Actualidad científica ­Medicamentos­de­vanguardia
MARIÁN CARRETERO COLOMER
Anidulafungina
Tratamiento de la candidiasis invasiva
Anidulafungina es un fármaco antifúngico que pertenece al grupo de las equinicandinas que
actúan inhibiendo de forma selectiva e irreversible la enzima 1,3 beta-D-glucano sintetasa. Está
indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos.
A nidulafungina­es­una­equi-
nocandina­semisintética,­un­
lipopéptido­obtenido­a­partir­de­un­
producto­de­fermentación­de­Asper-
gillus nidulans.­Inhibe­selectivamente­
la­1,3­beta-D-glucano­sintetasa,­una­
enzima­presente­en­las­células­fúngi-
cas.­El­resultado­es­la­inhibición­de­
la­formación­del­1,3-beta-D-gluca-
no,­un­componente­esencial­de­la­
pared­celular­fúngica.­Ha­demostrado­
acción­fungicida­frente­a­especies­de­
Candida­y­frente­a­las­regiones­de­cre-
cimiento­celular­activo­de­Aspergillus
fumigatus.
Actividad
Anidulafungina­presenta,­in­vitro,­
actividad­frente­a­Candida albi-
cans, C. glabrata, C. parapsilosis,
C.tropicalis, C. krusei, C. lusitane, C.
dublinensis y C. guilliermondi.­Tam-
bién­tiene­una­potente­acción­frente­
a­Pneumocystis carinii­y­diversas­espe-
cies­de­Aspergillus: A. fumigatus, A.
flavus, A. niger y A. terreus.­Varios­
estudios­in­vitro­han­demostrado­
la­no­existencia­de­antagonismo­
entre­anidulafungina­y­fluconazol,­
anfotericina,­iatroconazol­o­flucito-
sina­ante­las­diferentes­especies­de­
Candida,­­ni­con­anfotericina­frente­
a­Aspergillus.­
Las­determinaciones­de­concen-
tración­mínima­inhibitoria­(CMI)­se­
realizaron­de­acuerdo­con­los­méto-
dos­M27­y­M38­del­Clinical­and­
Laboratory­Standards­Institute.­
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Vocal­del­COF­de­Barcelona.
In­vivo,­administrada­por­vía­
parenteral­fue­eficaz­frente­a­Can-
dida­en­modelos­en­ratón­y­conejo­
inmunocompetentes­e­inmuno-
comprometidos.­El­tratamiento­con­
anidulafungina­prolongó­la­supervi-
vencia­y­redujo­la­carga­de­Candida­
cuando­se­determinó­a­intervalos­
de­24­a­96­h­tras­la­última­dosis­de­
tratamiento.
Las­infecciones­experimentales­
incluyeron­infección­diseminada­
por­C. albicans­en­conejos­neutropé-
nicos,­infección­esofágica/orofarín-
gea­en­conejos­neutropénicos­con­
C. albicans­resistente­a­fluconazol­
e­infección­diseminada­en­ratones­
neutropénicos­con­C. glabrata­resis-
tente­a­fluconazol.
Toxicidad
En­los­ensayos­de­tres­meses­de­
duración­en­ratas­y­monos,­se­
observó­evidencia­de­toxicidad­
hepática,­lo­que­incluyó­enzimas­
elevadas­y­alteraciones­morfoló-
gicas,­para­dosis­del­orden­de­4­a­
6­veces­superiores­a­la­exposición­
clínica­esperada.­Los­ensayos­de­
genotoxicidad­in­vitro­e­in­vivo­
con­anidulafungina­no­mostraron­
Anidulafungina es una equinocandina semisintética, un
lipopéptido obtenido a partir de un producto de fermenta-
ción de Aspergillus nidulans
evidencia­de­potencial­genotóxico.­
No­se­han­realizado­ensayos­a­largo­
plazo­en­animales­para­evaluar­el­
potencial­carcinogénico­de­anidu-
lafungina.
La­administración­de­anidulafun-
gina­a­ratas­no­mostró­ningún­efecto­
sobre­la­reproducción,­incluyendo­la­
fertilidad­tanto­del­macho­como­de­
la­hembra.
Anidulafungina­atraviesa­la­barre-
ra­placentaria­en­ratas­y­se­detecta-
ron­niveles­plasmáticos­en­los­fetos.­
Se­realizaron­ensayos­sobre­el­desa-
rrollo­embrionario­fetal­con­dosis­
comprendidas­entre­0,2­a­2­veces­
(ratas)­y­entre­1­a­4­veces­(conejos)­
la­dosis­de­mantenimiento­propues-
ta­de­100­mg/día.
