2ª Método para la preparación de fentanilo

Resumen

La invención proporciona un método para la preparación de fentanilo que comprende: (a)

hacer reaccionar el clorhidrato de 4-piperidona (NPP) con anilina en presencia de un entorno
reductor para producir 4-anilinopiperidina (4-ANPP), (b) hacer reaccionar la 4-ANPP como
obtenido de la etapa (a) con haluro de fenetilo en condiciones de reflujo en medio altamente
alcalino para dar 4-anilino-N-fenetilpiperidina y (c) convertir la 4-anilino-N-fenetilpiperidina en
fentanilo al reaccionar con cloruro de propionilo en presencia de halogenados hidrocarburos,
luego aislando fentanilo por extracción con solvente y purificando por cristalización en éter de
petróleo a una temperatura que oscila entre 60 y 80ºC.

Descripción

REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS

[0001]

Esta solicitud es una Solicitud de los Estados Unidos bajo 35 USC 371 que reclama el beneficio
de la Solicitud PCT No. PCT / IN2009 / 000159, presentada el 9 de marzo de 2009, que reclama
el beneficio de la Solicitud de Patente India No. 696 / DEL / 2008, presentada el 19 de marzo
de 2008, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002]

Esta invención se refiere particularmente a un método que es simple, de alto rendimiento,

rentable, ecológico, ambientalmente seguro, factible industrialmente, no requiere condiciones
de proceso rigurosas, infraestructura sofisticada y personal especialmente calificado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0003]

El fentanilo es un agonista sintético del receptor m-opioide con alta solubilidad en lípidos.
Fentanilo es el nombre genérico dado al compuesto químico N- (1-fenetil-4-piperidil)
propionanilida. Es bien conocido el analgésico narcótico utilizado tanto para anestesia general
como regional y durante y después de la cirugía. Es de 30 a 100 veces más potente que la
morfina y muestra menos actividad emética que la morfina. El citrato de fentanilo se usó por
primera vez como anestésico intravenoso bajo el nombre de 'Sublimaze' en 1960. También es
midrítico y colinérgico en su acción y se lo encontró útil como analgésico, en particular para el
tratamiento del dolor por cáncer. Tiene una potencia analgésica 1000 veces mayor que la de la
morfina. Cuenta con más de 12 análogos diferentes.

[0004]

El fentanilo fue sintetizado por primera vez en 1960 por el fundador de Janssen
Pharmaceutica, Paul Janssen, que implicaba reaccionar la N-fenetilpiperidona con anilina para
producir 4-anilino-N-fenetilpiperidona con un rendimiento de aproximadamente 50-80%
usando borohidruro de sodio a temperatura ambiente y luego reaccionando con cloruro de
propionilo en presencia de piridina en la que la reacción es exotérmica y, por lo tanto, requiere
condiciones estrictas del proceso. El fentanilo así obtenido con un rendimiento superior al 90%
se purifica adicionalmente por cristalización.

[0005]

Pat. 3.164.600 ('600) fechada el 5 de enero de 1965 a Janssen en la columna 2, líneas 45 a 70 y

columna 3, (Ejemplos), describe un proceso para la preparación de fentanilo que implica seguir
cinco pasos:

(i) mezcla a reflujo de 1-bencil-4-piperidona, anilina, tolueno y ácido 4 toluenosulfónico

durante 15 horas para producir N- (1-bencil-4-piperidilideno) anilina,

(ii) reducir la N- (1-bencil-4-piperidilideno) anilina así obtenida usando hidruro de litio y

aluminio en éter anhidro a 1-bencil-4-anilinopiperidina en atmósfera de nitrógeno, luego

(iii) alcalinizando por reflujo con anhídrido propiónico durante 7 horas para dar N- (1-bencil-4-
piperidilideno) propionanilida,

(iv) someterse a desbencilación empleando hidrogenación sobre paladio sobre catalizador de

carbón en etanol para obtener N- (4-piperidil) propionanilida, y finalmente

(v) tratar una mezcla de N- (4-piperidil) propionanilida, carbonato de sodio y yoduro de potasio
en hexona con la solución de cloruro de β-fenetilo en 4-metil-2-pentanona y refluir durante 27
horas para obtener fentanilo [N- (1 -fenetil-4-piperidil) propionanilida].

[0011]

La principal desventaja asociada con este proceso es un paso múltiple, por lo tanto, requiere
más tiempo y, sobre todo, un rendimiento notablemente reducido.

[0012]

El otro inconveniente es que requiere condiciones de operación estrictas, como la temperatura

de reflujo en los cinco pasos, lo que hace que la energía del proceso sea extensa, lo que a su
vez hace que el proceso no sea económico.

[0013]

El otro inconveniente es que cada paso del proceso hace uso de solventes orgánicos que
requieren la eliminación de estos solventes, lo que no solo aumenta el costo general del
proceso, sino que también hace que el proceso sea medioambientalmente inseguro e
inseguro.

[0014]

Los pasos adicionales (i), (ii), (iii) y (v) ser sensibles a la humedad requieren infraestructura y
precauciones adicionales, lo que no es deseable para la producción a gran escala.

[0015]

El hidruro de litio y aluminio en el paso (ii) reacciona violentamente con agua y libera
hidrógeno, lo que puede causar que el material se inflame. Por lo tanto, para la producción a
gran escala, el uso de hidruro de litio y aluminio en la etapa (ii) no es deseable desde el punto
de vista de seguridad y medioambiental.

[0016]
Además, el éter dietílico utilizado es un solvente orgánico altamente inflamable de bajo punto
de ebullición que presenta riesgos de incendio que requiere medidas especiales de seguridad
contra incendios, particularmente en la ampliación del proceso.

[0017]

Del mismo modo, el carbón de paladio utilizado en la hidrogenación / desbencilación aumenta

el costo del proceso.

[0018]

Además, la corriente de efluentes del proceso sujeto puede dañar el medio ambiente.

[0019]

En general, el proceso descrito en '600 es de gran consumo de energía, costo, tiempo, requiere
una infraestructura sofisticada para mantener condiciones de operación rigurosas, requiere
personal capacitado especialmente capacitado, es probable que perjudique el ecosistema y el
medio ambiente y no sea apto para la producción a gran escala, es decir, industrial y
comercialmente inviable.

[0020]

La patente polaca No. 72,416 describe un proceso para la preparación de fentanilo que
también comprende los siguientes cinco pasos:

(i) condensación de 2-feniletilamina con acrilato de metilo o etilo para obtener N, N-bis
(2carbalcoxietil) -feniletilamina,

(ii) ciclar dicha amina en presencia de metóxido de sodio (alcóxido) para dar 1- (2-feniletil)
piperidina-4-ona,

(iii) condensar dicha 1- (2-feniletil) piperidina-4-ona con anilina para dar 1- (2-feniletil)
piperidinilideno anilina, seguido de

(iv) reducción empleando hidruro de litio y aluminio y posteriormente

[0025]

(v) acilación para obtener fentanilo.

[0026]

Uno de los principales inconvenientes asociados con este proceso es emplear metóxido de
sodio e hidruro de litio y aluminio sensibles a la humedad, cuyas amenazas se describen aquí
anteriormente.

[0027]

Además, este proceso también implica cinco pasos y, por lo tanto, hereda los inconvenientes
asociados con los mismos.

[0028]

En general, este proceso también es costoso, inseguro para el medio ambiente, requiere
condiciones operativas especiales y, por lo tanto, inviable para aplicaciones industriales y
comerciales.
[0029]

La solicitud de la India Nº 2554 / DEL / 2004 a DRDO describe un método que comprende: (i)
reflujo de monohidrato de hidrocloruro de 4-piperidona con bromuro de fenetilo en
acetonitrilo en presencia de carbonato de potasio y bromuro de tetra butilamonio (TABA) para
dar NPP (N-fenetil -4-piperidona) (II) haciendo reaccionar NPP con anilina en presencia de zinc
y ácido carboxílico, preferiblemente ácido acético para dar ANPP, y luego reaccionando con
cloruro de propionilo para obtener fentanilo. Este proceso tiene ventaja sobre la técnica
anterior en (a) reducir el número de pasos de cinco a 3, (b) emplear todos los reactivos
disponibles localmente disponibles, y (c) eliminar el uso de reactivos de peligro de incendio
sensibles al agua (metóxido de sodio) (litio hidruro metálico) y solvente altamente inflamable
de bajo punto de ebullición.

