Universidad de Colima

Facultad de Ciencias
Químicas
Químico Farmacéutico Biólogo

Química Heterocíclica

Práctica #6 Formación de piridinas: obtención de la

3,5-dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina
Equipo 7:
★ González Rendón Vianey Elizabeth
En el reporte: Objetivos, diagrama de flujo, conclusión y manejo de desechos.
En el laboratorio: Cuidado de la reacción al calentar y enfriamiento de la reacción.

★ Ortiz Gildo Joaquin Fernando

En el reporte: Marco teórico y mecanismo de reacción.
En el laboratorio: Adición de reactivos para la solución madre, y del ácido clorhídrico 2N.

★ Hernández Flores Wendolee

En el reporte: Introducción, desarrollo experimental, resultados y discusión.
En el laboratorio: Filtración al vacío y secado de la muestra.

Docente: Dr. Ángel Andres Ramos Organillo

Coquimatlán, Colima.

25 de abril del 2023

Introducción:
La formación de piridinas es de gran importancia para los químicos farmacéuticos
debido a las aplicaciones que se le pueden dar en la fabricación de fármacos como
antihistamínicos, inhibidores de ECA para tratamientos de hipertensión, etc., la
importancia de estas moléculas radica en su reactividad con moléculas biológicas.

Es por lo anterior que en este reporte de práctica se proveé de información sobre la

historia, reactividad, usos y métodos de síntesis de piridinas, además, se describe la
síntesis llevada a cabo en el laboratorio en donde se obtiene
3,5-dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina a partir de la reacción de
condensación entre una cetona y un aldehído en presencia de una amina y un
ácido, dicha reacción se considera una síntesis de piridinas por el método de
Hantzsch.

Objetivo General:
Obtener una 1,4-dihidropiridina utilizando la síntesis de Hantzsch

Objetivos específicos:
● Efectuar la síntesis de Hantzsch con la condensación de compuestos
1,3-dicarbonílicos y derivados de amoníaco en presencia de un aldehído.
● Comprender el fundamento de la síntesis de Hantzsch.
● Lograr un alto rendimiento del producto obtenido.
● Obtener un compuesto de alta pureza.
● Revisar la importancia bioquímica y farmacéutica de las piridinas.

Marco teórico:
La piridina y sus derivados simples son líquidos estables y relativamente no
reactivos, con un olor muy penetrante, que son desagradables para algunas
personas (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Es un ciclo de seis carbonos, es decir,
un benceno, en donde uno de sus átomos fue sustituido por un nitrógeno (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010). Se utilizan mucho como disolventes y bases,
especialmente la piridina por sí misma, en reacciones tales como en acilación y
acetilación de Nitrógeno y Oxígeno (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). La piridina y
las tres monometilpiridinas (picolinas) son completamente miscibles con agua (John
A. Joule, & Keith Mills, 2010).

La piridina se aisló por primera vez por Thomas Anderson en el año de 1849; como
el pirrol, se obtuvo a partir de pirolizados óseos: el nombre se deriva del griego para
fuego, 'pyr', y el sufijo 'idina', que en ese momento se usaba para todas las bases
aromáticas: fenetidina, toluidina, etc (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). La piridina
y sus derivados alquílicos (simples) se produjeron durante mucho tiempo al aislar el
alquitrán de hulla, en el que se encontraban en gran cantidad (John A. Joule, &
Keith Mills, 2010). En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por procesos
sintéticos: La propia piridina, por ejemplo, se puede producir a escala comercial con
rendimientos del 60 al 70 % mediante la interacción en fase gaseosa a alta
temperatura del crotonaldehído, el formaldehído, el vapor, el aire y el amoníaco
durante un tiempo. catalizador de sílice - alúmina (John A. Joule, & Keith Mills,
2010). Los procesos para la fabricación de alquilpiridinas implican la reacción de
acetilenos y nitrilos sobre un catalizador de cobalto (John A. Joule, & Keith Mills,
2010).
Síntesis:
-Síntesis de Baeyer para Piridinas:
Esta reacción fue reportada por primera vez por von Baeyer en 1910 (Zerong Wang,
2010). Es la transformación de γ-pironas u otros derivados de pironas en piridinas a
través de intermediarios de sal de pironio, que reaccionan posteriormente con una
sal de amonio, como el carbonato de amonio (Zerong Wang, 2010). Esta reacción
se puede aplicar a la preparación de otros tipos de heterociclos que contienen
nitrógeno (Zerong Wang, 2010). Además esta reacción, se han desarrollado otros
métodos para sintetizar piridinas, que se han ampliamente revisado por Bergstrom
(Zerong Wang, 2010). Otros métodos no incluidos en la revisión de Bergstrom
incluyen la destilación de aliletilamina sobre óxido de plomo calentado, pasando una
mezcla de acetileno y ácido cianhídrico a través de un tubo al rojo vivo, calentando
pirrol con metilato de sodio y yoduro de metileno a 200◦C, calentando nitrato de
isoamilo con pentóxido de fósforo, y calentar piperidina en ácido acético con acetato
de plata (Zerong Wang, 2010). Estos métodos normalmente dan bajos rendimientos
de derivados de piridina (Zerong Wang, 2010).

