Un Procedimiento para La Preparacion de R

Un procedimiento para la preparacion de r - (-) - n, alfa-
dimetilfenetilamina (levmetanfetamina) o s - (+) - n, alfa-

dimetilfenetilamina (metanfetamina) a partir de d-efedrina o l-efedrina
respectivamente.
Abstracto
Un procedimiento para la síntesis asimétrica de R - (-) - N, alfa-dimetilfenetilamina

(Levmetanfetamina) de fórmula I (Ver fórmula) a partir del precursor de d-efedrina,
libre de su contrapartida óptica, que comprende: a) hacer reaccionar una base de d-
efedrina de fórmula III (Ver fórmula) con un agente acilante para fabricar una mezcla de
reacción que contiene un derivado N-acilado de efedrina de V (Ver fórmula) en la que R
puede seleccionarse entre hidrógeno, grupo metilo o fenilo. b) desoxigenación de
efedrinas N-aciladas de Fórmula V para fabricar el compuesto de la fórmula VII (Ver
fórmula) en la que R puede ser como se ha definido anteriormente en la etapa (a). c)
efectuar hidrólisis ácida de los productos anteriores desoxigenados para dar el
compuesto de fórmula I,
Clasificaciones
C07C209 / 62 Preparación de compuestos que contienen grupos amino unidos a una

estructura carbonada mediante la escisión de enlaces carbono-nitrógeno, azufre-
nitrógeno o fósforo-nitrógeno, p. Ej., Hidrólisis de amidas, N-desalquilación de aminas
o compuestos de amonio cuaternario
ES2314494T3
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Inventor
Subrahmanyam Gollapudy
Venkata Ramana Nittalla
Cesionario actual
Emmellen Biotech Pharmaceuticals Ltd
Aplicaciones mundiales
2004 EP ES WO NOS JP Delaware A
Aplicación ES04821403T eventos
2004-12-22
Solicitud presentada por Emmellen Biotech Pharmaceuticals Ltd
2004-12-22
Prioridad a PCT / IN2004 / 000398
2009-03-16
Solicitud concedida
2009-03-16
Publicación de ES2314494T3
Estado
Activo
2024-12-22
Vencimiento anticipado
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Descripción
Un procedimiento para la preparación de R - (-) - N, \ alpha-dimetilfenetilamina

(Levmetanfetamina) o S - (+) - N, \ alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir
de d-efedrina o l-efedrina respectivamente.
La presente invención se refiere a un procedimiento eficaz para la preparación de R - (-)

- N, \ alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S - (+) - N, \ alpha-
dimetilfenetilamina (Metanfetamina) ópticamente activas libre de su contraparte óptica
a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente.
Antecedentes y técnica anterior
La invención se refiere a un procedimiento novedoso para la síntesis de

levmetanfetamina o metanfetamina a partir de d-efedrina o l-
efedrina. Levmetanfetamina y metanfetamina son los intermedios de la producción de
clorhidrato de selegilina y clorhidrato de benzanfetamina.
Se conocen en la bibliografía numerosos procedimientos para fabricar estas

moléculas. Los diferentes procedimientos de síntesis de estos compuestos se clasifican
ampliamente en los siguientes tipos:
- Síntesis quiral
- Síntesis racémica y separación por resolución
- A partir de las efedrinas trabajado mediante cloración e hidrogenación catalítica

- A partir de las efedrinas realizadas mediante hidrogenación catalítica
- A partir de los clorhidratos de efedrina apropiada mediante O-acilación e

hidrogenación catalítica
1) {} \ hskip0.1cm a)
Síntesis quiral de 1-alquil-2-fenil etilaminas mediante reacción de Grignard de
4-fenil-1,3-oxazolidinas y posterior hidrogenolisis que da levmetanfetamina
(Tahkasahi Hiroshi y col., Chem. Pharm. Bull. 1985,33 (11) , 4662-70).
segundo)
Otra síntesis quiral procede de oxazolidinas quirales (Henri Phillipe Husson y
col., Synthetic communications, 1987, 17 (6), 669-676). Así, la dialquilación
sucesiva de 1,3-oxazolidinas da como resultado N-cianometil-1,3-oxazolidina
sustituida que se disciana usando NaBH_ {4} en etanol a temperatura ambiente
y el apéndice quiral de este producto se elimina mediante hidrogenolisis dando
metanfetamina con un rendimiento del 56-62%. Este procedimiento pensado
para preparar metanfetamina ópticamente pura, es caro y necesita mucha mano
de obra.
\ vskip1.000000 \ baselineskip
2)
En la síntesis de metilanfetamina racémica, se han descrito varios
procedimientos en la técnica anterior. Algunos de ellos son:
un)
Se prepararon metilanfetaminas racémicas mediante hidrogenolisis con
alquilación reductiva de fenil-2-propanona con N-bencilmetilamina (Skinner,
Harry P., Forensic Sci. Int. 1993, 60 (3) 155-62).
segundo)
Se exploró el uso comercial de la reacción de Wallach-Leucart en la síntesis de
metilanfetaminas a partir de fenilacetona y formiato de amonio e hidrólisis de las
anfetaminas intermedias formadas. Estas se trataron con anhídrido fórmico para
formar (\ pm) -N-formilanfetamina que se redujo con LAH para dar
metilanfetamina racémica con un rendimiento del 67% (Cervinka, Otakar y col.,
Collect. Czech. Chem. Comm. 1968, 33 (11 ) 3551-7).
C)
En la síntesis ilegal de metilanfetaminas (Masano Isutsumi y col., Ciencia y
detección de delitos (Japón), 1953, 6,50-2), se trató ácido fenilacético con Pb
(OAc) _ {2} para dar fenilacetona. Esta se hizo reaccionar con MeNH_ {2} y se
redujo para dar metilanfetamina racémica.
re)
Se preparó metilanfetamina racémica a partir de acetaldehído (Adolph CJ
Opfermann y col., Brit. 782,887) mediante reacción de Grignard con cloruro de
bencilmagnesio en éter y el intermedio se trató con metilamina.
\patio
La metilanfetamina racémica obtenida mediante cualquiera de estos
procedimientos se resuelve a continuación para dar levmetanfetamina y
metanfetamina mediante resolución con ácidos carboxílicos ópticamente activos
mediante un procedimiento largo y necesario de mano de obra con escaso
rendimiento global.
\patio
Por tanto, es deseable tener un procedimiento simple y económicamente viable
para obtener la forma ópticamente pura de estas metilanfetaminas.
3)
En otro procedimiento, calentando la sal de clorhidrato apropiada de efedrina
con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo para obtener el clorhidrato de 1-
fenil-1-cloro-2-metilamino propano apropiado, seguido de hidrogenación
catalítica dio los enantiómeros adecuados de metilanfetaminas ( Hajicek Josef y
col., Checo. CS 272,434). Aunque la reacción proporciona metilanfetaminas
adecuadas, el esquema de reacción no es deseable debido al uso del cloruro de
tionilo peligroso y poco respetuoso con el medio ambiente y los costosos
catalizadores basados en paladio.
4) {} \ hskip0.1cm a)
En otro procedimiento, las ventas de clorhidrato adecuado de efedrina se
convirtieron directamente en las metilanfetaminas adecuadas mediante
hidrogenación en ácido acético glacial usando ácido sulfúrico y lana de Pd (Karl
Kindler y col., Ann., 1948, 560,215-21).
segundo)
En otro procedimiento, las ventas de clorhidrato adecuado de efedrina se
convirtieron directamente en las metilanfetaminas adecuadas mediante
hidrogenación en ácido acético glacial usando ácido clorhídrico y Pd a 90ºC
(Knoll y col., Ger. 968,545).
C)
En otro procedimiento, se hizo reaccionar l-efedrina con oxicloruro de fósforo
para dar 1-2-cloro-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxaazafosfolidina-2-óxido. Su
hidrólisis dio fosfonato de l-efedrina, que se hidrogenó catalíticamente para
formar la metanfetamina (A. Larizza y col., J. Med. Chem., 1966, 9, 966-67).
re)
Una de las fabricaciones ilegales de las metilanfetaminas parte de las efedrinas
adecuada por reducción con ácido yodhídrico y fósforo rojo (Skinner, Harry F y
col., Forensic Sci. Int. 1990, 48 (2), 123-34). Este procedimiento tiene
desventajas entre las que se incluyen que el ácido yodhídrico es tóxico y
carbonatado irritante y debe minimizarse su contacto. El fósforo rojo es un
sólido inflamable y explosivo y debe manipularse con precaución. Por tanto, es
deseable otra ruta que pueda superar estos problemas.
5)
Un procedimiento reciente (Robert Fredrick Rosewell y col., Documento US
6.399.828) para la preparación de metilanfetamina implica O-acilación de las
sales de clorhidrato adecuado de efedrina a las sales de clorhidrato de O-
acetilefedrina y la posterior hidrogenolisis proporciona las
metilanfetaminas . Así, se obtuvo metanfetamina a partir de 1 R, 2S - (-)
efedrina como de 1S, 2S - (+) - pseudoefedrina vía O-acilación y procedimiento
de hidrogenolisis. Aunque este procedimiento produce las metilanfetaminas
requeridas, es un procedimiento caro debido al coste del catalizador de
hidrogenación, que es paladio sobre carbono (Pd / C).
Así, hay una necesidad largamente sentida de un procedimiento que sea respetuoso para
el medio ambiente, efectivo frente al coste y que demande menos mano de obra. El
procedimiento de la presente invención se investigó por ese camino y se encontró bueno
en todos los aspectos. Usando la presente invención, se prepararon levmetanfetamina y
metanfetamina con rendimientos globales elevados a partir de d-efedrina y l-efedrina
respectivamente de manera eficaz, efectiva frente al coste e industrialmente segura
como será evidente a partir de la descripción detallada adjunta.
Objetos de la invención
Es por tanto un objeto de la invención proporcionar un procedimiento para la

preparación de R - (-) - N, \ alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S - (+) - N,
\ alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d -efedrina o l-efedrina
respectivamente, que supere los inconvenientes existentes en la técnica anterior.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar un procedimiento para la

\ alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) ópticamente activas a partir de d-efedrina o
l-efedrina respectivamente, libre de su contraparte óptico.
Otro objeto adicional de la invención es proporcionar un procedimiento para la

\ alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) ópticamente activas a partir de d-efedrina o
l-efedrina respectivamente, que tiene un elevado rendimiento global de R - (-) - N, \
alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S - (+) - N, \ alpha-dimetilfenetilamina
(Metanfetamina).
Un objeto adicional de la invención es proporcionar un procedimiento para la

\ alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d- efedrina o l-efedrina
respectivamente, que sea efectivo frente al coste e industrialmente factible.
Otro objeto adicional de la invención es proporcionar un procedimiento para la

\ alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d- efedrina o l-efedrina
respectivamente, que evite el uso de reactivos complejos y caros y catalizadores de
hidrogenación de metal precioso.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis asimétrica de R - (-)

- N, \ alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) de fórmula I
a partir de un precursor de d-efedrina, o del enantiómero S - (+) - N, \ alpha-

dimetilfenetilamina (Metanfetamina) de fórmula II,
2
a partir de un precursor de l-efedrina, libre de su contraparte óptico comprendiendo:
a) Hacer reaccionar d-efedrina o l-efedrina base de fórmula III
o Fórmula IV
\nueva pagina
con un agente acilante para fabricar una mezcla de reacción que contiene una efedrina
N-acilada de fórmula V
o Fórmula VI,
b) desoxigenación de efedrinas N-aciladas (fórmula V o VI) para fabricar e compuesto

de la fórmula VII
o Fórmula VIII
usando catalizador de níquel Raney.
c) efectuando hidrólisis ácida de los productos anteriores desoxigenados para dar el

compuesto de fórmula I o II.
\nueva pagina
Descripción detallada
Tras considerable investigación de la técnica anterior y diferentes modificaciones de la

misma, se concluyó que era necesaria una hipótesis nueva para desarrollar un
procedimiento efectivo frente al coste para la preparación de
R - (-) - N, \ alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S - (+) - N, \ alpha-
dimetilfenetilamina (Metanfetamina). Además, los procedimientos de la bibliografía
para fabricar anfetaminas y metanfetaminas informan de la retención de la
configuración en el carbono que lleva el grupo amino (Noggle, Deruiter, y Clarke, J.
Chrom. Sci., 1987, 25, 38-42) ; Allen y Kiser, J. Forensic Sciences., 1987, 32, (4), 953-
962). Por tanto se espera que d, 1 efedrina dé d, 1-metilanfetaminas, se espera que d-
efedrina dé levmetanfetamina y se espera que l-efedrina dé metanfetamina
respectivamente. Por tanto, la elección obvia de materiales de partida son d-efedrina o l-
efedrina ya que tienen la estereoquímica correcta en el átomo de carbono C-2 de la
molécula. Estos compuestos son adicionalmente ventajosos porque están fácilmente
disponibles en el comercio.
El procedimiento de la presente invención comprende (a) formación de amida y (b)

eliminación del grupo hidroxilo bencílico por reflujo con catalizador de níquel Raney e
(c) hidrólisis posterior del grupo amida. Cuando este procedimiento se aplica a la
producción de levmetanfetamina y metanfetamina, el procedimiento tiene varias
ventajas sobre los procedimientos actuales de producción, que son:
\ bullet Tiempos de ciclo más cortos
\ bullet Elaboración conveniente (filtración y eliminación del disolvente)
\ bullet Viabilidad económica debido al uso de un catalizador barato y fácilmente

disponible
\ bullet Sin necesidad de hidrogenador adicional en la ruta de reacción, y
\ bullet Mejor higiene química y respeto por el medio ambiente
\ bullet Evita el uso de hidruros metálicos, que no son adecuados para operaciones a
escala industrial
\ bullet Uso de reactivos industrialmente seguros.
La optimización de rendimientos y tiempos de ciclo de operación usando

procedimientos de optimización conocidos de los expertos en la técnica únicamente
aumentarán estas ventajas.
Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que se puede

usar un catalizador de níquel Raney para la desoxigenación del grupo alcoólico
bencílico. Esta catálisis no había sido desvelada hasta la fecha para la desoxigenación de
alcoholes bencílicos secundarios. Era de hecho conocido que el catalizador de níquel
Raney desoxigena los alcoholes terciarios a los correspondientes hidrocarburos (J.
Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 4233; Tet. Lett., 1994, 35, 5611; J. Org. Chem. ., 1988,
53, 432 y 3158). El uso de catalizador de níquel Raney para desoxigenar alcohol
bencílico no es sólo efectivo frente al coste puesto que el níquel Raney es barato en
comparación con otros catalizadores de metales preciosos como Pd-C, Pd-BaSO_ {4} y
Pt-O_ {2 } que normalmente se usan para desoxigenaciones y son igualmente
seguros. Una de las ventajas de la presente invención es la elaboración conveniente de
cada etapa incluyendo la reacción-filtración con níquel Raney y eliminación del
disolvente. Esta ruta sintética para la desoxigenación del alcohol bencílico secundario se
puede aplicar a compuestos relacionados igualmente, con motivos de sustitución obvios
para los expertos en la técnica que se pretenden que están incluidos en el ámbito de la
presente invención.
(Esquema pasa a página siguiente)
\nueva pagina
El esquema general de reacción empleado en la presente invención es como se muestra

en la figura adjunta:
\nueva pagina
En la etapa A, el material de partida d-efedrina de fórmula III o l-efedrina de fórmula IV

se en sus amidas correspondientes de fórmula V o fórmula VI, en las que R pueden ser
hidrógeno, un grupo metilo o fenilo usando un reactivo adecuado. Cuando R es
hidrógeno, el reactivo apropiado es formiato de etilo. Cuando R es un grupo metilo, el
reactivo apropiado es anhídrido acético y cuando R es un grupo fenilo, el reactivo
apropiado es cloruro de benzoilo. En la forma de realización más preferida de la
invención, R corresponde a átomo de hidrógeno en el que el reactivo apropiado usado es
formiato de etilo.
En la etapa B, las correspondientes amidas de fórmula V o fórmula VI se desoxigenan

usando níquel Raney como reactivo en tolueno a reflujo para obtener las
correspondientes amidas desoxigenadas de fórmula VII u VIII en las que R puede ser
como se ha definido anteriormente.
En la etapa C, las amidas desoxigenadas de fórmula VII u VIII se hidrolizan con HCl
ac. 1: 1 a reflujo a los correspondientes compuestos del título de fórmula I
(Levmetanfetamina) o fórmula II (Metanfetamina) con rendimientos sorprendentemente
buenos.
La presente invención proporciona así un procedimiento eficaz para la preparación

estereoselectiva de R - (-) - N, \ alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S - (+)
- N, \ alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d-efedrina o l-efedrina
respectivamente ópticamente activas, libres de su contraparte óptica.
Una característica importante de la presente invención es la desoxigenación de N-

acilefedrina mediante un catalizador de níquel Raney fácilmente accesible y barato. La
primera etapa (etapa A) del esquema de reacción es la formación de la amida de la
efedrina. Se prepararon N- formilefedrinas de Fórmula V (a) o VI (a) (cuando R es
hidrógeno) mediante procedimientos conocidos a partir de la efedrina adecuada y
formiato de etilo (Dieter Enders y col., Liebigs Ann / Recueil, 1997, 1101-1113).
10
Sin embargo, estos compuestos se pueden preparar también mediante formiato de

metilo. La temperatura de reacción está comprendida entre 50ºC y 60ºC,
preferiblemente entre 55ºC y 60ºC. La reacción se lleva a cabo mezclando la efedrina
adecuada y formiato de etilo y calentando correctamente la mezcla de reacción hasta
55ºC-60ºC y el producto se aísla eliminando por destilación el exceso de reactivo y
etanol.
N-acetilefedrinas [Fórmula V (b) y Fórmula VI (b)] se prepara a partir de la efedrina

adecuada y anhídrido acético en cloroformo.
11
N-benzoilefedrinas [Fórmula V (c) y Fórmula VI (c)] se prepara a partir de la efedrina

adecuada y cloruro de benzoilo en un disolvente orgánico usando hidróxido de sodio
ac. a una temperatura de 20ºC.
12
El disolvente orgánico para este caso puede ser cualquier disolvente adecuado conocido
de una persona experta en la técnica. El disolvente se puede seleccionar preferiblemente
entre diclorometano o cloroformo.
La segunda etapa (etapa B), que es una reacción clave del esquema de reacción es la
desoxigenación del alcohol bencílico secundario de las amidas anteriores de
efedrina. La reacción se lleva a cabo mezclando las amidas de efedrina adecuada (N-
formil, N-acetil, o N-benzoil) y catalizador de níquel Raney en un disolvente orgánico
adecuado y calentando suavemente la mezcla de reacción hasta de reflujo para obtener
los temperatura compuestos de Fórmula VII (a), VII (b) o VII (c) o VIII (a), VIII (b) o
VIII (c).
13
14
15
El disolvente orgánico para este caso puede ser cualquier disolvente adecuado conocido
de una persona experta en la técnica. El disolvente se puede seleccionar preferiblemente
entre diclorometano o cloroformo.
La segunda etapa (etapa B), que es una reacción clave del esquema de reacción es la
desoxigenación del alcohol bencílico secundario de las amidas anteriores de
efedrina. La reacción se lleva a cabo mezclando las amidas de efedrina adecuada (N-
formil, N-acetil, o N-benzoil) y catalizador de níquel Raney en un disolvente orgánico
adecuado y calentando suavemente la mezcla de reacción hasta de reflujo para obtener
los temperatura compuestos de Fórmula VII (a), VII (b) o VII (c) o VIII (a), VIII (b) o
VIII (c).
dieciséis
17
18
El disolvente orgánico para esta reacción puede seleccionarse preferiblemente entre

tolueno o benceno. Más preferiblemente, el disolvente es tolueno. La relación entre la
amida de efedrina y catalizador de níquel Raney es crucial para esta reacción. La
relación entre la amida de efedrina y catalizador de níquel Raney puede ser cualquiera
entre un gramo a seis ml (catalizador sedimentado en agua) y un gramo a dos ml
Preferiblemente, la relación es un gramo en dos ml. No se produce desoxigenación
apreciable de las amidas de efedrina por debajo de este intervalo.
La temperatura de la mezcla de reacción durante la desoxigenación se mantiene entre

70ºC y 85ºC. La temperatura óptima está entre 80ºC y 85ºC. El producto se recupera por
filtración del catalizador y evaporación del disolvente. Este producto bruto es
razonablemente lo suficientemente puro para someterse a hidrólisis sin purificación
adicional, y contiene principalmente la amida de efedrina desoxigenada. A efectos
prácticos, los compuestos de N-acil-efedrina se desoxigenen con rendimiento alto, y
estos ejemplos se describen en el apartado siguiente.
La tercera etapa (etapa C) del esquema es la hidrólisis de las amidas de efedrina

desoxigenadas. Esta etapa se realiza mezclando la desoxiamida de efedrina adecuada y
HCl ac. 1: 1 en la relación de 1 ga 5 ml ya continuación calentando a temperatura de
reflujo. La temperatura óptima para esta reacción está entre 103ºC y 108ºC.
La mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico no polar (preferiblemente

tolueno) para eliminar las impurezas no básicas y continuación la capa acuosa se
basifica con hidróxido de sodio acuoso. El producto se captura en el disolvente y el
producto se aísla mediante eliminación del disolvente. El disolvente usado en esta
extracción puede seleccionar preferiblementese entre un grupo constituido por benceno,
tolueno, dicloruro de metileno, dietil éter y disopropil éter o mezclas de los mismos.
Los detalles de la invención, sus objetos y ventajas se explican aquí a continuación con
más detalle en relación con las ilustraciones a modo de ejemplo no limitantes. Los
ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan la enseñanza de esta invención, y
serán obvias varias modificaciones o cambios en las etapas de procedimiento para los
expertos en la técnica sin separarse del alcance de la invención y quedarían en
consecuencia comprendidas en el ámbito y espíritu de esta hipótesis y el alcance de la
misma.
En los siguientes experimentos, los instrumentos analíticos usados para análisis

cuantitativo incluyeron, cromatografía gas-líquido, espectrometría infrarroja y
polarimetría y cromatografía en capa fina. Las bases d- y l-efedrina están
comercialmente disponibles, y se usaron para ilustrar las reacciones útiles en el
procedimiento.
Ejemplo 1Preparación de levmetanfetamina
Etapa A
Preparación de N-formilefedrina (V a) a partir de d-efedrina (III)
En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador

térmico, agitador y condensador se introdujeron 150 gramos (0,9 moles) de d-efedrina y
formiato de etilo 115 gramos (1,55 moles). La mezcla de reacción se calentó con un
baño de agua a 55-60ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante ocho
horas. Se eliminó por destilación el exceso de reactivo y se formó etanol. Se obtuvo el
derivado de N-formilo como un líquido viscoso de color amarillo claro a blanco (170
gramos) Rotación óptica específica: -22,10º (solución al 2% en metanol), pureza: (GLC:
99,6%)
Etapa B
Preparación de N-formil desoxiefedrina (VIIa) a partir de N-formilefedrina (Va)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 2 l equipado con controlador térmico,
agitador y condensador se introdujo catalizador de níquel Raney (peso de la suspensión
345 gramos; volumen de la suspensión 190 ml) y 100 gramos (0,51 moles) de N-
formilefedrina y tolueno destilado (0,8 l). La mezcla de reacción se calentó en un baño
de agua a reflujo con agitación durante quince horas. Se enfrió la mezcla de reacción
hasta 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (500 ml) dos
veces. Las capas de tolueno combinadas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de
sodio y se concentraron a vacío lo que dio como resultado N formildesoxiefedrina como
un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco en tolueno (73 gramos,
rendimiento del 80%) .
Etapa C
Preparación de levmetanfetamina (I) a partir de N-formildesoxiefedrina (VIIa)

térmico, agitador y condensador se introdujeron N-formildesoxiefedrina (50 gramos,
0,28 moles) y HCl ac. 1: 1 (250 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo
(temperatura de reacción 104-105ºC) con agitación durante 10 horas. Se enfrió la masa
en reacción hasta 40ºC y se extrajo con tolueno para eliminar las impurezas neutras. La
capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil éter (2 X
250 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El
disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como resultado
levmetanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a blanco. (38
gramos, rendimiento del 90%), rotación óptica específica: -17,4º (solución al 2% en
HCl 1,2 N);
\ global \ parskip0.900000 \ baselineskip
Ejemplo 2Preparación de metanfetamina
Etapa A
Preparación de N-formilefedrina (VIa) a partir de l-efedrina (IV).

térmico, agitador y condensador se introdujeron 200 gramos (1,2 moles) de l-efedrina y
formiato de etilo 160 (2,16 moles). La mezcla de reacción se calentó con un baño de
agua a 55-60ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante ocho horas. Se
eliminó por destilación el exceso de reactivo y se formó etanol. Se obtuvo el derivado
de N-formilo como un líquido viscoso de color amarillo claro a blanco (220 gramos),
rotación óptica específica: + 22,90º (solución al 2% en metanol), pureza: (GLC):
99,90% .
Etapa B
Preparación de N-formildesoxiefedrina (VIIIa) a partir de N-formilefedrina (VIa)

agitador y condensador se introdujeron catalizador de níquel Raney (peso de la
suspensión 180 gramos; volumen de la suspensión 98 ml) y 50 gramos (0,26 moles) de
N-formilefedrina y tolueno destilado (0,2 l). La mezcla de reacción se calentó en un
baño de agua a reflujo (temperatura de reacción 84ºC) con agitación durante quince
horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el
catalizador con tolueno (200 ml) dos veces. Las capas de tolueno combinadas se lavaron
con agua y se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío lo que dio como
resultado N-formildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color
amarillo claro a blanco (36 gramos, rendimiento del 80%).
Etapa C
Preparación de metanfetamina (II) a partir de N-formildesoxiefedrina (VIIIa)

térmico, agitador y condensador se introdujeron N-formildesoxiefedrina (35 gramos,
100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El
disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como resultado
metanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a blanco. (23
gramos, rendimiento del 78%), rotación óptica específica .: + 17.3º (solución al 2% en
HCl 1,2 N);
Etapa A
Preparación de N-acetilefedrina (Vb) a partir de d-efedrina (III)

térmico, agitador y condensador se introdujeron 100 gramos (0,606 moles) de d-
efedrina y anhídrido acético 185,5 gramos (1,818 moles). La mezcla de reacción se
calentó con un baño de agua a 65-70ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura
durante dos horas. Se añadieron 250 ml de agua. Se extrajo el derivado de N-acetilo con
tolueno (3x150 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el
derivado de N-acetilo (113 gramos, PF: 85-88ºC).
Etapa B
Preparación de N-acetildesoxiefedrina (VIIb) a partir de N-acetilefedrina (Vb)

suspensión 345 gramos; volumen de la suspensión 190 ml) y 100 gramos (0,483 moles)
de N -acetilefedrina en tolueno destilado (0,8 l). La mezcla de reacción se calentó en un
baño de agua a reflujo con agitación durante quince horas. Se enfrió la mezcla de
reacción a 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (500 ml)
dos veces. La capa de tolueno combinada se lavó con agua y se secó con sulfato de
sodio y se concentró a vacío lo que dio como resultado N-acetildesoxiefedrina como un
líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco (64 gramos, rendimiento
del 69,41% ).
Etapa C
Preparación de levmetanfetamina (I) a partir de N-acetildesoxiefedrina (VIIb)

térmico, agitador y condensador se introdujeron N-acetildesoxiefedrina (50 gramos,
200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y se secaron con
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como
resultado levmetanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a
blanco. (35 gramos, rendimiento del 89,7%), rotación óptica específica: -17, 6º
(solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (CLG: 98,9%).
Etapa A
Preparación de N-acetilefedrina (VIb) a partir de l-efedrina (IV)

térmico, agitador y condensador se introdujeron 100 gramos (0,606 moles) de l-efedrina
y anhídrido acético 185,5 gramos (1,818 moles). La mezcla de reacción se calentó con
un baño de agua a 65-70ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante dos
horas. Se añadieron 250 ml de agua. Se extrajo el derivado N-acetilado con tolueno
(3x150 ml). La capa orgánica combinada se concentró para dar el derivado N-acetilado
(110 gramos, PF: 86-87ºC)
Etapa B
Preparación de N-acetildesoxiefedrina (VIIIb) a partir de N-acetilefedrina (VIb)

suspensión 345 gramos; volumen de la suspensión 190 ml) y 100 gramos (0,483 moles)
de N -acetilefedrina (VIb) en tolueno destilado (0,8 l). La mezcla de reacción se calentó
en un baño de agua a reflujo con agitación durante quince horas. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (500
ml) dos veces. La capa de tolueno combinada se lavó con agua y se secó con sulfato de
sodio y se concentró a vacío lo que dio como resultado N-acetildesoxiefedrina como un
líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco (66 gramos, rendimiento
del 71,70% ).
Etapa C
Preparación de metanfetamina (II) a partir de N-acetildesoxiefedrina (VIIIb)

térmico, agitador y condensador se introdujeron N-acetil desoxiefedrina (50 gramos,
200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con agua y se secaron con sulfato
de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como
resultado metanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a
blanco. (34 gramos, rendimiento del 87,17%), Rotación óptica específica .: +17, 8º
(solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (GLC: 99%)
Etapa A
Preparación de N-benzoilefedrina (V c) a partir de d-efedrina (III)

térmico, agitador y condensador se introdujeron 100 gramos (0,606 moles) de d-
efedrina en cloroformo (175 ml). Se agregó cloruro de benzoilo (91,99 gramos) y
solución de hidróxido de sodio al 20% (134 ml) simultáneamente a temperatura
ambiente. La masa en reacción se agitó 90 minutos más a temperatura ambiente. Se
separaron la capa orgánica y la capa acuosa. Se extrajo la capa acuosa con otros 175 ml
de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con agua y se concentró. El
residuo se recristalizó en benceno / éter de petróleo, lo que dio el producto (128 gramos,
78,45%)
\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
Etapa B
Preparación de N-benzoildesoxiefedrina (VIIc) a partir de N-benzoilefedrina (Vc)

agitador y condensador se introdujeron con catalizador de níquel Raney (peso de la
suspensión 350 gramos; volumen de la suspensión 193 ml) y 100 gramos (0.37 moles)
de N-benzoilefedrina y tolueno destilado (1 l). La mezcla de reacción se calentó en un
baño de agua a reflujo con agitación durante catorce horas. Se enfrió la mezcla de
ml) dos veces. Las capas de tolueno combinadas se lavaron con agua y se secaron con
sulfato de sodio y se concentraron a vacío lo que dio como resultado N-
benzoildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a
blanco tolueno (65,4 gramos, rendimiento del 69 , 57%).
Etapa C
Preparación de levmetanfetamina (I) a partir de N-benzoildesoxiefedrina (VIIc)

térmico, agitador y condensador se introdujeron N-benzoildesoxiefedrina (50 gramos,
en reacción hasta 60ºC y se extrajo con cloroformo para eliminar las impurezas
neutras. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil
éter (2 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con agua y se secaron
con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio
como resultado levmetanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro
a blanco. (20,8 gramos, rendimiento del 71%), rotación óptica específica .: -17, 2º
(solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (GLC: 99%).
Etapa A
Preparación de N-benzoil efedrina (VIc) a partir de l-efedrina (IV)

térmico, agitador y condensador se introdujeron 100 gramos (0,606 moles) de l-efedrina
en cloroformo (175 ml). Se agregó cloruro de benzoilo (91,99 gramos) y solución de
hidróxido de sodio al 20% (134 ml) simultáneamente a temperatura ambiente. La masa
en reacción se agitó durante 90 minutos más a temperatura ambiente. Se separaron la
capa orgánica y la capa acuosa. Se extrajo la capa acuosa con 175 ml más de
cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y se
concentraron. El residuo se recristalizó en benceno / éter de petróleo, lo que dio el
producto (126,5 gramos, rendimiento del 78%).
Etapa B
Preparación de N-benzoildesoxiefedrina (VIIIc) a partir de N-benzoilefedrina (VIc)

suspensión 348 gramos; volumen de la suspensión 193 ml) y 100 gramos (0.37 moles)
de N -benzoilefedrina y tolueno destilado (1 l). La mezcla de reacción se calentó en un
baño de agua a reflujo con agitación durante catorce horas. Se enfrió la mezcla de
ml) dos veces. Las capas de tolueno combinadas se lavaron con agua y se secaron con
sulfato de sodio y se concentraron a vacío lo que dio como resultado N-
benzoildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a
blanco (65 gramos, rendimiento del 69,5% ).
Etapa C
Preparación de metanfetamina (II) a partir de N-benzoildesoxiefedrina (VIIIc)

térmico, agitador y condensador se introdujeron N-benzoildesoxiefedrina (50 gramos,
en reacción hasta 60ºC y se extrajo con cloroformo para eliminar las impurezas
neutras. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil
éter (2 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con agua y se secaron
con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio
como resultado metanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a
blanco. (21.0 gramos, rendimiento del 71%), Rotación óptica específica .: +17, 4º
(solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (CLG: 98,99%).
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias de citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del
lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido especial
cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y
la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
\ bullet US 6399828 B, Robert Fredrick Rosewell [0003]
Documentos de patentes no citados en la descripción
\ bullet TAHKASAHI HIROSHI . Chem. Pharm. Bull ., 1985 , vol. 33 (11), 4662-70

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\ bullet SKINNER , HARRY P. Forensic Sci. Int ., 1993 , vol. 60 (3), 155-62 [0003]
\ bullet CERVINKA , OTAKAR. Recoger. Checo. Chem. Comm , 1968 , vol. 33 (11),

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\ bullet ADOLPH CJ OPFERMANN . Brit ., Vol. 782, 887 [0003]
\ bullet HAJICEK JOSEF . Checo . CS, vol. 272, 434 [0003]
\ bullet KARL KINDLER . Ann ., 1948 , vol. 560, 215-21 [0003]
\ bullet KNOLL . Ger ., Vol. 968, 545 [0003]

\ bullet A. LARIZZA . J. Med. Chem ., 1966 , vol. 9, 966-67 [0003]
\ bullet SKINNER , HARRY F. Forensic Sci. Int ., 1990 , vol. 48 (2), 123-34 [0003]
\ bullet DERUITER ; CLARKE . J. Chrom. Sci ., 1987 , vol. 25, 38-42 [0011]
\ bullet ALLEN ; KISER . J. Forensic Sciences , 1987 , vol. 32 (4), 953-962 [0011]
\ bullet J. Amer. Chem. Soc ., 1967 , vol. 89, 4233 [0014]
\ bullet Tet. Lett ., 1994 , vol. 35, 5611 [0014]
\ bullet J. Org. Chem. , 1988 , vol. 53, 432, 3158 [0014]
\ bullet DIETER ENDERS . Liebigs Ann / Recueil , 1997 , 1101-1113 [0020]
Reclamaciones (12)
Ocultar dependiente
1. Un procedimiento para la síntesis asimétrica de R - (-) - N, \ alpha-

dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) de fórmula I
19
a partir del precursor de d-efedrina, libre de su contrapartida óptica, que comprende:
a) hacer reaccionar una base de d-efedrina de fórmula III
20
con un agente acilante para fabricar una mezcla de reacción que contiene un derivado
N-acilado de efedrina de fórmula V
21
en la que R puede seleccionarse entre hidrógeno, grupo metilo o fenilo.
b) desoxigenación de efedrinas N-aciladas de Fórmula V para fabricar el compuesto de
la fórmula VII
22
en la que R puede ser como se ha definido anteriormente en la etapa (a).
c) efectuar hidrólisis ácida de los productos anteriores desoxigenados para dar el
compuesto de fórmula I,
23
caracterizado porque la reacción de desoxigenación en la etapa (b) se lleva acabo en
presencia de catalizador níquel Raney.
2. Un procedimiento para la síntesis asimétrica del enantiómero S - (+) - N, \ alpha-
dimetilfenetilamina (Metanfetamina) de fórmula II,
24
a partir del precursor de l-efedrina precursor, libre de su contrapartida óptica, que
comprende:
a) hacer reaccionar una base de l-efedrina de fórmula IV
25
con un agente acilante para fabricar una mezcla de reacción que contiene una efedrina
N-acilada de fórmula VI,
26
en la que R puede seleccionarse entre hidrógeno, grupo metilo o fenilo.
\nueva pagina
b) desoxigenación de efedrinas N-aciladas de Fórmula VI para fabricar el compuesto de
la fórmula VIII
27
en la que R puede ser como se ha definido anteriormente en la etapa (a).
c) efectuar hidrólisis ácida de la Fórmula VIII para obtener el compuesto de fórmula II,
28
caracterizado porque la reacción de desoxigenación en la etapa (b) se lleva acabo en
presencia de catalizador níquel Raney.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 en el que el agente acilante se
selecciona entre formiato de etilo, formiato de metilo, anhídrido acético y cloruro de
benzoilo.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el agente acilante es formiato
de etilo.
5. Un procedimiento según cualquiera de las anteriores, en el que el disolvente usado
para la desoxigenación se selecciona entre tolueno o benceno.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente usado en la
desoxigenación es tolueno.
7. Un procedimiento según cualquiera de las anteriores, en el que la temperatura usada
en la reacción de desoxigenación es la temperatura de reflujo del disolvente usado.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en la que la temperatura usada en la
reacción de desoxigenación está entre 70ºC y 85ºC.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en la que la temperatura usada en la
reacción de desoxigenación está entre 80ºC y 85ºC.
10. Un procedimiento según cualquiera de las anteriores, caracterizado porque la
relación de N-acilefedrina (g) a catalizador de níquel Raney (volumen sedimentado, ml)
para la reacción de desoxigenación es 1 g de substrato por 6 ml de catalizador.
11. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que la relación de N-acilefedrina
(g) a catalizador de níquel Raney (volumen sedimentado, ml) para la reacción de
desoxigenación es 1 g de substrato por 2 ml de catalizador.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, se caracteriza porque la
hidrólisis ácida se lleva a cabo usando ácido clorhídrico acuoso.

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Un Procedimiento para La Preparacion de R

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Un procedimiento para la preparacion de r - (-) - n, alfa-

dimetilfenetilamina (levmetanfetamina) o s - (+) - n, alfa-

Un procedimiento para la síntesis asimétrica de R - (-) - N, alfa-dimetilfenetilamina

C07C209 / 62 Preparación de compuestos que contienen grupos amino unidos a una

Aplicación ES04821403T eventos

Solicitud presentada por Emmellen Biotech Pharmaceuticals Ltd

Prioridad a PCT / IN2004 / 000398

Un procedimiento para la preparación de R - (-) - N, \ alpha-dimetilfenetilamina

La presente invención se refiere a un procedimiento eficaz para la preparación de R - (-)

Antecedentes y técnica anterior

La invención se refiere a un procedimiento novedoso para la síntesis de

Se conocen en la bibliografía numerosos procedimientos para fabricar estas

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La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis asimétrica de R - (-)

a partir de un precursor de d-efedrina, o del enantiómero S - (+) - N, \ alpha-

a partir de un precursor de l-efedrina, libre de su contraparte óptico comprendiendo:

a) Hacer reaccionar d-efedrina o l-efedrina base de fórmula III

b) desoxigenación de efedrinas N-aciladas (fórmula V o VI) para fabricar e compuesto

usando catalizador de níquel Raney.

c) efectuando hidrólisis ácida de los productos anteriores desoxigenados para dar el

Tras considerable investigación de la técnica anterior y diferentes modificaciones de la

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N-benzoilefedrinas [Fórmula V (c) y Fórmula VI (c)] se prepara a partir de la efedrina

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La tercera etapa (etapa C) del esquema es la hidrólisis de las amidas de efedrina

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Preparación de levmetanfetamina (I) a partir de N-formildesoxiefedrina (VIIa)

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Preparación de N-formilefedrina (VIa) a partir de l-efedrina (IV).

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador