Adición polar al grupo C = C: por qué es anti-Markovnikov

¿Hidroboración: oxidación de alquenos no "anti"?

Nombrar reacciones orgánicas, reactivos o incluso mecanismos.
después de que sus supuestos descubridores haya sido un
práctica en la educación e investigación de la química orgánica. Ahí

es una buena razón para esto en la educación, ya que los nombres a menudo
vide un mnemotécnico no para uno, sino para un número de diferentes
acciones, sustratos y reactivos. Por ejemplo, un alcohol puede

perder el equivalente de una molécula de agua en la moda de Zaytsev

ion, o la eliminación del mismo grupo de átomos puede seguir
baja la regioselectividad de Hofmann, para producir un isómero diferente

del producto de alqueno. La regla de Markovnikov parece presentar

otro caso similar: los instructores lo presentan para explicar por qué,
por ejemplo, el propeno y el cloruro de hidrógeno darán 2-
cloropropano y no 1-cloropropano:

La utilidad de este nombre se hace evidente cuando los estudiantes

darse cuenta de que la misma "regla" se aplica a las reacciones como aparentemente

diferente como oximercuración-desmercuración de 1-metil-

ciclohexeno y desuterobromación de colesterol. Sin embargo,

Enseñar (y aprender) las numerosas adiciones electrofílicas

reacciones a átomos de carbono doble y triplemente enlazados se convierte en
una tarea bastante abrumadora cuando se combina con los conceptos
de reordenamiento de carbocatión, estereoselectividad de reacción y
quiralidad del producto. En la etapa en que la mayoría de los estudiantes comienzan a

captar el significado de dos conceptos, Markovnikov regiose-

lectividad y anti-estereoquímica, el instructor "rompe" la

regla mediante la introducción de hidroboración-hidroxilación oxidativa,

una reacción que procede con sin-estereoquímica para dar una

producto anti-Markovnikov. Eventualmente, sin embargo, estas reacciones

ciones, las reglas y las excepciones a las reglas han sido

aprendido y memorizado, pero el término Markovnikov será

nunca más mencionado en el curso. Uno puede preguntarse
Figura 1. Adición de HCl al propeno, las energías G3MP3 y las cargas
reactivas.
si asigna 2-propanol como "Markovnikov" y 1-propanol
panol como "anti-Markovnikov" es la mejor manera de presentar y

explicar la naturaleza de una adición electrofílica para multiplicar

átomos de carbono enlazados.

Hace unas tres décadas, Jones aclamó al Markovnikov

regla como "un excelente ejemplo pedagógico" adecuado para correlacionar

ción con "teoría general" (1). Posteriormente, Isenberg y

Grdinic, en el análisis del "efecto peróxido" (2), cita el

Regla "gradualmente modificada", en la forma reimpresa en contem-

libros de texto porarios de química orgánica de segundo año: “En [el]

adición de la molécula X – Y ... la parte más positiva de

la molécula atacante va al carbono del doble enlace

que está menos sustituido, ... ”(3). Recientemente, Hessley, en el ba-

sis de las entalpías AM1 (4) de reactivos y productos seleccionados
ucts, sugirió una "extensión lógica" de la regla para el caso

de reacciones de hidroboración-oxidación (5). Gooch, en el

otro lado, citando argumentos químicos y pedagógicos cualitativos

mentos, pide un abandono total de la Markovnikov

término (6).

Así que decidimos echar otro vistazo a la termodinámica.

námica de reacciones de adición electrofílica a alquenos. Tenemos
utilizó un método de estructura electrónica, G3MP3 (7), para calcular
energías de Gibbs tardías (energía) y distribución de densidad de electrones
ciones (8) (carga) de alquenos seleccionados y sus intermedios

y productos. En particular, hemos centrado nuestro análisis en

dos parámetros: (i) la distribución de carga en alqueno y (ii)
la diferencia de energía entre reactivos e intermedios.
Los intermedios en algunas de las reacciones que hemos estudiado
son especies con carga positiva y, a menudo, muy inestables; en
el caso de la hidroboración-hidroxilación oxidativa de alquenos
los intermedios son moléculas neutras y estables. Sin embargo, como
mostramos en nuestro análisis, es la forma en que se forma un intermedio,
no su naturaleza química, que determina la reacción general.
Resultados y discusión
Hidrogenocloración de propeno
Esta reacción comienza con una transferencia de protones de HCl.

al grupo vinilo para formar un carbocatión intermedio, siguiendo

reducido por la adición de anión cloruro para producir el producto
uct. Si un protón con una carga positiva de +0,24 termina en

CH2, el carbono vinílico cargado negativamente (ρ = 0,39), 2-

se formará el catión propenio; este intermedio rendirá 2-
cloropropano como producto final. Si en la primera reacción
paso el protón "elige" el menos cargado negativamente
carbono de vinilidina, ρ = 0,15, el más "caro" (por 84

kJmol) Se formará el catión 1-propenio. En ausencia de

disposición, el catión 1-propenio conducirá a la menor

producto estable de 1-cloropropano, (Figura 1). El observado

El producto es el 2-cloropropano más estable. Parece que
la mejor coincidencia de carga en el primer paso de reacción da como resultado una

intermedio más estable; este intermedio posteriormente

termina la forma del producto final. Este curso de reacción

Figura 2. Adición de BH3 al propeno y conversión a propanol,

las energías G3MP3 y las cargas reactivas.
no es peculiar de la adición de un protón: la misma carga -
El patrón de energía se obtiene para la adición electrofílica de, para
ejemplo, catión sulfonio, una especie considerablemente más grande y
más complejo que un protón (ver Tabla 1).
Hidroboración-oxidación del propeno

Esta reacción se presenta como una secuencia simple de

actantes propeno y BH3, los intermedios 1-propaneborano

y 2-propanoborano, y los productos 1-propanol y 2-

propanol (Figura 2). Como en el caso anterior, la primera reacción
El paso ocurre entre los átomos de carbono doblemente enlazados del

sustrato de alqueno y el centro cargado positivamente de la

agente. Pero en BH3, la función del hidrógeno se "invierte", y es

el átomo de boro que es el centro positivo de la molécula. En

el primer paso de reacción, si el boro se une al más negativo

carbono de vinilo se formará un 1-boranopropano más estable, si

ron se une al carbono de vinilideno menos negativo el (ligeramente)

se formará 2-boranopropano menos estable. A diferencia del propeno

carbocationes, los boranealcanos son moléculas estables. En un sub-

reacción secuencial de un boranealcano, inicialmente informado por

Jonhson y Van Campen (9) y posteriormente desarrollaron

por Brown y Rao (10), el grupo BH2 será "lavado"

a través de un ataque nucleofílico por un anión peróxido (me-

dium) y reemplazado por OH. El 1-boranopropano más estable

así producirá 1-propanol, que, aunque menos estable que el

2-isómero, es el principal producto de reacción. En una situación en la que
un intermedio más estable produce un producto final menos estable

decimos que los niveles de energía se cruzan en el curso de la reacción

ción. El paso de nivel de energía en la Figura 2 también nos dice que en

esta reacción se determina el producto principal, o podemos

diga "bloqueado", por la forma del intermedio más estable,
no por la estabilidad de los isómeros del producto. El paso a nivel es

no es una característica necesaria de la hidroboración: hidroxi oxidativo

reacción de reacción de los alquenos. Por ejemplo, 1-metil-1-

el ciclopenteno reaccionará con BH3 para formar los 6 kJmol más

1-metil-2-boranociclopentano estable, que tras oxidación
La hidroxilación produce 17 kJmol más estable 2-metil-1-
ciclopentanol, el producto principal (ver Tabla 1). En ambos
reacciones de hidroboración-hidroxilación oxidativa presentadas
aquí, el que implica paso a nivel y el que no tiene nivel
cruce, la forma del producto final está determinada por el
estructura del intermedio de reacción creado a través de un mejor
coincidencia de carga entre el sustrato rico en electrones y el
reactivo electrofílico.
Adición de yodoazida
a 1,1-dimetoxi-2-metil-1-propeno

