.
10) Realice un cuadro comparativo entre los requerimientos estructurales
de fenotiazinas y tioxantenos respecto de la actividad antihistamínica y de
la neuroléptica.
11) La farmacomodulación de inhibidores no selectivos de la recaptación
de aminas biógenas condujo a análogos con cierta selectividad sobre la
serotonina, por ejemplo la cianoimipramina. No obstante, la
farmacomodulación de ariloxialquilaminas y arilalquilaminas inhibidoras
de la recaptación de noradrenalina llevó al desarrollo de los mejores
inhibidores de la serotonina. Defina tres fármacos del grupo de las
ariloxialquilaminas y tres del de las arilalquilaminas que tengan aplicación
como antidepresivos. Asigne el nombre IUPAC de los mismos. Señale la
influencia de la quiralidad en la actividad de estos fármacos.

12) Completar la siguiente tabla:

 Fórmula Nombre químico Flia. química Uso y mecanismo Estructura de un: Varios:
1 OCH3 Fármaco con el mismo Formule un fármaco
uso y mecanismo con el mismo uso

CH3
pero de distinta pero distinto
N familia mecanismo y de
CH3
OH
distinta familia

venlafaxina

2 Análogo bioisostérico Estructura de un

3-(6H-
con menor efecto análogo con
benzo[c][1]benzoxepin-
11-ilidene)-N,N- sedante distinto uso clínico.
dimetilpropan-1-amina

3 Derivado de mayor Diferencias y

potencia y semejanzas
3-(10,11-dihidro-5H- selectividad respecto a ANTIH1
dibenzo
fenotiazínicos
[a,d]ciclohepten-5-iliden)
N-metilpropanamina
13) A partir de los siguientes fármacos se pide:

N N
Ciproheptadina
Amitriptilina
(anti H1) (Antidepresivo)

a) Dibujar ambas estructuras en el programa Hyperchem.

b) Optimizar geometría de las moléculas.

c) ¿Qué conclusiones puede obtener a partir del análisis de ambas moléculas

y lo visto en clase?

14) A partir de las estructuras de la fenetazina y la promazina, se pide:

a) Dibujar ambas estructuras en el programa HyperChem.

b) Optimizar geometría de las moléculas.

c) Superponer ambas estructuras.

d) ¿Qué conclusiones puede obtener a partir del análisis de ambas moléculas

y lo visto en clase?
 Ejercitación de repaso general

1- A partir de las siguientes estructuras indique:

NHCH3

H
N O NH
O

H3C

S
Cl

Cl

A B C
a) Nombre químico de una de ellas

b) Familia química a la que pertenecen, uso y mecanismo de acción

c) Qué tipo de relación estructural presenta C respecto al prototipo.

Compare A y C indicando diferencias y semejanzas

d) Para la estructura A formule un derivado que resulte de la apertura de

anillos y para B formule un derivado que resulte de un reemplazo de
anillos equivalentes.

2- Formule la siguiente estructura:

3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d]ciclohepten-5-iliden)-N-metilpropanamina

a) Indique el uso clínico, familia química a la que pertenece y mecanismo de

acción
b) Mencione la vía de diseño de este fármaco
c) Formule un homólogo del compuesto formulado y un análogo
bioisostérico
d) Realice la/s modificación/nes necesarias para transformarlo en un fármaco
con distinto uso clínico.

3- Teniendo en cuenta la estructura de la Ebastina:

 N
O O

a) Indique uso clínico y mecanismo de acción. Compare respecto al prototipo,

indicando diferencias y semejanzas
b) Por metabolismo de la ebastina se origina la carebastina, que resulta de la
oxidación de uno de los carbonos del resto terbutil en para del anillo fenilo.
Indique el cambio de logP que se produce por dicha reacción y qué
propiedades le confieren al nuevo compuesto.
c) Realice un reemplazoisostérico clásico e indique las repercusiones que tiene
sobre la actividad.

4- A partir de las siguientes estructuras:

F 3C

O
O
A B

N
H3CHN CH3

C) N,N-dimetil-3-(dibenzo [b,e] oxepin-11-iliden) propilamina

1- Indique el nombre químico de la estructura A o B. Formule C

2- Uso clínico y mecanismo de A, B y C.
3- Qué relación estructural presentan A y B respecto de los respectivos
prototipos?
4- Para A realice una modificación que cambie el mecanismo de acción pero que
mantenga la misma actividad
5- Para B realice una modificación que incremente la potencia
6- El sistema tricíclico dibenzo [a,d] ciclohepteno puede utilizarse en el diseño
de antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos, mediante un ejemplo explique
las diferencias estructurales y conformacionales que deben presentar los
compuestos para presentar dichas acciones.