[0030]

Aunque el proceso divulgado en la solicitud está obviando inconvenientes del proceso

existente hasta cierto punto, adolece de los siguientes inconvenientes:

El proceso es de bajo rendimiento.

La polimerización del reactivo monohidrato de hidrocloruro de 4-piperidona se lleva a cabo en

el paso (i), lo que da como resultado un aumento de la carga en el efluente,

Es necesario usar solvente orgánico como medio de reacción y eliminar el solvente orgánico;
esto aumenta el costo y hace que el proceso sea ambientalmente inseguro / poco sólido.

Requisito de condiciones anhidras.

[0035]

En vista de esto, existe la necesidad de proporcionar servicios simples, de alto rendimiento,

rentables, ecológicos, seguros para el medio ambiente, sólidos y beneficiosos, industrialmente
factibles, que no requieran condiciones de proceso estrictas, infraestructura sofisticada y
personal especialmente calificado.

OBJETIVO DE LA INVENCIÓN

[0036]

El objetivo principal de esta invención es proporcionar un método para la preparación de

fentanilo evitando los inconvenientes de los procesos existentes.

[0037]

El otro objeto de esta invención es proporcionar un proceso que tenga un rendimiento

superior al 60%.

[0038]

Otro objeto de esta invención es proporcionar un proceso que no requiera solvente orgánico
como medio de reacción, haciendo que el proceso sea rentable y ecológico.

[0039]
Otro objeto más de esta invención es proporcionar un proceso que evite el uso de reactivos
peligrosos como los descritos anteriormente, haciendo que el proceso sea ambientalmente
seguro, sólido y beneficioso.

[0040]

Todavía otro objeto de esta invención es proporcionar un proceso eficiente energéticamente

reduciendo el número de pasos involucrados.

[0041]

Todavía otro objeto de esta invención es proporcionar un proceso que no requiera la

purificación del intermedio.

[0042]

Otro objetivo más es proporcionar un proceso en el que se evite la polimerización del material
de partida, reduciendo así la carga de efluente y haciendo que el proceso sea respetuoso con
el medio ambiente y beneficioso para el medio ambiente.

[0043]

La novedad de la presente invención reside en eliminar reactivos peligrosos tales como

borohidrato de sodio, metóxido de sodio, hidruro de litio y aluminio, éter; utilizando diferentes
materiales de partida, evitando la polimerización de reactivos, dirigiendo el proceso de manera
predeterminada y eliminando el uso de solventes orgánicos.

[0044]

Por consiguiente, el proceso de la presente invención, aunque utiliza N-fenetilpiperidona como

uno de los materiales de partida descritos por Janssen en 1960, pero difiere de su proceso para
evitar el empleo de borohidruro de sodio y eliminar las reacciones exotérmicas. Esto da como
resultado que el proceso sea económico y ambientalmente seguro.

[0045]

El proceso de la presente invención emplea monohidrato de hidrocloruro de 4-piperidona

como material de partida frente a la bencil-4-piperidona protegida con bencilo que se usa en
'600. Además, los reactivos peligrosos como el hidruro de litio y aluminio, los solventes
inflamables de bajo punto de ebullición, los reactivos de alto costo como el carbón de paladio
y las condiciones rigurosas del proceso que se utilizan en '600 se eliminan totalmente en el
proceso de la aplicación en cuestión. La liberación de iones H requerida para la reducción de la
imina formada a través de la reacción del material de partida y una línea se regula evitando el
escape de H de la masa de reacción al reemplazar el tolueno y el ácido para toluenosulfónico
(PTSA) por ácido carboxílico metálico y acuoso.

[0046]

El proceso también difiere del descrito en la patente polaca como se menciona aquí
anteriormente, en no usar metóxido de sodio e hidruro de litio y aluminio además de reducir el
número de pasos de cinco a tres.

[0047]
El proceso de la presente invención también tiene un avance técnico sobre la solicitud india
No. 2554 / DEL / 2004. La NPP cuando reacciona con el carbonato de potasio se convierte en
base libre y en esta condición los grupos amino y carbonilo del reactivo reaccionan y forman
un polímero que aumenta la carga en el efluente. Aunque el número de pasos es tres y el
material de partida NPP es el mismo en ambos procesos, el proceso de la presente invención
da solución para superar la polimerización de NPP y probar que el proceso es ambientalmente
racional, que es uno de los principales factores de influencia. Además, la eliminación de
disolventes orgánicos por medio acuoso reduce sustancialmente el costo de la presente
invención. El proceso de la presente invención tiene una reducción de costes global del 50%.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0048]

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para la preparación de

fentanilo que comprende:

(a) hacer reaccionar el clorhidrato de 4-piperidona (NPP) con anilina en presencia de un

entorno reductor para producir 4-anilinopiperidina (4-ANPP),

(b) alquilando / haciendo reaccionar el 4-ANPP obtenido de la etapa (a) con haluro de fenetilo
en condiciones de reflujo en medio altamente alcalino para dar 4-anilino-N-fenetilpiperidina, y

(c) convertir dicha 4-anilino-N-fenetilpiperidina en fentanilo al reaccionar con cloruro de

propionilo en presencia de hidrocarburos halogenados, luego aislar el fentanilo por extracción
con disolvente y purificar por cristalización en éter de petróleo (60-80ºC).

[0052]

Una de las realizaciones de la presente invención es que el entorno reductor comprende ácido
carboxílico metálico y acuoso, preferiblemente zinc o magnesio y ácido acético acuoso, más
preferiblemente, zinc y ácido acético del 80 al 90%.

[0053]

Según otra realización de esta invención, la reacción en la etapa (a) puede realizarse
inicialmente a temperatura ambiente durante 15 a 35 horas, preferiblemente durante 20 a 30
horas, seguido de una temperatura elevada que varía de 50 a 90ºC. preferiblemente de 65 a
80ºC durante 15 a 35 horas, preferiblemente de 20 a 30 horas.

[0054]

Según otra realización de esta invención, en la reacción de la etapa (a), se pueden usar NPP y
anilina en una relación 1: 1.

[0055]

Según aún otra realización de esta invención, la reacción en la etapa (a) se apaga con agua,
preferiblemente agua helada, y 4-ANPP se puede aislar por filtración seguido de neutralización
con álcali.

[0056]

Según aún otra realización de esta invención, en la reacción de la etapa (b), el haluro de
fenetilo usado puede ser cloruro, bromuro o yoduro, preferiblemente bromuro.
[0057]

Según aún otra realización de esta invención, en la reacción de la etapa (b), el medio
altamente alcalino puede tener un pH superior a 14 y se proporciona mediante hidróxido de
metal alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio.

[0058]

Según todavía otra realización de esta invención, la reacción en la etapa (b) puede proceder
purificando opcionalmente 4-ANPP.

[0059]

Según todavía otra realización de esta invención, en la reacción de la etapa (c), los
hidrocarburos halogenados empleados pueden ser tales como cloroformo, diclorometano,
dicloroetano, tetracloroetano, preferiblemente dicloroetano.

[0060]

Según aún otra realización de esta invención, en la reacción de la etapa (c), se pueden emplear
4 a 5 veces cloruro de propionilo con respecto a 4-anilino-N-fenetilpiperidina y añadirse gota a
gota.

[0061]

Según aún otra realización de esta invención, en la reacción de la etapa (c), el disolvente
empleado para la extracción con disolvente puede ser hidrocarburos halogenados,
preferiblemente diclorometano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0062]

Los ejemplos proporcionados en la descripción detallada son meramente ejemplos, que no

deben usarse para limitar el alcance de las reivindicaciones en cualquier construcción o
interpretación de la reclamación.

[0063]

Paso I: preparación de 4-anilinopiperidina:

[0064]

A una mezcla de 0.5 a 5.0 partes (p / p) de hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato,

preferiblemente 1.00 a 3.00 partes (p / p) y 0.5 a 5.0 partes (p / p) de anilina, preferiblemente
1.0 a 2.0 partes (p / p), de 1 a 20 partes (p / p) de zinc preferiblemente de 4 a 12 partes (p / p)
y de 5 a 100 partes (p / p) de ácido acético al 90% preferiblemente de 20 a 50 partes (p / p) se
añadieron y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 a 35 horas, preferiblemente de 20
a 30 horas, y luego a 50 a 90ºC, preferiblemente a 65 a 80ºC durante 15 a 35 horas,
preferiblemente de 20 a 30 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla
de reacción y se filtró. Se añadió hielo picado al filtrado y se neutralizó con un exceso de
solución acuosa de hidróxido de sodio. La 4-anilinopiperidina bruta se obtuvo por filtración.
Luego se recristalizó con acetona para dar agujas incoloras de 4-anilinopiperidina,

[0065]
Paso II: Preparación de 4-anilino-N-fenetilpiperidina:

[0066]

En un matraz de fondo redondo, de 1 a 5 partes (p / p) de 4-anilonopiperidina,

preferiblemente de 2 a 3 partes (p / p) preparadas en el paso 1, 0,5 a 2,00 partes (p / p) de
solución acuosa de hidróxido de sodio al 100% preferiblemente se tomaron 1 a 3 partes (p / p)
y 2 a 10 partes (p / p) de bromuro de 2-fenetilo, preferiblemente se tomaron 4 a 6 partes (p /
p). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 80 a 150ºC, preferiblemente a 100 a
130ºC, durante 2 a 10 horas, preferiblemente 3 a 7 horas. La mezcla de reacción se vertió
luego en agua enfriada con hielo y se obtuvo el producto bruto 4-anilinofenilpiperidina por
filtración. El producto bruto se recristalizó con cloroformo-éter de petróleo (40-60ºC) para dar
4-anilino-N-fenetil-piperidina, pf 98-100ºC.

[0067]

Paso III: Preparación de fentanilo (N- (1-fenetil-4-piperidil) propionanilida):

[0068]

Se tomó una solución de 5,5 partes (p / p) de 4-anilino-N-fenetil-piperidina preferiblemente de

1 a 3 partes en 5 a 15 partes (p / p) de dicloroetano preferiblemente de 8 a 12 partes en un
fondo redondo de dos cuellos matraz equipado con un condensador de reflujo, embudo
ecualizador de presión y tubo protector de cloruro de calcio. A esta solución agitada, se
añadieron gota a gota 2 a 20 partes 9 p / p) de cloruro de propionilo, preferiblemente 5 a 15
partes, a través de un embudo de compensación de presión. Después de 2 a 6 horas,
preferiblemente de 4 a 5 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
lavó con una solución de hidróxido de sodio al 20%. Los lavados se extrajeron con 2 x 50
partes, preferiblemente 65 a 70 partes de dicloroetano. La fase orgánica combinada se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró para dar fentanilo. El compuesto bruto se recristalizó en
éter de petróleo (60 a 80ºC.

EJEMPLO 1

[0069]

En un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con agitador mecánico y condensador
de agua, se añadieron 15,36 g (0,10 moles) de monohidrato de hidrocloruro de 4-piperidona y
20,95 g (0,255 moles) de anilina. A esta mezcla, se añadieron 26,14 g (0,40 moles) de zinc y 120
g (2,00 moles) de ácido acético al 90%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas y de 50 a 70ºC durante 12 horas. Luego se añadió agua a la mezcla de
reacción y se filtró. Se añadió hielo picado al filtrado y se neutralizó con un exceso de solución
acuosa de hidróxido de sodio. La 4-anilinopiperidina bruta se obtuvo por filtración.

[0070]

En un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con condensador, se obtuvieron 17,6
g (0,10 moles) de 4-anilinopiperidina obtenida de la etapa 1 y se añadieron 50 ml de hidróxido
de sodio al 100%. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC y luego se añadieron 37 g (0,2
moles) de bromuro de 2-fenetilo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. El producto
bruto se obtuvo por filtración y se recristalizó en éter de petróleo (60 a 80ºC) para dar cristales
incoloros de 4-anilino-N-fenetil piperidipure fentanil N- (1-fenetil-4-piperidil) propionanilida).
[0071]

En un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un embudo ecualizador de

presión del condensador y un tubo protector de cloruro de calcio, se tomó una solución de
28.0 (0.10 moles) de 4-anilino N-fenetil piperidina preparada en el paso II, en 55 ml de
dicloroetano. A esta solución, se añadieron gota a gota 9,25 g (0,10 moles) de cloruro de
propionilo a través del embudo de igualación de presión con agitación continua. Después de
completar la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 5 h. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se lavó con una solución de hidróxido de sodio al 20%. La fase
acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de diclorometano. El extracto orgánico combinado se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró para dar fentanilo crudo. El producto bruto se recristalizó
en éter de petróleo (60 a 80ºC).

EJEMPLO 2

[0072]

En un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con agitador mecánico y condensador
de agua, se añadieron 15,36 g (10,10 moles) de monohidrato de hidrocloruro de 4-piperidona
y 9,3 g (0,10 moles) de anilina. A esta mezcla, se añadieron 6,5 g (0,10 moles) de zinc y 0,6 g
(0,10 moles) de ácido acético al 90%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas y de 50 a 70ºC durante 24 horas. Luego se añadió agua a la mezcla de
reacción y se filtró. Se añadió hielo picado al filtrado y se neutralizó con un exceso de solución
acuosa de hidróxido de sodio. La 4-anilinopiperidina bruta se obtuvo por filtración.

[0073]

En un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con condensador, se agregaron 17,6 g
(0,10 moles) de 4-anilinopiperidina obtenida del paso 1, y se añadieron 100 ml de hidróxido de
sodio al 100%. La mezcla de reacción se calentó hasta 140ºC y luego se añadieron 18,5 g (0,1
moles) de bromuro de 2-fenetilo. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. El producto
bruto se obtuvo por filtración y se recristalizó en éter de petróleo (60 a 80ºC) para dar cristales
incoloros de 4-anilino-N-fenetil piperidipure fentanil N- (1-fenetil-4-piperidil) propionanilida).

[0074]

En un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un embudo ecualizador de

presión del condensador y un tubo protector de cloruro de calcio, se tomó una solución de
28.0 (0.10 moles) de 4-anilino N-fenetil piperidina preparada en el paso II, en 100 ml de
dicloroetano. A esta solución, se añadieron gota a gota 18,5 g (0,20 moles) de cloruro de
propionilo a través de un embudo ecualizador de presión con agitación continua. Después de
completar la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se lavó con una solución de hidróxido de sodio al 20%. La fase
acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de diclorometano. El extracto orgánico combinado se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró para dar fentanilo crudo. El producto bruto se recristalizó
en éter de petróleo (60 a 80ºC).

EJEMPLO 3

[0075]
En un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con agitador mecánico y condensador
de agua, se añadieron 15,36 g (0,10 moles) de monohidrato de hidrocloruro de 4-piperidona y
16,43 g (0,2 moles) de anilina. A esta mezcla, se añadieron 130 g (2,0 moles) de zinc y 120 g
(2,00 moles) de ácido acético al 90%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas y de 50 a 70ºC durante 24 horas. Luego se añadió agua a la mezcla de
reacción y se filtró. Se añadió hielo picado al filtrado y se neutralizó con un exceso de solución
acuosa de hidróxido de sodio. La 4-anilinopiperidina bruta se obtuvo por filtración.

[0076]

En un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un condensador de 17,6 g (0,10
moles) de 4-anilinopiperidina obtenida del paso 1, y se añadieron 50 ml de hidróxido de sodio
al 100%. La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC y luego se añadieron 27,75 g (0,15 moles)
de bromuro de 2-fenetilo. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. El producto bruto se
obtuvo por filtración y se recristalizó en éter de petróleo (60 a 80ºC) para dar cristales
incoloros de 4-anilino-N-fenetil piperidipure fentanil N- (1-fenetil-4-piperidil) propionanilida).

[0077]

En un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un embudo ecualizador de

presión del condensador y un tubo protector de cloruro de calcio, se tomó una solución de
28.0 (0.10 moles) de 4-anilino N-fenetil piperidina preparada en el paso II, en 150 ml de
dicloroetano. A esta solución, se añadieron gota a gota 9,25 g (0,10 moles) de cloruro de
propionilo a través del embudo de igualación de presión con agitación continua. Después de
completar la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 10 h. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se lavó con una solución de hidróxido de sodio al 20%. La fase
acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de diclorometano. El extracto orgánico combinado se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró para dar fentanilo crudo. El producto bruto se recristalizó
en éter de petróleo (60 a 80ºC).

[0078]

Las combinaciones y variaciones alternativas de los ejemplos proporcionados serán evidentes

en base a esta descripción. No es posible proporcionar ejemplos específicos para todas las
combinaciones y variaciones posibles de las realizaciones descritas, pero tales combinaciones y
variaciones pueden ser afirmaciones que eventualmente se emitirán.
Reclamaciones ;

1 . Un método para la preparación de fentanilo que comprende:

(a) hacer reaccionar el clorhidrato de 4-piperidona (NPP) con anilina en presencia de un

entorno reductor para producir 4-anilinopiperidina (4-ANPP),

(b) hacer reaccionar el 4-ANPP obtenido de la etapa (a) con haluro de fenetilo en condiciones
de reflujo en medio altamente alcalino para dar 4-anilino-N-fenetilpiperidina, y

(c) convertir el 4-anilino-N-fenetilpiperidme en fentanilo al reaccionar con cloruro de

propionilo en presencia de hidrocarburos halogenados, luego aislar el fentanilo por extracción
con solvente y purificar por cristalización en éter de petróleo a una temperatura que oscila
entre 60 y 80ºC.

2 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde el entorno reductor comprende ácido

carboxílico metálico y acuoso.

3 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde la reacción en la etapa (a) se lleva a

cabo inicialmente a temperatura ambiente durante 15 a 35 horas, preferiblemente durante 20
a 30 horas, seguido de una temperatura elevada que varía de 50 a 90ºC, preferiblemente de 65
a 80ºC ., durante 15 a 35 horas, preferiblemente durante 20 a 30 horas.

4 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde en la reacción de la etapa (a), se usan

NPP y anilina en una relación 1: 1.

5 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde la reacción en la etapa (a) se apaga

con agua, preferiblemente agua helada, y el 4-ANPP se aísla por filtración seguido de
neutralización con álcali.

6 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde en la reacción en la etapa (b), el

haluro de fenetilo usado es cloruro, bromuro o yoduro, o preferiblemente bromuro.

7 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde en la reacción de la etapa (b), el

medio altamente alcalino tiene un pH de alrededor de 14 y es proporcionado por hidróxido de
metal alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio.

8 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde la reacción en la etapa (b) se lleva a

cabo purificando opcionalmente el 4-ANPP.

9 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde en la reacción de la etapa (c), los

hidrocarburos halogenados empleados son cloroformo, diclorometano, dicloroetano o
tetracloroetano, o preferiblemente dicloroetano.

10 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde en la reacción de la etapa (c), se

emplea 4 a 5 veces cloruro de propionilo con respecto a 4-anilino-N-fenetilpiperidina y se
agrega gota a gota.

11 . El método como se reivindica enreclamo 1, en donde en la reacción de la etapa (c), el

disolvente empleado para la extracción con disolvente incluye hidrocarburos halogenados,
preferiblemente diclorometano.
12 . Un método para la preparación de fentanilo, en el que la preparación de fentanilo es
sustancialmente tal como se describe aquí con referencia a los ejemplos proporcionados en la
especificación.

13 . El método dereclamo 2, en donde el entorno reductor comprende preferiblemente zinc o

magnesio y ácido acético acuoso.

14 . El método dereclamo 2, en donde el ambiente reductor comprende preferiblemente zinc y

80 a 90% de ácido acético.