Quizás como complemento a la observación inicial de Markovnikov

servicio (11) se ha desarrollado una regla empírica que establece

que, en el paso de reacción inicial, el hidrógeno (protón) en

el electrófilo se "unirá" al alquenocar-

bon. Esta regla aparentemente intuitiva explica en gran medida

la regioselectividad de la adición de HX (X = Cl, Br, I,

OH2) a alquenos desigualmente sustituidos. Más importante,
esta regla funciona bien en los casos en que el hidrógeno se reemplaza por
I +, HO3S +, H2B + y otros centros positivos. Desafortunadamente,
esta regla no es de utilidad en los casos en que no hay un átomo de hidrógeno
presente en cualquiera de los centros de carbono de alqueno, como en el caso del
adición de yodoazida a 1,1-dimetoxi-2-metil-1-propeno

(dimetilceteno dimetil acetal) (Figura 3). Nuestro cálculo

Figura 3. Adición de IN3 a 1,1-dimetoxi-2-

dimetilpropeno, las energías G3MP3 y la
cargas reactivas.
1,2 sugieren la formación de un solo intermedio, el mejor

descrito como 2-yodo-1,1-dimetoxi-2-metilpropenio cat-

ion (estimamos que 1-yodo-1,1-dimetoxi-2-metilpropeno
catión sería 3-8 kJmol menos estable).
Si el intermedio más estable debe determinar el

forma del producto final y luego el producto esperado, 1-azido-

2-yodo-1,1-dimetoxi-2-metilpropano, será de 12 kJmol

menos estable que el producto más estable, 2-azido-1-yodo-1,1-

dimetoxi-2-metilpro-pane, otro ejemplo de energía
paso a nivel. Pero el primer paso de reacción sigue de cerca al
patrón observado en las reacciones anteriores: la unión del

centro positivo electrofílico a un car-

bon átomo produce un intermedio más estable.

Los informes experimentales sobre un compuesto similar, 1-

cloro-2-nitrosil-1,1-dimetioxi-2-metilpropano (12), y

las reacciones de la yodoazida con algunos alquenos cíclicos (13)

portar nuestra regioselectividad, pero la evidencia general es apenas

inequívoco.
El problema de aplicar el "hidrógeno va con
Se espera la regla de los hidrógenos a la reacción anterior; sin embargo,
el hecho de que la misma regla no predice la regioselectividad
de una adición electrofílica a un hidrogenado desigual
no se espera alqueno. Demostramos el último caso con
la adición de un equivalente de DCl a 1-metilen-3-
metil-2,4-ciclopentadieno (Esquema I, 1). Un libro de texto

La aplicación de la regla de Markovnikov sugeriría 1-cloro-

1-deuterometil-3-metil-2,4-ciclopentadieno (esquema I, 2),

como el principal producto cinéticamente controlado y 1-cloro-3-

deutero-metil-1-metil-2,4-ciclopentadieno (Esquema I, 3),

como el principal producto termodinámicamente controlado de la

acción.

Nuestro análisis de los seis posibles carbocatión intermedios

ates y treinta y un posibles productos de reaccin de esta reaccin
ción sugiere una imagen muy diferente (ver Tabla 1).
Tabla 1. Resumen de las seis adiciones polares a los alquenos

Resumen
Resumimos los resultados de nuestros cálculos en la Tabla 1
y como sigue:
(i) En la primera reacción, la adición de cloruro de hidrógeno a
Se predice y se observa que el propeno da el más estable
2-cloropropano y no el isómero 1 menos estable.
(ii) Un isómero 2-cloropropano (2-cloro-1-sulfonilpropano) es

predice y observa que es el producto principal en la

una reacción también.

(iii) En el tercer ejemplo, el producto principal de la adición de

un equivalente de cloruro de deuterio a 1-metilen-3-me-

Se predice que el 2,4-ciclopentadieno no es el ex-
producto principal esperado cinéticamente controlado

1-cloro-1-deuterometil-3-metil-2,4-ciclopentadieno nor
el producto principal controlado termodinámicamente esperado
1-cloro-3-deuterometil-1-metil-2,4-ciclopentadieno

(Esquema I,) pero 1-cloro-2-deutero-1-metil-3-metilen-

4-ciclopropeno.

(iv) La cuarta reacción, hidroboración-hidroxilación oxidativa

de propeno, se predice, y se observa, para producir el menos estable
1-propanol y no el 2-propanol más estable.
(v) Al contrario, la hidroboración-hidroxilación oxidativa de
Se predice y se observa que el 1-metil-1-ciclopenteno da
el 2-metil-1-ciclopentanol más estable, pero no menos
1-metil-1-ciclopentanol estable.

(vi) Finalmente, la adición de yodoazida (u otra mezcla de halo-

gen-pseudohalogenuro, cloruro de nitrosilo) al hidrógeno sin

Se predice 1,1-dimetoxi-2-metil-1-propeno, y en
algunos casos observados, para dar el 1-yodo-2-azido menos estable
(o 2-cloro-1- nitrosilo) pero no el 2-yodo-1- más estable
producto de azida (o 1-cloro-2-nitrosilo más estable).

El producto principal en la primera, segunda y quinta reacciónciones es el producto

final más estable. En el cuarto y sexto
reacciones el producto principal ha sido predicho y observado,
para ser el producto final menos estable. En la tercera reaccin el
producto principal ocupa el cuarto lugar en la escala energética de
productos sibles. La forma popular de la regla de Markovnikov.
afirmando que "el hidrógeno va con los hidrógenos" se satisface en
la primera reacción, y si se extiende más allá de Markovnikov
declaración original (11), para equiparar el protón de unión con
"Un centro electrófilo cargado positivamente", la regla se aplica a
la segunda, cuarta y quinta reacciones. La regla, ya sea en
la forma estándar o extendida, es inútil en el caso de
reacciones de adición a alquenos totalmente sustituidos, dadas por el
sexto ejemplo. Finalmente, la regla, aplicada en el original
o forma extendida, no puede predecir la forma del catión
termedio y el producto final en la tercera reacción. Y qué
Qué es común a estas seis reacciones de adición? Claramente, no es
el tamaño o estructura del agente electrofílico o el número
de átomos de hidrógeno en los centros de carbono del alqueno, ni es
la estructura o la energía más baja del producto final de la
reacción. Sin embargo, existe un claro hilo conductor en estos
reacciones y lo expresamos de la siguiente manera:
Una reacción de adición electrofílica a un alqueno se
terminado por la distribución de carga en el alqueno yel intermedio de reacción más
estable.
En cada reacción presentada en la Tabla 1, la in-
formas intermedias cuando un electrófilo se une a lo más negativo
átomo de carbono de alqueno cargado en la molécula de sustrato.

La forma de este intermedio determinará la gran final

producto de la reacción de adición. Llamamos a la confluencia de
Estos dos eventos coinciden con la carga-energía, o C – E.
Puede parecer que nuestro argumento C – E reafirma el espíritu
de la regla de Markovnikov; de hecho redefinimos completamente esto
tipo de reacción mediante el uso de herramientas y conocimientos no disponibles
Hace 137 años. Primero, cambiamos el enfoque del análisis deel producto de reacción
final al intermedio de reacción. Segundo-
ond, caracterizamos el sustrato de alqueno en términos de elec-
distribución de densidad tron en lugar de describirla por número y distribución de
átomos de hidrógeno. En tercer lugar, pos-
tula que el tipo de agente electrofílico es en gran medida irrelevante en el primer paso
de reacción. Si la C – E coincide en la primera reacción
de hecho, se interpreta como la esencia del

Regioselectividad de Markovnikov, entonces la regla debería reformularse

de la siguiente manera:

Toda verdadera adición electrofílica a un alqueno es una

Reacción tipo Markovnikov.

También debemos recordarnos a nosotros mismos que una serie de

Las reacciones de transición a los alquenos no cumplen estas condiciones. por

ejemplo, las adiciones de aminas, amidas y alcóxidos a

los alquenos proceden con dificultad, carecen de regioselectividad o hacen
no ocurre en absoluto. Normalmente, estas reacciones deben ser asistidas
ya sea a través de un "grupo vecino" fuerte y específico o

participación de solventes, catálisis por un elemento de transición, o ca-

talisis por una enzima. Aunque los productos de muchas de estas reacciones
ciones se etiquetan como Markovnikov (o, más a menudo,

anti-Markovnikov) un análisis simple, como se presentó anteriormente, sugiere

señala que estas reacciones pueden no estar determinadas por una primera
paso intermedio, característico de la adición electrofílica

reacciones. En este sentido ni siquiera deben considerarse

Reacciones de adición de tipo Markovnikov; podemos elegir llamar
ellos "no-Markovnikov" o, alternativamente, podemos eliminar el
nombre en conjunto.

Nuestras conclusiones se basan en primeros principios, termo-

cálculos dinámicos conocidos por ser comparables o mejoresque los datos
termoquímicos experimentales (8). Aunque el
El método que hemos utilizado es computacionalmente bastante intensivo
han obtenido todos los resultados reportados aquí en un período relativamente corto
tiempo, ejecutando software relativamente económico en un escritorio

ORDENADOR PERSONAL. Programas informáticos de calidad y capacidad

comparables
los lazos también están disponibles de forma gratuita.3 Las energías moleculares
y cargas atómicas que se han informado en las páginas de
esta Revista exhibe tendencias similares a nuestros resultados y fueron ob-
mantenidos utilizando un software más simple y en una fracción de tiempo (5).
Si bien el uso de herramientas computacionales beneficiará al estudio
de química orgánica, no estamos sugiriendo que un análisis
del tipo presentado anteriormente, incluso en una forma más simple,
Ser adecuado para la mayoría de la química orgánica de segundo año.
estudiantes. Creemos, sin embargo, que la naturaleza de la electro
Las reacciones de adicin flica a los alquenos deben explicarse correctamente.
correctamente, utilizando los argumentos cualitativos resumidos en la Tabla

1. Los conceptos que hemos utilizado, diferencia de energía y elec-

tron densidad, no son nuevos para los estudiantes. Química orgánica en
los profesores los utilizan para explicar gran parte del material del curso,

desde momentos dipolares hasta isómeros cis-trans, hasta carbocatión

reordenamientos, a calores de combustión, a formas zwiteriónicas
de aminoácidos
La mayoría de las reacciones de adición electrofílica a alquenos

dado en los libros de texto de química orgánica de segundo año

correctamente explicado utilizando sólo argumentos cualitativos, por ejemplo
amplia, la mayor estabilidad de carbocationes ramificados, o la

posición del boro en la escala de electronegatividad. Para los más

casos complicados, el instructor debe proporcionar el
cargas atómicas, que se obtienen fácilmente utilizando uno de los
programas de modelado. Los estudiantes se beneficiarán de este enfoque

de dos formas: primero, aprendiendo la esencia de los ad-

reacciones de transición a alquenos usando simples, robustas y altamente

conceptos portátiles y, en segundo lugar, no tener que memorizar

nombres y términos de uso limitado. Finalmente, un instructor de or-

química recurriendo más a menudo a métodos modernos y de fácil
mtodos computacionales posibles y muy poderosos, es probable

para adquirir una nueva visión de cosas antiguas y aparentemente familiares.