-Síntesis de Blogger para piridinas:

Es una síntesis de piridina a través de la reacción de hetero-Diels-Alder de
1,2,4-triazinas y dienófilos (p. ej., enamina) seguido de extrusión de N2 (Jie Jack Li,
2012).
-Síntesis de Chichibabin para piridinas:
También conocida como reacción de Chichibabin, es la condensación de aldehídos
con amoníaco para producir piridinas (Jie Jack Li, 2012).

-Síntesis de Kröhnke para piridinas:

Son las piridinas de sales de α-piridinio metilcetona y cetonas α,β-insaturadas (Jie
Jack Li, 2012).

-Síntesis de di-Hidropiridina de Hantzsch:

Esta reacción fue reportada por primera vez por Hantzsch en 1882 (Zerong Wang,
2010). Es la síntesis de dihidropiridina dicarboxilada por condensación de un
aldehído con dos equivalentes de β-cetoéster en la presencia de amoníaco (Zerong
Wang, 2010). Por lo tanto, esta reacción se conoce generalmente como síntesis de
Hantzsch de dihidropiridina (Zerong Wang, 2010). Además, esta reacción también
se le conoce como condensación Hantzsch o reacción de Hantzsch; y el
dicarboxilato de dihidropiridina formado es llamado éster de Hantzsch (Zerong
Wang, 2010). La posterior oxidación (o deshidrogenación) del Hantzsch éster da
piridina-3,5-dicarboxilatos, que también se pueden descarboxilar para producir el
piridinas correspondientes (Zerong Wang, 2010). El éster de Hantzsch, como
antagonista del calcio, tiene aplicaciones importantes en el diseño de fármacos;
además, también se puede utilizar como hidrógeno fuente (Zerong Wang, 2010).
Esta reacción ha sido modificada para que ocurra bajo irradiación de microondas
con una alta velocidad de reacción y rendimientos globales (Zerong Wang, 2010).
Otras modificaciones en esta reacción incluyen (a) la condensación de compuestos
de alquilideno o arilideno 1,3-dicarbonilo con un compuesto β-amino- de carbonilo
α,β-insaturado para formar 1,4-dihidropiridinas asimétricas y (b) condensación de
éster aminocrotónico con aldehído en condiciones ácidas (Zerong Wang, 2010).
Este último la modificación es un proceso útil para la síntesis de
3,5-dicianodihidropiridinas. Cabe señalar que la síntesis especial de
2,4,6-trimetilpiridina (colidina) se denomina como la síntesis de colidina de Hantzsch
(Zerong Wang, 2010).
Esta reacción involucra la condensación de dos intermediarios importantes: el
α-alquilideno o α-arilideno β-cetoéster condensado a partir del β-cetoéster y
aldehído, y el éster la enamina se originó a partir del β-cetoéster y la amina (Zerong
Wang, 2010).
-Síntesis de Guareschi-Thorpe para piridinas:
Esta reacción fue reportada inicialmente por Guareschi en 1896 y completamente
extendida por Thorpe. a partir de 1911 (Zerong Wang, 2010). Es la preparación de
derivados de piridina por condensación de acetoacético ésteres y ácidos
cianoacéticos (o sus ésteres y amidas) en presencia de amoníaco (Zerong Wang,
2010). Las diciano-imidas cíclicas formadas se denominan productos de Guareschi
o imidas de Guareschi, y esta reacción se conoce como la reacción de Guareschi
(Zerong Wang, 2010). Se encontró que las cetonas también pueden condensar con
ésteres cianoacéticos o amidas en solución acuosa en presencia de piperidina o
álcali, pero esta condensación se limita únicamente a las metil alquil cetonas,
incluidas acetona (Zerong Wang, 2010). Las cetonas con un grupo carbonilo
adyacente a una unión anular no se condensan con ácido cianoacético (Zerong
Wang, 2010). A diferencia del ácido cianoacético, el ácido malónico y sus ésteres no
sufren esta reacción Esta reacción se ha adoptado para preparar ácido β-alquil
glutárico a partir de aldehídos. y cianoacetamida (Zerong Wang, 2010).

Reactividad (Reacciones):
Adición del nitrógeno:
En reacciones que involucran la formación de enlaces utilizando el par de electrones
solitario en el nitrógeno del anillo, como protonación y cuaternización, las piridinas
se comportan como aminas alifáticas o aromáticas terciarias (John A. Joule, & Keith
Mills, 2010). Cuando un la piridina reacciona como una base o un nucleófilo y forma
un 'piridinio', catión en el que se encuentra el sexteto aromático retiene y el
nitrógeno adquiere una carga formal positiva (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).

-Protonación del nitrógeno:

Las piridinas forman sales cristalinas, frecuentemente higroscópicas, con la mayoría
de los ácidos próticos (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). La piridina misma, con p
K aH 5.2 en agua, es una base mucho más débil que las aminas alifáticas saturadas
que tienen valores de pKaH principalmente entre 9 y 11 (John A. Joule, & Keith
Mills, 2010). Dado que la afinidad por los protones en fase gaseosa de la piridina es
en realidad muy similar a la de las aminas alifáticas, los valores de solución
observados reflejan una solvatación relativamente fuerte de cationes de amonio
alifático; esta diferencia puede a su vez estar relacionado con la carga deslocalizada
mesoméricamente en los iones de piridinio y la consiguiente requisito reducido para
la estabilización externa a través de la solvatación (John A. Joule, & Keith Mills,
2010).
Los sustituyentes liberadores de electrones generalmente aumentan la fuerza
básica; 2-metil-(pKaH 5,97), 3-metil (5.68) y 4-metilpiridina (6.02) ilustran esto (John
A. Joule, & Keith Mills, 2010). Los fundamentos de las piridinas que llevan grupos
que pueden interactúan tanto mesoméricamente como inductivamente varían de
formas más complejas, por ejemplo 2-metoxipiridina (3.3) es una 4-metoxipiridina
(6.6) más débil, pero una base más fuerte que la piridina; el efecto de inductivo con
atracción de electrones por el oxígeno electronegativo se siente más fuerte cuando
está más cerca del nitrógeno, es decir, en el carbono dos (John A. Joule, & Keith
Mills, 2010).
Los grandes sustituyentes α impiden la solvatación de la forma protonada: la
2,6-di-t-butilpiridina es menos básica que piridina por una unidad pKaH y
2,6-bis(tri-iso-propilsilil) piridina no se disolverá incluso en clorhídrico 6M ácido (John
A. Joule, & Keith Mills, 2010).
-Nitración del nitrógeno:
Esto ocurre fácilmente a través de la reacción de piridinas con sales de nitronio,
como el tetrafluoroborato de nitronio. prótico los agentes nitrantes como el ácido
nítrico, por supuesto, conducen exclusivamente a la protonación nitrógeno (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010). El tetrafluoroborato de 1-nitro-2,6-dimetilpiridinio es una
de varias sales de N-nitro-piridinio que se pueden utilizados como agentes nitrantes
no ácidos con buena selectividad posicional y de sustrato (John A. Joule, & Keith
Mills, 2010). La disustitución 2,6 sirve para inhibir estéricamente la superposición de
resonancia entre el grupo nitro y el anillo y, en consecuencia, aumentar la
reactividad como un donante de iones de nitronio, sin embargo, el equilibrio entre
este efecto ventajoso y obstaculizar enfoque del sustrato aromático se ilustra por la
falta de reactividad de nitración de transferencia en 2,6-dihalo-análogos (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010).

-Aminación del nitrógeno:

La introducción de nitrógeno a un nivel de oxidación diferente se puede lograr con
hidroxilamina O-sulfónico ácido o utilizando [N-para-tolilsulfonilimino]fenilyodinano
con triflato de cobre (II); la especie atacante es un nitreno (John A. Joule, & Keith
Mills, 2010).
-Oxidación del nitrógeno:
Al igual que otras aminas terciarias, las piridinas reaccionan suavemente con los
ácidos percarboxílicos para dar N-óxidos, que tienen su propia química rica (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010). Hay muchas otras formas de N-oxidar las piridinas:
oxígeno con tricloruro de rutenio como catalizador es un ejemplo; hidrógeno -
peróxido - urea con anhídrido trifluoroacético N-oxida las piridinas que llevan grupos
atractores de electrones (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Del mismo modo, hay
muchas maneras de N-óxidos de piridina desoxigenados: yoduro de samario,
cloruro de cromo, cloruro estannoso con baja valencia el titanio, el formiato de
amonio con paladio y la hidrogenación catalítica hacen el trabajo a temperatura
ambiente, el hexacarbonilo de molibdeno en etanol caliente es otra alternativa (John
A. Joule, & Keith Mills, 2010). Los métodos más utilizados han involucrado la
transferencia de oxígeno a fósforo trivalente o azufre divalente (John A. Joule, &
Keith Mills, 2010). El formiato de amonio con el catalizador de paladio sobre carbono
elimina el oxígeno y reduce el anillo, dando suavemente piperidinas (John A. Joule,
& Keith Mills, 2010).

-Sulfonación del nitrógeno:

La piridina reacciona con el trióxido de azufre para dar el piridinio-1-sulfonato
zwitteriónico cristalino, generalmente conocido como complejo de trióxido de azufre
de piridina (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Este compuesto se hidroliza en agua
caliente a ácido sulfúrico. y piridina, pero más útilmente puede servir como un
sulfonante suave y como agente activador del dimetilsulfóxido en Oxidaciones de
Moffat (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).

Cuando la piridina se trata con cloruro de tionilo, se forma una sal de dicloruro
sintéticamente útil, que puede, por ejemplo, transformarse en ácido
piridin-4-sulfónico (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Se teoriza que la reacción
implica un primer ataque del azufre en el nitrógeno, seguido de una adición
nucleófila de una segunda piridina en el carbono cuatro (John A. Joule, & Keith Mills,
2010).
-Halogenación del nitrógeno:
Las piridinas reaccionan fácilmente con halógenos e interhalógenos para dar
compuestos cristalinos, en gran parte no disociados. cuando se disuelve en
disolventes como el tetracloruro de carbono (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).
Estructuralmente, se formulan mejor como resonancia. híbridos relacionados con
aniones trihaluro (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). El triflato de 1-fluoropiridinio
también es cristalino y sirve como agente de fluoración electrofílico (John A. Joule, &
Keith Mills, 2010).

Estas sales deben distinguirse del tribromuro de piridinio, obtenido por tratamiento
del bromhidrato de piridina con bromo, que no contiene un enlace N-halógeno, pero
tiene un anión trihaluro (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). La sal estable, cristalina
y comercialmente disponible se puede utilizar como fuente de bromo molecular,
especialmente donde se requieren pequeñas cantidades conocidas con precisión
(John A. Joule, & Keith Mills, 2010).

-Acilación del nitrógeno:

Los haluros de ácido carboxílico y arilsulfónico reaccionan rápidamente con las
piridinas generando sales de 1-acil- y 1-arilsulfonil-piridinio en solución y, en casos
adecuados, algunas de estas pueden incluso aislarse como cristalinas, sólidos no
higroscópicos (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Las soluciones de estas sales,
generalmente en exceso de piridina, se usan comúnmente para la preparación de
ésteres y sulfonatos a partir de alcoholes, y de amidas y sulfonamidas a partir de
aminas (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). La 4-dimetilaminopiridina (DMAP) se
usa ampliamente (en cantidades catalíticas) para activar anhídridos en un manera
similar (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). La sal derivada de DMAP y cloroformiato
de t-butilo es estable hasta en solución acuosa. a temperatura ambiente (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010). Cuanto más estables son estas sales, mayor es su
actividad catalítica en las reacciones de acilación (John A. Joule, & Keith Mills,
2010).
-Alquilación del nitrógeno:
Los haluros de alquilo y los sulfatos reaccionan fácilmente con las piridinas a
temperatura ambiente, dando sales de piridinio N-sustituidas cuaternarias (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010). Al igual que con las aminas terciarias alifáticas, el
aumento de la sustitución alrededor del nitrógeno, o alrededor del carbono que
contiene halógeno, provoca un aumento en el proceso de eliminación alternativo,
competitivo, que da alqueno y sal de N-proto-piridinio, por lo que se usa
2,4,6-trimetilpiridina (colidina) como base en reacciones de deshidrohalogenación
(John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Un proceso que es útil cuando se dispone de
alcohol, pero no del haluro. es usar el borofluoruro protónico de la piridina (esto
también funciona con imidazoles) y hacerlo reaccionar con el alcohol en una
reacción de Mitsunobu (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).
Sustitución del carbono:
En la mayoría de los casos, la sustitución electrofílica de las piridinas se produce
con mucha menos facilidad que para la correspondiente benceno sustituido (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010). La razón principal es que el reactivo electrofílico, o un
protón en la reacción medio, se añade primero al nitrógeno de piridina, generando
un catión de piridinio, que es naturalmente muy resistente al ataque de un electrófilo
(John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Cuando ocurre, la sustitución electrófila en el
carbono debe involucrar un ataque muy desfavorable sobre un catión de piridinio o
un ataque relativamente más fácil, pero en un equilibrio muy bajo concentración de
base de piridina libre sin carga (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Algunas de las
reacciones típicas de sustitución electrofílica del benceno no ocurren en absoluto:
Alquilación de Friedel-Crafts y la acilación fallan porque las piridinas forman
complejos con el catalizador ácido de Lewis requerido, lo que implica donación del
par solitario de nitrógeno al centro metálico (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).
Especies electrofílicas más suaves, como los cationes de Mannich. Los iones de
diazonio o el ácido nitroso, fallan naturalmente con piridinas, pero requieren de
bencenos activados para tener éxito en la reacción (John A. Joule, & Keith Mills,
2010).
-Intercambio de protones:
El intercambio H–D a través de un proceso de sustitución electrofílica, como el que
operará para el benceno, no toma lugar con piridina. Un mecanismo especial
permite el intercambio selectivo en las dos posiciones α en DCl–D2O, o incluso en
agua a 200 °C, siendo la especie clave aniluro formado por 2/6 - desprotonación del
1 H - piridinio
catión (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). El intercambio eficiente en todas las
posiciones se puede lograr a 110 ° C en posición D en dos oxígenos en presenciade
hidrógeno y paladio sobre carbono (un método que también funciona para otros
heterociclos, incluidos indoles) (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).
-Nitración:
La piridina en sí misma puede convertirse en 3-nitropiridina solo de manera
ineficiente por nitración directa, incluso con condiciones extremadamente vigorosas,
sin embargo, un par de grupos metilo en el anillo facilitan la sustitución electrofílica
suficientemente para permitir la nitración; tanto la colidina (2,4,6 - trimetilpiridina)
como su sal cuaternaria de N - metilo se nitran a tasas similares en las mismas
condiciones, lo que demuestra que el primero reacciona a través de su N - protónico
sal (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). La inhibición estérica y/o inductiva de la
nitración de N permite la sustitución del carbono tres usando tetrafluoroborato de
nitronio; un ejemplo es la nitración de 2,6 - dicloropiridina o de 2,6 - difluoropiridina
usando tetrametilamonio nitrato con anhídrido trifluorometansulfónico (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010).

Sin embargo, la propia 3-nitropiridina y los derivados sustituidos pueden prepararse

eficazmente a partir de sales de N-nitropiridinio (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).
La reacción inicial con pentóxido de dinitrógeno en nitrógeno es seguida por azufre
dióxido de carbono, cuando éste se utilice como disolvente o codisolvente, o
hidrogenosulfito, adición en el carbono dos formando un 1,2-dihidropiridina (John A.
Joule, & Keith Mills, 2010). La transferencia del grupo nitro a una posición β, a
través de una migración sigmatrópica [1,5], es entonces seguido de la eliminación
del nucleófilo, regenerando el sistema aromático (John A. Joule, & Keith Mills,
2010).

El mismo efecto se puede lograr más convenientemente usando una mezcla de

ácido nítrico y trifluoroacético anhídrido (NO2OCOCF3 agrega NO2+ al nitrógeno)
luego la adición de metabisulfito de sodio (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Pero,
si se agrega cianuro en lugar de metabisulfito, la eliminación del ácido nitroso
produce 2-cianopiridinas (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).

-Sulfonación:
La piridina es muy resistente a la sulfonación con ácido sulfúrico concentrado u
oleum, con rendimientos muy bajos del ácido 3-sulfónico que se produce después
de períodos prolongados de reacción a 320 ° C (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).
Sin embargo, la adición de sulfato de mercurio en cantidades catalíticas permite una
sulfonación suave a una temperatura algo más baja (John A. Joule, & Keith Mills,
2010). El papel del catalizador no está establecido; una posibilidad es que la
C-mercuration sea el primer paso (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).

La C-sulfonación de 2,6-di-t-butilpiridina con trióxido de azufre es una buena guía

para la reactividad intrínseca de un anillo de piridina, porque en esta situación, los
grupos alquilo voluminosos previenen efectivamente la adición de trióxido de azufre
al nitrógeno del anillo, lo que permite el progreso a un intermedio de sustitución de
carbono electrofílico 'normal', aproximadamente en el misma velocidad que para la
sulfonación de nitrobenceno (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Una conversión
máxima del 50% es todo lo que se consigue, porque por cada sustitución del
carbono se produce un protón, que desactiva una molécula de material de partida
por N-protonación (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).

-Halogenación:
La 3-Bromopiridina se produce con buen rendimiento por la acción del bromo en el
oleum (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Se piensa que el proceso implican
piridinio-1-sulfonato como especie reactiva, ya que no se produce bromación en
ácido sulfúrico al 95% (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). La 3-cloropiridina se
puede producir por cloración a 200 °C, o a 100 °C en presencia de aluminio cloruro
(John A. Joule, & Keith Mills, 2010).

Las 2-bromo- y 2-cloropiridinas se pueden preparar de manera eficiente mediante la

reacción de la piridina con el halógeno, a 0 – 5 ° C en presencia de cloruro de
paladio(II) (John A. Joule, & Keith Mills, 2010).
-Acetoximercuración:
La sal formada por la interacción de la piridina con el acetato de mercurio a
temperatura ambiente se puede reorganizar a 3-acetoximercuripiridina calentándolo
a solo 180 ° C (John A. Joule, & Keith Mills, 2010). Este proceso, donde
nuevamente hay C - ataque por un reactivo electrofílico relativamente débil, como el
descrito para la sulfonación catalizada por sulfato de mercurio, puede implicar un
ataque a una concentración de equilibrio de piridina libre (John A. Joule, & Keith
Mills, 2010).
Desarrollo experimental:

En un matraz Erlenmeyer de 50 ml se colocan 1.1 g (1.066 ml) de acetoacetato de

etilo, 0.3 g de acetaldehídrato de amonio y un agitador magnético. Se coloca la
mezcla de reacción en un baño María y se calienta durante 5 minutos a 92 °C
agitando la mezcla de reacción (imagen 1). Se retira la mezcla de reacción del baño
María y se continúa agitando hasta que la temperatura baje a 80 °C y entonces se
adicionan 1.66 ml de ácido clorhídrico 2N. Se agita y se adiciona agua helada y
hielos para que el producto solidifique (imagen 2). Se filtra al vacío y se lava el
producto obtenido con tres porciones de 5 ml cada una de agua helada, agitando
(imagen 3). Finalmente, se seca el producto en la estufa (imagen 4).

Diagrama de flujo:
Mecanismo de reacción:
Resultados y discusión:
Al efectuar este método de síntesis, se obtuvo un rendimiento de reacción de
56.62%, esto debido a que teóricamente se debieron obtener 0.611 g de 3,5-
dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina, y lo que realmente se obtuvo fueron
0.346 g, se considera que hubo pérdidas de producto en el proceso de filtración al
no poder recuperar el producto adherido en las paredes del matraz y en el agitador
magnético. El punto de fusión del producto no se determinó debido a que éste no
quedó como un sólido, sino como una sustancia semisólida de color amarillo, se
considera que se dejó mucho tiempo en la estufa y debido a ello el producto se
volvió a fundir, además que al efectuarse la reacción nunca quedó totalmente como
un producto sólido sino que siempre fue un producto semisólido, debido a que no se
realizó la medición del punto de fusión no se pudo determinar la pureza del
producto.
Conclusión:
La síntesis de la piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener a partir de
varias rutas de síntesis, dentro de las cuales la síntesis de Hantzsch comprende el
método más utilizado para la obtención de compuestos 1,4-dihidropiridinas. Como
los resultados de esta práctica reportan, se obtuvo la formación efectiva de
3,5-dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina efectuando una condensación
aldólica entre un compuesto 1,3-dicarbonílico y un derivado del amoniaco en
presencia de un aldehído, cumpliendo con el objetivo general de esta práctica.
Cuando estos compuestos se hacen reaccionar, se obtiene la dihidropiridina, la cuál
por consiguiente puede ser aromatizada con un agente oxidante, resultando en la
piridina correspondiente. La síntesis de Hantzsch involucra un intermediario tipo
enamida, donde uno de sus carbono b rico en electrones participa como nucleófilo
interactuando para dar lugar a la 1,4-dihidropiridina.
El rendimiento de la reacción obtenido resultó ser favorable, ya que se obtuvo un
buen porcentaje, por lo que la metodología propuesta se aplicó muy bien en
práctica, logrando un poco más del 50%, sin embargo se considera que no se
alcanzó un rendimiento muy alto debido debido a las pérdidas del producto durante
el proceso, por lo cual, el rendimiento del mismo no se aproxima al alcance de
nuestro objetivo, sin embargo se considera un buen resultado ya que fué solo por un
mal manejo de las muestra el no haberse podido alcanzar un alto rendimiento de la
reacción, por otro lado, no se logró la determinación de la pureza del producto
debido a posibles condiciones en que se sometió la muestra, y por sus
características físicas lo que no nos dejó interpretar y obtener el valor de pureza real
del producto.

Los derivados de 1,4-dihidropiridinas son heterociclos que presentan una gran

variedad de actividad biológica, como por ejemplo fármacos, insecticidas y
herbicidas. Los fármacos basados en esta estructura ofrecen propiedades
antihipertensivas, antituberculosas, antitumorales, analgésicas y antiinflamatorias.
En general, la síntesis de 3,5-dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina es un
proceso importante que puede conducir a la producción de compuestos con
potencial actividad biológica. Las importantes propiedades farmacológicas que
tienen estos compuestos demuestran claramente el interés que se mantiene para
seguir buscando eficientes métodos de síntesis y descubrir nuevos compuestos.

Fuentes consultadas en formato APA:

● John A. Joule, & Keith Mills. (2010). Indoles: Reactions and Synthesis
[Electrónico]. En Heterocyclic chemistry (5.a ed., Vol. 1, pp. 373-423). Willey.
● Jie Jack Li. (2012). Name Reactions; A collection of Detailed Mechanisms
and Synthetic Applications, Fifth Edition (5.a ed., Vol. 1) [Electrónico].
Springer. https://doi.org/10.1007/978-3-319-03979-4.
● Zerong Wang. (2010). Comprehensive Organic Name Reactions and
Reagents (1.a ed., Vol. 1) [Electrónico]. Willey.
https://doi.org/10.1002/9780470638859.
Anexos:
● Cálculos:
Rendimiento teórico:
P.M. de acetoacetato de etilo: 130.133 g/mol.
P.M. de acetaldehidrato de amonio: 131.163 g/mol.
P.M. de 3,5- dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina: 267.303 g/mol.
Masa de acetaldehidrato de amonio: 0.3 g.
Masa de acetoacetato de etilo: 1.1 g.
Masa de 3,5- dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina: 0.346 g

131.163 g/mol de acetaldehidrato de amonio → 130.13 g/mol de acetoacetato de

etilo
0.3 g de acetaldehidrato de amonio → 0.297 g de acetoacetato de etilo

Reactivo limitante:
131.163 g/mol de acetaldehidrato de amonio → 267.303 g/mol de 3,5-
dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina
0.3 g de acetaldehidrato de amonio → 0.611 g de 3,5-
dietoxicarbonil-2,4,6-trimetil-1,4-dihidropiridina

Rendimiento de la reacción:
𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑟𝑒𝑎𝑙
𝑅𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑐𝑖ó𝑛 = 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑡𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑜
* 100%

0.346 𝑔 𝑑𝑒 3,5− 𝑑𝑖𝑒𝑡𝑜𝑥𝑖𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑛𝑖𝑙−2,4,6−𝑡𝑟𝑖𝑚𝑒𝑡𝑖𝑙−1,4−𝑑𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎

𝑅𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑐𝑖ó𝑛 = 0.611 𝑔 𝑑𝑒 3,5− 𝑑𝑖𝑒𝑡𝑜𝑥𝑖𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑛𝑖𝑙−2,4,6−𝑡𝑟𝑖𝑚𝑒𝑡𝑖𝑙−1,4−𝑑𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
* 100
% = 56.62%
Diagrama de desecho de residuos: