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4.

7 Reacciones de sustitución nucleofílica


Anteriormente hemos estudiado a los halogenuros de alquilo de manera
superficial sin considerar sus implicancias en las reacciones de sustitución
nucleofílica y las de eliminación; debido a las características del enlace carbono –
halógeno este tipo de moléculas son polares y el átomo de carbono soporta la
porción deficiente de electrones y cargada positivamente; por tanto los halogenuros
de alquilo tienen las dos reacciones características mencionadas anteriormente.
El átomo de halógeno siempre se ha considerado un buen grupo saliente
debido a su elevada electronegatividad. Cuando un átomo remplaza al átomo de
halógeno estamos frente a una reacción de sustitución y si el átomo de halógeno
abandona la molécula junto con otro átomo o ión estamos frente a una eliminación
(2).
En una reacción de sustitución nucleofílica, una base de Lewis
(nucleófilo) que por convencionalismo se representa “Nuc:” remplaza a un grupo
saliente de un átomo de carbono, usando un par de electrones para formar un
nuevo enlace.

Sin embargo en la eliminación se pierde un ión haluro y otro sustituyente y


se forma un enlace pi.

Las reacciones de sustitución nucleofílica y de eliminación no son exclusivas


de los halogenuros de alquilo, pueden darse en otro tipo de compuestos, en esta
parte utilizamos estos compuestos debido a la versatilidad de su uso y el
conocimiento que tenemos de ellos.
4.8 Reacción de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) y sus
características
La reacción general de la SN2 es la siguiente:

Un ejemplo de este tipo de reacción se presenta cuando reacciona el CH3Br


con el OH- para producir CH3OH más Br-.

A la temperatura y concentración adecuada la reacción transcurre conforme


uno lo espera, pero si duplicamos la concentración del ión hidróxido se duplica la
frecuencia de choques entre los reactivos del sistema y en esta situación la rapidez
de formación de productos también se duplica; por extensión, si duplicamos la
concentración del bromuro de metilo, de nuevo se duplica la velocidad de la
reacción es decir esta reacción es lineal y dependiente de las concentraciones de
ambos reactivos iniciales, por lo tanto se le conoce como reacción de segundo orden
(5).
Esta sustitución nucleofílica de un solo paso o también denominado reacción
concertada es un ejemplo característico de mecanismo SN2 (sustitución nucleofílica
bimolecular)
Mecanismo de la reacción SN2
Paso 1. Un solo paso es decir una reacción concertada

El ión hidróxido ataca el átomo de carbono electrofílico cediendo un par de


electrones para formar el nuevo enlace. El ión bromuro es el grupo saliente y se
desprende con el par de electrones con el que se enlazaba al átomo de carbono.
La reacción del bromuro de metilo con una base como el ión hidróxido se le
conoce como una reacción concertada, debido a que tiene lugar en un solo paso con
los enlaces que se rompen y que se forman de manera simultánea.
La estructura de transición que se forma se denomina “estado de transición”
el cual es el punto maximo de energía y no es un intermedio de la reacción.
4.9 Factores a considerar en las reacciones SN2
Las reacciones SN2 son numerosas, asociadas a los halogenuros de alquilo se
pueden sintetizar una gran variedad de compuestos a través de este mecanismo; los
siguientes ejemplos nos dan una idea de la versatilidad del uso de los halogenuros
de alquilo.
Ejemplos:

La fuerza de los nucleófilos: Uno de los factores importantes a considerar


para que las reacciones de sutitución nucleofílica se lleven a cabo son la fuerza de
los nucleófilos que intervienen en la reacción, se debe de hacer la aclaración que la
basicidad y la nucleofilia son propiedades diferentes de una molécula; la basicidad
viene dada por la capacidad de la molécula para atraer o abstraer un protón de otra
entidad en reacción, mientras que la nucleofilia es la velocidad con la que ésta
molécula inicia el ataque sobre un átomo de carbono electrofílico para dar
sustituciones o adiciones y de esta manera formar un nuevo enlace; por lo general
la mayoría de los nucleofilos fuertes son también bases fuertes y viceversa (pero no
siempre) (2).

Podemos mencionar algunas sustancias nucleofílicas y ordenarlas en forma


creciente a su fuerza en medios polares como el agua y los alcoholes.

Nucleófilos débiles:

Nucleófilos moderados:

Nucleófilos fuertes:

Se puede predecir de cierta forma las tendencias que siguen los reactivos
nucleofílicos para reaccionar con un átomo de carbono electrofílico, considerando
algunos aspectos como: las bases y sus respectivos ácidos conjugados, la posición
de los átomos con respecto a su electronegatividad en la tabla periódica, el volumen
y la polaridad de los átomos que intervienen en la formación de los reactivos
nucleofílicos (2).
Una de las consideraciones básicas para que un reactivo sea un nucleófilo es
que debe de aproximarse a un átomo de carbono y atacarlo, lo que no sucede
cuando se trata de utilizar una base fuerte como el ión terc-butóxido para abstraer
los protones, pero observamos que este ión tiene en su composición química tres
grupos metilo que impiden una aproximación abierta al átomo de carbono objeto
del ataque, por esa razón iones menos voluminosos como el ión etóxido es un
nucleófilo más fuerte que el ión terc-butóxido; a este hecho que depende mucho del
volumen de la molécula se le denomina impedimento estérico.
En resumen si se necesita un ión que actúe como base se utiliza un reactivo
bastante impedido, y si se necesita que actúe como nucleófilo se utiliza un reactivo
menos impedido.
El disolvente: La rapidez de las reacciones SN2 son afectadas
sustancialmente por el disolvente a utilizar. Podemos considerar dos tipos de
solventes, los disolventes próticos, que son aquellos que tienen en sus estructura
un grupo hidroxilo (- OH) o uno amina (- NH) son generalmente los peores
reactivos a considerar para una reacción SN2 sin embargo los disolvente polares
apróticos (compuestos polares, pero que no tienen –OH ni –NH y por lo tanto no
pueden ceder protones) son los mejores.
Los disolventes próticos como los alcoholes hacen muy lentas las reacciones
SN2 debido al proceso de solvatación que acompaña a los mismos. Las moléculas
del disolvente prótico forman enlaces puentes de hidrógeno con el nucleófilo y
forman una red alrededor de él cuya consecuencia es la disminución de su energía y
por ende su reactividad (2).
Al contrario de los disolventes próticos los cuales disminuyen la reacción
SN2, los disolvente polares apróticos incrementan la rapidez de las reacciones SN2
al aumentar la energía del estado fundamental del nucleófilo. Podemos nombrar
algunos de estos disolvente polares apróticos:

El sustrato y grupos salientes, efectos estéricos en la reacción SN2; este


factor es muy importante y se debe de considerar para la evaluación de las
sustituciones nucleofílicas la estructura molecular del haluro de alquilo que se
pretende utilizar, generalmente encontramos la palabra sustrato que se hace
referencia al haluro de alquilo que se esta haciendo reaccionar. Para ser un buen
sustrato en la reacción nucleofílica SN2 la molécula debe de tener un átomo de
carbono electrofílico unido a buen grupo saliente y como requisito adicional no
debe de estar impedido estéricamente para que el reactivo nucleófilo tenga espacio
como reaccionar.
El grupo saliente debe de hacer que el enlace C – X se polarize, haciendo que
el átomo de carbono se convierta en una sustancia electrofílica, y a la vez el grupo
saliente debe de desprenderse con el par de electrones que estaba enlazado al
átomo de carbono electrofílico.
El grupo saliente debe ser aceptor de electrones para que de esta forma el
carbono quede con una carga positiva parcial, para ello los átomos de halógenos
son ideales debido a su elevada electronegatividad, por lo que los halogenuros de
alquilo son sustratos muy comunes en las reacciones SN2; esto no significa que sean
los únicos átomos utilizados sino que también pueden formar enlaces fuertemente
polarizados el oxígeno, nitrógeno y el azufre y de esta manera también se
consideran buenos sustratos para las reacciones SN2.
Los buenos grupos salientes deberían ser bases débiles, por lo que son bases
conjugadas de ácidos fuertes; dentro de este grupo tenemos los siguientes
ejemplos:

Una molécula neutra a menudo sirve como grupo saliente de un electrófilo


cargado positivamente, como sucede cuando un alcohol se coloca en una solución
ácida, el grupo hidroxilo se protona por lo que el agua se transforma en un grupo
saliente.
Las velocidades de reacción SN2 de los haluros de alquilo son diferentes. La
estructura del sustrato es el factor más importante que condiciona su reactividad
en el desplazamiento SN2.
Todos los compuestos de reactividad lenta tienen algo en común el lado
posterior del átomo de carbono electrofílico está impedido por la presencia de
grupos voluminosos. Los haluros terciarios tienen más dificultad que los haluros
secundarios y estos más que los primarios.

La figura anterior muestra la reacción SN2 del ión hidróxido con el bromuro
de etilo (halogenuro primario), el bromuro de isopropilo (halogenuro secundario) y
el bromuro de terc-butilo (halogenuro terciario); de las tres estructuras la que más
favorece el acercamiento del ión hidróxido es la estructura primaria en la cual el
ataque nuceofílico es bastante sencillo mientras que en el lado opuesto se
encuentra el halogenuro terciario en el cual el ataque es imposible debido al
impedimento estérico de los tres grupos metilo.
4.10 Reacción de sustitución nucleofílica unimolecular (SN1) y sus
características
De la misma forma que las reacciones del tipo SN2 dependen de factores
como la estructura del sustrato, los disolventes, la fuerza de los nucleófilos y el
grupo saliente las reacciones del tipo SN1 (sustitución nuclofílica unimolecular)
también dependen de estos factores, debido a ello se les revisará para entender este
tipo de reacciones (5).
Cuando se revisa la reacción del bromuro de terc-butilo con el metanol y se
calienta a reflujo, se obtiene como producto principal el metilterc-butil éter. Ésta
reacción tiene lugar en un disolvente que actúa como nucleófilo y se denomina
solvólisis.

Ésta reacción es una sustitución debido a que el grupo metoxi ha remplazado


al átomo de bromo en el grupo terc-butilo; pero si observamos detalladamente el
metanol es un nucleófilo débil y el bromuro de terc-butilo es un halogenuro
terciario, lo que no son características de la SN2. Sin embargo la velocidad de
reacción no depende de la concentración del alcohol utilizado (nucleófilo) sino que
sólo depende de la concentración del bromuro de terc-butilo (sustrato); a este tipo
de sustitución en el cual la velocidad depende solamente de uno de los reactivos se
le conoce como reacción SN1 (sustitución nucleofílica unimolecular).
El mecanismo de reacción de una SN1 es un proceso de dos pasos:
Mecanismo de reacción de una SN1
Paso 1: Formación de un carbocatión responsable limitante de la velocidad

Paso 2: Ataque nucleofílico al carbocatión

El paso limitante de la reacción SN1 es la ionización para producir un


carbocatión; el estado de transición formado se parece al carbocatión por lo que
debido a esto las velocidades de reacción de este tipo de reacción dependen mucho
de la estabilidad del carbocatión; por tanto los carbocationes más sutituidos son los
más estables.
Carbocatión 3° > 2° > 1° > +CH3
Como recordamos este orden es lo inverso que se considera para las
reacciones del tipo SN2; en esta parte también se debe de considerar la
estabilización del carbocatión por efecto de resonancia y que puede promover la
reacción SN1, como es en el caso del cloruro de alilo que es un haluro primario pero
experimenta la reacción SN1 casi tan rápido como un halogenuro secundario.

La influencia del grupo saliente es muy importante debido a que este grupo
rompe su enlace con el carbono en el paso limitante de la velocidad de reacción SN1.
Si el grupo saliente es muy polar ayuda a estabilizar el estado de transición que se
forma.
La característica importante del grupo saliente es que debería ser una base
débil, estable después de desprenderse llevándose el par de electrones con el que
estaba unido al carbono. Un buen grupo saliente es fundamental en las reacciones
SN1 pero también en las reacciones SN2 y los grupos salientes son parecidos e
igualmente de efectivos para cualquiera de las dos reacciones.
Para mejorar la reacción SN1 debe de utilizarse disolventes polares, debido a
que estabilizan a los carbocationes formados como iones intermedios. Los
dsolventes próticos como el agua y el alcohol son los disolventes más efectivos.
La ionización de un halogenuro de alquilo necesita de que las cargas
parciales positiva y negativa se formen en los extremos polares de manera parecida
a la disolución del NaCl en agua; eso significa que las reacciones SN1 necesitan de
disolventes altamente polares para que solvaten fuertemente a los iones que se
formen. Para conocer cual es el disolvente adecuado se debe de considerar su
constante dieléctrica, cuanto mayor es esta constante mayor es la polaridad del
disolvente.

H R R O

O H R
R H
O R O H X H O
H R O
R H
O
iones solvatados O
R H
R

Las reacciones SN1 presentan un reordenamiento de sus carbocationes


formados buscando la estabilidad molecular, cosa que no ha sucedido en las
reacciones SN2, debido a que este tipo de reacciones se presentaba en un solo paso.
El reordenamiento puede suceder después de haberse formado el carbocatión o
cuando el grupo saliente está desprendiéndose.
Un ejemplo de reordenamiento es cuando en un sistema a reflujo mezclamos
el 2-bromo-3-metilpentano en etanol. El producto obtenido es una mezcla de éteres
como observamos en la siguiente reacción:
Como se observa en esta reacción se ha efectuado un traslado del grupo
metilo que se denomina transposición metiluro, con la formación de un
carbocatión terciario más estable.
Mecanismo de la transposición del grupo metilo en una SN1

4.11 Reacciones de eliminación de los haluros de alquilo: Regla de


Zaitsev
Las reacciones de eliminación son mucho más complejas que las de
sustitución electrofílica, debido a que muchos compuestos al experimentar
reacciones de eliminación dan como productos principales una mezcla de
productos.
Hay una regla que se sigue cuando se trata de las reacciones de eliminación y
se conoce como la regla de Zaitsev, que enuncia que las reacciones de
eliminación inducida por bases dan por lo general el producto, el alqueno más
estable, es decir el alqueno con más sustituyentes alquilo en los carbonos del enlace
doble formado (5).
4.12 Reacciones de eliminación unimolecular (E1)
Cuando nos referimos a una eliminación estamos hablando de la perdida de
dos átomos o grupos del sustrato y a la misma vez formación de electrones pi o
formación de alquenos; las eliminaciones están catalogadas como procesos de
primer orden es decir E1 y de segundo orden o también llamadas E2.
Las eliminaciones E1 se inician con la formación de forma semejante a una
reacción SN1, es decir con la disociación unimolecular, con la diferencia que ha esta
disociación le sigue una pérdida del hidrógeno del carbono adyacente en lugar de
una sustitución.
Se denomina unimolecular debido a que el estado de transición limitante de
la velocidad de reacción solamente implica a una sola molécula en lugar de ambas
moléculas que interaccionan entre sí.
El paso lento de la reacción E1 es la ionización para formar el carbocatión
respectivo; el segundo paso es el más rápido, una base abstrae un protón de átomo
de carbono vecino al carbono cargado positivamente. Los electrones que formaban
el enlace carbono – hidrógeno ahora pasan a formar un enlace pi entre ambos
carbonos (4).
Mecanismo de la reacción E1
Paso 1: Formación del carbocatión (velocidad limitante)

Paso 2: Abstracción de un protón (rápida)


Debido a que las reacciones de E1 se inician de forma parecida a las de SN1
también se pueden dar como productos sustituciones o eliminaciones y muchas
veces mezclas de productos. Como ejemplo para representar esta competencia SN1
vs E1 tenemos la siguiente reacción:

En esta reacción tenemos dos compuestos que se forman el 2-metilpropeno


es el resultado de una eliminación de un átomo de hidrógeno y un átomo de
halógeno denominado deshidrohalogenación este producto se forma mediante una
reacción E1; el otro productos es una sustitución que es el resultado del ataque
nucleofílico al intermediario carbocatiónico. El etanol sirve como base para la
eliminación y como nucleófilo de la sustitución.
Paso 1: Ionización para la formación de un carbocatión:

Paso 2: Abstracción de un protón por parte del disolvente que actúa como
base (E1) o ataque nucleofílico del disolvente (SN1)
 
Reacción SN1
H

CH3 CH2 O CH3 CH2 O H


CH3 CH2 O H
CH3 C CH3 CH3 C CH3

CH3 CH3

CH3 CH2 O H

CH3 C CH3 + CH3 CH2 O H

CH3

Bajos ciertas condiciones ambas reacciones de primer orden proporcionan


rendimientos altos de cualquiera de los dos productos, pero por lo general se
obitiene una mezcla de productos tanto de SN1 como de E1, debido a este
inconveniente este tipo de reacciones no se utilizan como un método de síntesis en
el laboratorio, se estudian para indicar la estabilidad de los carbocationes formados
y las influencias estéricas de los sustratos.
4.13 Reacciones de eliminación bimolecular (E2)
La reacción E2 conocida también como eliminación bimolecular, sucede
cuando un halogenuro de alquilo se trata con una base fuerte (iones hidróxido o
alcóxidos) y es el mecanismo más común que ocurre para una eliminación (2).
Al igual que las reacciones SN2 la reacción E2 sucede en un solo paso sin la
formación de intermediarios.
Para ejemplificar esta reacción consideraremos la reacción del ión metóxido
con el cloruro de terc-butilo en solvente metanólico.
La reacción SN2 está demasiado impedida
por lo que no es viable
CH3 O
H CH3 H CH3 Br
La reacción E2 E2
es viable H C C Br C C
H CH3
H CH3 CH3 O H

En este caso el ión metóxido se comporta como una base fuerte y nucleófilo
fuerte a la vez por lo que ataca al halogenuro de alquilo en el carbono menos
impedido estéricamente antes de que el halogenuro se ionize y termine en una
reacción de primer orden. Sin embargo, no se observan productos de la sustitución
esperada debido a que el mecanismo de la reacción SN2 esta impedido por los
grupos metilo que son voluminosos e impiden el ataque al carbono del que se
desprende el ión bromuro; el producto observado es el 2-metilpropeno resultado de
la reacción E2.
La velocidad de esta eliminación depende tanto del halogenuro de alquilo
como de la base utilizada (en este caso el ión metóxido) dando lugar a una ecuación
de velocidad de segundo orden denominada bimolecular o nombrada
abreviadamente E2 (eliminación bimolecular).
Mecanismo de la reacción E2

Las reacciones E2 necesitan de la abstracción de un protón del átomo de


carbono más próximo al que soporta el halógeno si son dos o más carbonos
normalmente se obtienen una mezcla de productos.
El orden de reactividad de los halogenuros de alquilo en una reacción E2 es
el siguiente:
3° > 2° > 1°
Como se observa la mayor estabilidad se da en los dobles enlaces más
sustituidos.
Igual que en las reacciones SN2 la reacción E2 sigue el mecanismo de un solo
paso o también denominado concertado, es decir la ruptura y formación del
enlace se producen al mismo tiempo y la formación parcial de nuevos enlaces hace
que disminuya la energía del estado de transición.
4.14 Comparación de las eliminaciones E1 y E2
La influencia de la base para determinar si una reacción transcurre por E1 o
E2 es de vital importancia. Si una base fuerte está presente en la reacción la
velocidad de la reacción E2 será mayor que la velocidad de ionización y la reacción
E2 será mayor que la E1, en algunos casos se puede dar inclusive con las reacciones
SN2 (2).
Si no hay base fuerte es mayor la probabilidad que se forme un ión para dar
paso a la reacción E1, seguida por la abstracción de un protón por parte del
disolvente como base débil
La influencia del disolvente; el paso lento de la reacción E1 es el momento
donde se forman los dos iones; al igual que la SN1 la reacción E1 depende mucho de
los disolventes polares ionizantes como el agua y los alcoholes; en resumen la
reacción E1 necesita de disolventes ionizantes y en la E2 la polaridad del disolvente
no es importante.
Para ambas reacciones E1 y E2 el orden de reactividad es el mismo; es decir
3° > 2° > 1°
con la aclaración de que el primario generalmente no experimenta reacciones E1.
En la reacción E1 el factor limitante de la velocidad es la formación de un
carbocatión y el orden de reactividad refleja la estabilidad de los carbocationes
formados. En la reacción de los E2 el halogenuro más sustituido, la mayoría de las
veces, forma los alquenos más sustituidos que son los más estables.
Si hablamos de la cinética podemos decir que la E1 es proporcional a la
concentración del halogenuro de alquilo pero no interviene la concentración de la
base; es decir sigue una ecuación de primer orden; mientras que en la E2 la
velocidad de la reacción es proporcional a la concentración del haluro como a la
base; por lo que sigue una ecuación de segundo orden.
Orientación de la eliminación, en ambas reacciones E1 y E2 predomina el
producto más sustituido (más estable). A este principio se le denomina la regla de
Saytzeff.
Si hablamos de reordenamientos, la reacción E1 implica la formación de un
carbocatión, este intermediario formado puede reordenarse buscando su
estabilidad molecular ya sea por la transposición de un grupo hidruro o alquilo.
Debido a que la reacción E2 es concertada (un solo paso) no se presenta
reordenamientos.