Anidulafungina­no­produjo­toxi-
cidad­sobre­el­desarrollo­en­ratas­
para­la­dosis­más­alta­estudiada.­Los­
efectos­sobre­el­desarrollo­obser-
vados­en­conejos­(peso­de­fetos­
ligeramente­reducido)­ocurrieron­
sólo­con­la­dosis­más­alta­estudiada­
que­también­produjo­toxicidad­
materna.
La­capacidad­de­anidulafungina­
para­atravesar­la­barrera­hematoen-
cefálica­en­ratas­sanas­fue­limitada.­
Sin­embargo,­en­conejos­con­can-
didiasis­diseminada,­se­ha­observa-
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No se conocen interacciones con otros medicamentos que podrían ser administrados al
mismo tiempo que anidulafungina, como rifampicina, ciclosporina, tacrolimus, voriconazol y
anfotericina B, por lo que se debe informar al médico si se están utilizando esos medicamentos
do­que­anidulafungina­atraviesa­la­
barrera­hematoencefálica­y­reduce­la­
carga­fúngica­en­el­cerebro.
Se­administraron­tres­niveles­de­
dosis­de­anidulafungina­a­ratas­que­
fueron­posteriormente­anestesiadas­
durante­una­hora­utilizando­una­
combinación­de­ketamina­y­xilazi-
na.­Las­ratas­que­recibieron­la­dosis­
alta­experimentaron­reacciones­
adversas­relacionadas­con­la­perfu-
sión­que­fueron­exacerbadas­por­la­
anestesia.­Algunas­ratas­que­reci-
bieron­la­dosis­intermedia­experi-
mentaron­reacciones­similares,­pero­
únicamente­después­de­la­adminis-
tración­de­la­anestesia.­No­hubo­
ninguna­reacción­adversa­en­los­
animales­que­recibieron­la­dosis­baja­
ni­en­presencia­ni­en­ausencia­de­
anestesia,­y­tampoco­hubo­ninguna­
reacción­adversa­relacionada­con­la­
perfusión­en­el­grupo­que­recibió­
la­dosis­intermedia­en­ausencia­de­
anestesia.
En­los­ensayos­clínicos,­se­eva-
luó­la­seguridad­y­la­eficacia­de­
anidulafungina­en­un­ensayo­de­
fase­3­multinacional,­multicéntri-
co,­doble­ciego­y­aleatorizado,­en­
el­que­la­mayoría­de­los­pacientes­
presentaba­candidemia­y­eran­no­
neutropénicos­y­sólo­un­número­
limitado­de­pacientes­presentaba­
infecciones­de­tejido­profundo­
producidas­por­Candida­o­enfer-
medades­que­cursaran­con­forma-
ción­de­abscesos.
Los­pacientes­fueron­aleatori-
zados­para­recibir­anidulafungina­
(dosis­de­carga­intravenosa­de­200­
mg­seguida­de­una­dosis­diaria­de­
100­mg­por­vía­intravenosa­)­o­flu-
conazol­(dosis­de­carga­intravenosa­
de­400­mg­seguida­de­una­dosis­
diaria­de­400­mg­por­vía­intrave-
nosa)­y­fueron­estratificados­en­
función­de­la­presencia­o­ausencia­
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de­neutropenia.­Se­administró­el­
tratamiento­durante­un­período­
de­no­menos­de­14­días­ni­de­más­
de­42­días.­Para­considerar­una­
respuesta­global­favorable­se­reque-
ría­mejoría­clínica­y­erradicación­
microbiológica.
Los­pacientes­fueron­seguidos­
durante­un­período­de­seis­semanas­
tras­la­finalización­del­tratamiento.­
Al­final­del­tratamiento,­las­res-
puestas­favorables­a­anidulafungina­
fueron­del­75,6%­y­a­fluconazol,­
del­60,2%.
Farmacocinética
La­farmacocinética­de­anidulafun-
gina­se­ha­caracterizado­en­sujetos­
sanos,­poblaciones­especiales­y­
en­pacientes.­Se­observó­una­baja­
variabilidad­interindividual­en­la­
exposición­sistémica­y­se­alcanzó­el­
estado­estacionario­al­día­siguiente­
de­administrar­la­dosis­de­carga­(el­
doble­de­la­dosis­de­mantenimien-
to­diaria).
La­farmacocinética­de­anidula-
fungina­se­caracteriza­por­una­rápida­
vida­media­de­distribución­(0,5-1­h)­
y­un­volumen­de­distribución­de­30-
50­l,­que­es­similar­al­volumen­total­
de­fluido­corporal.
Anidulafungina­se­une­exten-
samente­(>99%)­a­las­proteínas­
plasmáticas­humanas.­No­se­han­
realizado­ensayos­específicos­de­dis-
tribución­tisular­de­anidulafungina­
en­humanos.­Por­tanto,­no­se­sabe­si­
anidulafungina­penetra­en­el­líquido­
cefalorraquídeo­y/o­a­través­de­la­
barrera­hematoencefálica.
No­se­ha­observado­metabolis-
mo­hepático­de­anidulafungina.­
Anidulafungina­no­es­ni­sustrato,­ni­
inductor­o­inhibidor­clínicamen-
te­relevante­de­las­isoenzimas­del­
citrocromo­P450.­Es­poco­proba-
ble­que­anidulafungina­tenga­efec-
tos­clínicamente­relevantes­sobre­
el­metabolismo­de­fármacos­que­se­
metabolizan­por­las­isoenzimas­del­
citrocromo­P450.
Anidulafungina­experimenta­
una­lenta­degradación­química­
a­temperatura­y­pH­fisiológico,­
dando­lugar­a­un­péptido­de­anillo­
abierto­carente­de­actividad­anti-
fúngica.­La­vida­media­de­degra-
dación­de­anidulafungina­in­vitro­
en­condiciones­fisiológicas­es­de­
24­h­aproximadamente.­In­vivo,­
el­producto­con­anillo­abierto­es­
posteriormente­transformado­a­
péptidos­de­degradación­y­elimi-
nado­principalmente­mediante­
excreción­biliar.
El­aclaramiento­de­anidula-
fungina­es­de­alrededor­de­1­l/h.­
Tiene­una­vida­media­de­elimina-
ción­de­aproximadamente­24­h,­
que­caracteriza­la­mayor­parte­del­
perfil­de­concentraciones­plasmá-
ticas­frente­al­tiempo,­y­una­vida­
media­terminal­de­40-50­h­que­
caracteriza­la­fase­de­eliminación­
terminal.
En­un­ensayo­clínico­de­dosis­
únicas,­se­administró­anidulafun-
gina­radiomarcada­a­voluntarios­
sanos.­Aproximadamente­el­30%­de­
la­dosis­radiactiva­administrada­se­
eliminó­en­las­heces­en­nueve­días,­
y­menos­del­10%­de­esa­fracción­de­
dosis­eliminada­por­heces­era­fár-
maco­inalterado.
Menos­del­1%­de­la­dosis­radiac-
tiva­administrada­se­excretó­en­
orina,­lo­que­indica­que­el­aclara-
miento­renal­es­insignificante.­Las­
concentraciones­de­anidulafungina­
cayeron­por­debajo­de­los­límites­
inferiores­de­cuantificación­seis­
días­después­de­la­administración­
de­la­dosis.­Ocho­semanas­después­
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de­administrar­la­dosis­de­fármaco­
marcado­se­detectaron­cantidades­
insignificantes­de­radiactividad­en­
sangre,­orina­y­heces.
Reacciones adversas
Fueron­929­sujetos­los­que­reci-
bieron­dosis­únicas­o­múltiples­de­
anidulafungina­por­vía­intravenosa­
durante­los­ensayos­clínicos:­672­en­
ensayos­de­fase­2/3­(287­pacientes­
con­candidemia/candidiasis­inva-
siva,­355­pacientes­con­candidiasis­
oral/esofágica­y­30­pacientes­con­
aspergilosis­invasiva)­y­257­en­ensa-
yos­de­fase­1.
Tres­ensayos­(uno­comparativo­
frente­a­fluconazol­y­dos­no­com-
parativos)­evaluaron­la­eficacia­de­
anidulafungina­en­pacientes­con­
candidemia­y­en­un­número­limita-
do­de­pacientes­con­infecciones­de­
tejido­profundo­por­Candida.­Un­
total­de­204­pacientes­recibieron­la­
dosis­diaria­recomendada­de­100­mg­
y­la­duración­media­del­tratamiento­
intravenoso­en­estos­pacientes­fue­
de­13,5­días.­119­pacientes­recibie-
ron­anidulafungina­durante­≥­14­
días.­Las­reacciones­adversas­fueron­
generalmente­de­leves­a­moderadas­
y­rara­vez­motivaron­la­interrupción­
del­tratamiento.
Durante­el­ensayo­se­notificaron­
reacciones­adversas­relacionadas­con­
la­perfusión­de­anidulafungina.­Éstas­
incluyeron­rubor/sofocos­(2,3%),­
prurito­(2,3%),­erupción­(1,5%)­y­
urticaria­(0,8%).­Otras­reacciones­
adversas­relacionadas­con­el­tra-
tamiento­que­ocurrieron­en­≥­1%­
de­los­pacientes­incluyeron­hipo-
potasemia­(3,1%),­diarrea­(3,1%),­
elevación­del­ALT­(2,3%),­enzimas­
En un ensayo clínico de dosis únicas, se administró anidulafungina radiomarcada a
voluntarios sanos. Aproximadamente el 30% de la dosis radiactiva administrada se eliminó
en las heces en nueve días, y menos del 10% de esa fracción de dosis eliminada por heces
era fármaco inalterado
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hepáticas­elevadas­(1,5%),­fosfatasa­
alcalina­sérica­elevada­(1,5%)­y­bili-
rrubina­sérica­elevada­(1,5%).
Precauciones
No­se­debe­prescribir­anidula-
fungina­a­pacientes­alérgicos­a­las­
equinocandinas.­Se­debe­tener­cui-
dado­especial­si­se­desarrolla­algún­
problema­de­hígado­durante­el­
tratamiento.­En­ese­caso,­el­médico­
deberá­vigilar­la­función­hepática­de­
forma­minuciosa.­Mientras­se­está­
siendo­tratado­con­anidulafungina­
no­se­deben­recibir­anestésicos.­
Tampoco­debe­administrarse­este­
medicamento­a­pacientes­menores­
de­18­años.­
No­se­conocen­interacciones­con­
otros­medicamentos­que­es­probable­
que­­puedan­ser­administrados­al­
mismo­tiempo­que­anidulafungina,­
como­rifampicina,­ciclosporina,­
tacrolimus,­voriconazol­y­anfoteri-
cina­B,­por­lo­que­se­debe­informar­
al­médico­si­se­esta­utilizando­esos­
medicamentos.­No­se­conoce­su­
efecto­en­mujeres­embarazadas­y­en­
consecuencia­no­se­recomienda­su­
uso­durante­el­embarazo.­Tampoco­
se­conoce­el­efecto­de­anidulafun-
gina­en­las­mujeres­en­período­de­
lactancia­ni­se­han­realizado­estu-
dios­sobre­la­capacidad­de­manejar­
máquinas­y­conducir­vehículos,­por­
lo­que­conviene­extremar­las­pre-
cauciones.­
Administración
En­la­forma­farmacéutica­comer-
cializada,­anidulafungina­debe­ser­
reconstituida­con­el­disolvente­
Candida albicans
Fuente: Marilin R, Mohammadi A. Department of
Pathology. University of Louisville. Estados Unidos.
(etanol­anhidro­al­20%­­en­agua­
para­preparaciones­inyectables)­y­
posteriormente­diluido­únicamente­
con­solución­de­cloruro­de­sodio­9­
mg/ml­(0,9%)­para­perfusión­o­con­
solución­de­glucosa­50­mg/ml­(5%)­
para­perfusión.­
Cada­vial­se­debe­reconstituir­en­
condiciones­asépticas­con­el­disol-
vente­para­conseguir­una­concen-
tración­de­3,33­mg/ml.­El­tiempo­
de­reconstitución­puede­ser­de­hasta­
5­minutos.­La­solución­reconstituida­
debe­ser­transparente­y­estar­libre­de­
partículas­visibles.­Tras­la­dilución,­
se­debe­desechar­la­solución­si­se­
identifican­partículas­sólidas­o­un­
cambio­de­coloración.
La­solución­reconstituida­debe­
diluirse­posteriormente­dentro­de­
una­hora­y­administrarse­en­un­
plazo­de­24­h.
Se­debe­transferir­de­forma­asép-
tica­el­contenido­del/de­los­vial/es­
reconstituido/s­a­una­bolsa­o­frasco­
para­administración­intravenosa­
que­contenga­solución­de­cloruro­
de­sodio­9­mg/ml­(0,9%)­para­per-
fusión,­o­solución­de­glucosa­50­
mg/ml­(5%)­para­perfusión,­para­así­
obtener­una­concentración­de­ani-
dulafungina­de­0,36­mg/ml.­n
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