Effect of drug particle size on content uniformity of low-dose solid

dosage forms
Autores: Ying Zhang, Kevin C. Johnson (Departamento de Investigación y
Desarrollo Farmacéutico Pfiser)
Ideas principales (Introducción)
 En los métodos de molienda convencionales pueden generar partículas lo
suficientemente grandes como para ser una porción significativa de la
dosis.
 Estas partículas grandes pueden estar presentes en una mezcla en
cantidades demasiado bajas para encontrarse en cada dosis unitaria.
 Las partículas de fármaco más grandes deben reducirse de tamaño antes
de intentar hacer una mezcla homogénea.

Objetivos
 Demostrar el efecto del tamaño de partícula del fármaco sobre la
uniformidad del contenido de una mezcla de baja dosis de fármaco-
excipiente.
 Realizar cálculos simples para simular los resultados.
 Ayudar a validar un método computacional que proporcionaría orientación
para establecer las especificaciones del tamaño de partícula para evitar una
uniformidad de contenido deficiente.

Materiales
 Celulosa microcristalina
 Fosfato de calcio dibásico, anhidro
 Almidón glicolato de sodio es un potente inhibidor de la acetilcolinesterasa
para el tratamiento de trastornos cognitivos
Metodología
Preparación de la mezcla

Se prepararon dos
Los tres excipientes
mezclas que
se pasaron a través
Inicio diferían en el
de una malla de 80
tamaño de partícula
antes de su uso.
del fármaco.

Se mezclo en una
La mezcla de
botella de fondo rde
La mezcla excipientes (3 g) se
vidrio ámbar de 400
resultante se añadió un mortero
ml durante 1 h
transfirió a una se mezcló
usando un
botella de vidrio suavemente con
mezclador Turbula T
ámbar de 400 ml. una mano durante 2
2 C a velocidad
minutos.
media.

El papel utilizado Después de cada

La mezcla final se
para pesar el período de mezcla
mezcló 3 veces
fármaco y el mortero de 1 h, la mezcla se
durante 1 h usando
se enjuagó con 10 g pasó a través de
el mezclador
de la mezcla de una pantalla de
Turbula.
excipientes. malla 60.

La mezcla se
mezcló durante 2 h
Fin antes de analizar la
uniformidad del
contenido.
Ensayo de muestras de mezcla

Se Se
pesaron añadió
Después
aproxima fase
de esto,
damente móvil al El matraz
50/21 de
100 mg matraz se invirtió
la
de para 10 veces,
solución
mezcla llevar el y el
filtrada
de volumen contenid
Inicio se
fármaco a la o se filtró
inyectó
y se marca, y a través
en HPLC
transfirier se colocó de un
utilizando
on a un en un filtro de
un
matraz baño 0.2 / ~ m
autoinyec
volumétri sónicopo
tor.
co de 10 r 10
ml. minutos.

La fase
móvil
consistió
en 80%
de
fosfato
La
de
velocidad
potasio
de flujo
monobás
fue de 1
ico en
ml / min
agua
con un
FIn 0.02 M,
tiempo
20% de
de
acetonitril
retención
o y 0.2%
aproxima
de
do de 5
trietilamin
min
a con el
pH final
ajustado
a 3.5 con
ácido
fosfórico.

Fresado de la sustancia farmacológica

 Se utilizaron dos lotes de CP-118 954 para el estudio.
 Se molió un lote utilizando un molino Bantam equipado con una pantalla de
espina de pescado de 0,02 pulgadas con martillos que giran a 14 000 rpm.
  El segundo lote se generó moliendo el mismo lote Bantam-6- molido
usando un modelo 00 Jet-O-Mizer con nitrógeno s-gas a una presión de 90
psi.

Medición del tamaño de partícula del fármaco

 Se usó un Coulter Multisizer II para medir el tamaño de partícula del
fármaco "~ 2-.
 El electrolito se preparó agregando 40 g de ácido maleico a 2 1 de agua.
 El pH fue ~: ajustado a 5.4 con una solución de hidróxido de sodio al 50% p
/ p.
 Se agregaron Tween 80 y toda la solución se saturó con CP -118954 y se
dejó equilibrar durante la noche.
 La suspensión se filtró dos veces.

Medición de densidad
 La densidad real de CP-118954 se midió en 1.3 g / cc utilizando un
micropinómetro

Simulación por computadora de potencias

 Simula el número completo, el tamaño y la masa de partículas de fármaco

que se espera encontrar en un lote de formas de dosificación sólidas en
función de la distribución del tamaño de partícula del fármaco.
 El programa distribuye las partículas del fármaco de manera uniforme en
todas las dosis unitarias.
 Las partículas de fármaco más grandes pueden estar presentes en el lote
en cantidades demasiado bajas para encontrarse en cada dosis unitaria.
 La cantidad de fármaco en cada dosis unitaria se calcula sumando la masa
de cada partícula en la dosis unitaria.

Conclusiones
 La mezcla que contenía el fármaco molido en Bantam de mayor tamaño de
partículas mostró un rango de potencia mucho mayor que la mezcla de
menor tamaño de partícula del fármaco.
 Las simulaciones también fueron capaces de predecir la asimetría
observada experimentalmente de los datos hacia potencias más altas.
 El análisis presentado aquí no requiere que las distribuciones de tamaño de
partícula sigan una distribución logarítmica normal, y podría usarse
cualquier función que simulara los datos.
 Las simulaciones que predicen una buena homogeneidad solo muestran
que es posible una buena uniformidad de contenido si la mezcla es cercana
al ideal. Sin embargo, este análisis es útil para determinar si el tamaño de
partícula del fármaco o la mezcla es responsable de la baja uniformidad del
contenido.
  Cabe señalar que la reducción del tamaño de partícula en un intento de
mejorar la uniformidad del contenido puede no funcionar si, al mismo
tiempo, aumenta la tendencia de las partículas del fármaco a agregarse.

Comentarios
Los métodos de molienda manuales pueden generar tamaños de partículas
variables, ya que la fuerza que se utiliza puede variar, eso puede provocar que la
mezcla tenga diferentes tamaños.
Dentro de los excipientes usados uso celulosa, que es un aglutinante y creo que lo
utilizo con la finalidad de mantener todos los polvos unidos, el fosfato de calcio
dibásico es un “agente fluidificantes”, que por lo que entendí, ayuda al movimiento
de la mezcla y por último el almidón, que es el principio activo.
Dentro de la metodología usada, utilizo dos equipos de molienda diferentes para
poder observar cual generaba mayor diferencia en los tamaños de partícula
obtenidos, utilizando varios equipos para determinar, la densidad y el tamaño de
partícula generado, así como el uso de recursos estadísticos como la desviación
estándar para establecer parámetros máximos y mínimos, que fueron comparados
con los resultados arrojados por el sistema de cómputo utilizado.
Por último, la uniformidad de las partículas puede ser medido de forma Manuel y
de forma computarizada, pero este último es para lo que debería ser ideal y puede
servir como un parámetro para saber lo que se espera, sin embargo, no es tan real
como la determinación manual.