ACTUALIZACIÓN

Enfermedades de las motoneuronas

J.A. Pérez Matosa, A. Olivierob y M. Morín Martína,*
a
Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. España. bFENNSI Group. Hospital Nacional de Parapléjicos. Toledo. España.

Palabras Clave: Resumen

- Esclerosis lateral amiotrófica Las enfermedades de la motoneurona son un grupo heterogéneo de índole esporádica o hereditaria, ca-
- Atrofia muscular espinal racterizadas por la degeneración de las neuronas motoras. Puede tratarse de enfermedades de la prime-
ra motoneurona, donde predominan síntomas de espasticidad, hiperreflexia y pérdida de fuerza (el ejem-
- Motoneurona plo característico es la paraparesia espástica familiar) o de enfermedades de la segunda motoneurona,
- Enfermedades donde predomina, además de la pérdida de fuerza, la atrofia muscular (por ejemplo la atrofia muscular
neurodegenerativas espinal —AME—). También puede haber enfermedades con afectación de ambas motoneuronas, donde
se suman los síntomas de ambas lesiones, el paradigma de estas últimas es la esclerosis lateral amiotró-
fica (ELA). La ELA es una enfermedad de inicio insidioso, curso progresivo y pronóstico ominoso de la
que aún no conocemos su mecanismo fisiopatológico ni tenemos un tratamiento curativo, pero cuyo
diagnóstico y manejo es muy importante para la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores. Por
otro lado, vamos a actualizar los nuevos conocimientos sobre la AME, una enfermedad hereditaria, con
afectación de la segunda motoneurona, cuya historia natural va a cambiar en los próximos años con la
reciente comercialización del fármaco Nusinersen.

Keywords:
- Amyotrophic lateral sclerosis
- Spinal Muscular Atrophy
- Motor-neuron
- Neurodegenerative diseases
Abstract
Motor-neuron diseases
Motor neuron diseases are a heterogeneous group of sporadic and familial disorders characterized by
degeneration of motor neurons. Spasticity, hyperreflexia and strength loss are the symptoms
characterizing the upper motor neurons diseases (for example: spastic paraparesis family). In lower
motor neurons diseases strength loss is accompanied by muscular atrophy (for example: Spinal Muscular
Atrophy [SMA]). All these symptoms appear in both, upper and lower motor-neuron diseases
(amyotrophic lateral sclerosis [ALS]). ALS is a fatal disease of insidious onset, progressive course, whose
pathogenesis is still unknown and lacks curative treatment. However, in order to ensure the quality of life
of patients and caregivers, diagnosis and management of ALS are fundamental. On the other hand, the
update of SMA (heritable degenerative diseases that selectively affect the lower motor neuron) and the
commercial approval of Nusinersen will be reviewed in the current paper.

Introducción córtex cerebral (motoneurona superior —MNS—) o de una

Las enfermedades de la motoneurona son un grupo hetero-
géneo de índole esporádica o hereditaria, caracterizadas por
la degeneración de la neurona motora localizada en el asta
anterior de la médula o del bulbo (motoneurona inferior
—MNI—), de la neurona motora piramidal localizada en el
*Correspondencia
Correo electrónico: marmorin70@gmail.com
combinación de ambas motoneuronas superior e inferior.
Se trata, por tanto, de un grupo de enfermedades llamadas
neuronopatías, ya que afectan a la neurona y no solo al ner-
vio periférico, lo que las diferencia de las neuropatías perifé-
ricas.
Los síntomas van estar directamente relacionados con la
afectación de la vía motora, aunque otros sistemas pueden
verse también afectos. Así se constituye un espectro clínico
que puede ser esporádico o hereditario, y manifestarse por
síntomas derivados de una afectación predominante de la
MNS, hasta una afectación predominante de la MNI, que-

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Atrofia muscular
progresiva
Diplejia braquial Forma respiratoria
amiotrófica
Diplejia crural
amiotrófica
Motoneurona
inferior
Atrofia muscular
espinal/bulboespinal
Fig. 1. Espectro clínico de las enfermedades de motoneurona. DFT: demencia frontotemporal; ELA: esclerosis lateral amiotrófica; MNS: motoneurona superior. Adaptada
de Statland JM, et al1.
dando entre ellos un conjunto de síndromes cuyo curso clí-
nico se solapa según el grado de afectación de una u otra
motoneurona y según la forma de aparición1. Dentro de este
espectro heterogéneo, se pueden delimitar algunas entidades
que tienen nombre propio y que comparten características
comunes en cuanto a la forma y la edad de presentación,
curso clínico y pronóstico (fig. 1).
Así, predomina una afectación de la MNI en las atrofias
musculares espinales y en la atrofia muscular progresiva
(AMP), una afectación de la MNS en las paraparesias espás-
ticas familiares y en la esclerosis lateral primaria (ELP). En-
tre ellas, en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) aparece-
rán síntomas de MNS y MNI.
Esclerosis lateral amiotrófica
La ELA es también conocida como enfermedad de la moto-
neurona (en singular), siendo importante distinguirla del
término «enfermedades de motoneurona» (en plural) que
engloba la familia de enfermedades de la que forma parte la
ELA. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa de etio-
logía desconocida, inicio insidioso, curso progresivo y pro-
nóstico ominoso. En ella, hay una pérdida progresiva de las
motoneuronas superiores que proyectan desde el córtex mo-
tor hasta el bulbo y la médula espinal, y de las motoneuronas
inferiores que proyectan desde el bulbo y desde el asta ante-
rior de la médula hasta el músculo2. Esto condiciona una
sintomatología en la que la afectación motora va a ser la do-
minante del cuadro, si bien no es infrecuente que otros sis-
temas se vean afectados, especialmente la función cognitiva,
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ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS
Complejo ELA-DFT
+ DFT
Esclerosis lateral
Esclerosis lateral amiotrófica primaria
ELA bulbar Predominante
pura aislada de MNS
Parálisis
pseudobulbar
Esporádicas
Motoneurona
superior
Hereditarias
Esclerosis lateral Paraparesias espásticas
amiotrófica familiar hereditarias
dando lugar a variantes clínicas que desembocan en verdade-
ras demencias, con un perfil frontotemporal.
La enfermedad fue descrita por primera vez por Jean-
Martin Charcot. En su trabajo publicado en el año 1874 ti-
tulado De la sclérose latérale amyotrophique se recogen descrip-
ciones de pacientes con debilidad muscular progresiva y
amiotrofia, en los que posteriormente se encuentra en la
autopsia una esclerosis de las columnas laterales de la médu-
la y una atrofia en el asta gris anterior3.
La incidencia de la ELA en Europa se estima en torno a
2-3 casos por cada 100.000 habitantes cada año, con un pico
de incidencia entre los 60 y los 75 años, y su prevalencia va-
ría, según la geografía, desde los 1.1/100.000 casos en Yugo-
slavia hasta los 8,2/100.000 en las Islas Feroe (Dinamarca).
Parece haber una mayor incidencia en los países escandina-
vos4. Fuera de Europa, en algunas localizaciones como la Isla
de Guam o la Península de Kii en Japón, se concentra un
mayor número de casos. En España, los pocos estudios epi-
demiológicos realizados arrojan unos resultados similares a
los de otros países.
La enfermedad es ligeramente más frecuente en hombres
que en mujeres, en una proporción 1,2-1,5 a 1, y también es
más frecuente en individuos de raza blanca1. La gran mayoría
de los casos (entorno al 90%) son de aparición esporádica.
Solo el 10% restante son familiares, siendo el patrón de he-
rencia más habitual el autosómico dominante, con penetran-
cia incompleta2. Se han intentado correlacionar numerosos
factores de riesgo con una mayor incidencia de la ELA, entre
ellos la exposición a pesticidas, metales, virus, profesiones,
antecedente de traumatismo craneal, antecedente de cáncer,
dieta, tabaco, índice de masa corporal o ejercicio físico inten-
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
so, sin poder llegar a establecerse ninguna relación entre
ellos y la aparición de la enfermedad. Recientemente parece
haber una evidencia en estudios norteamericanos que sugiere
una asociación positiva entre personas que han realizado el
servicio militar y un aumento en diagnóstico de ELA, si bien
son necesarios más estudios para confirmar estos datos5. Los
únicos factores de riesgo establecidos hasta la fecha son la
edad avanzada, el sexo masculino y una historia familiar po-
sitiva.
Genética
Conforme el conocimiento de la ELA avanza, se van descu-
briendo cada vez más genes relacionados con la aparición de
la enfermedad.
Muchos de los genes asociados a la ELA descubiertos
hasta la fecha no intervienen en un solo punto del metabo-
lismo celular, sino que pueden hacerlo a distintos niveles e
incluso intervenir en la expresión de otros genes diferentes al
mutado.
Se cree que un único gen mutado no es suficiente, pues
en los pacientes suele encontrarse más de una mutación de
las asociadas a la enfermedad y, sobre esa base oligogénica,
se suman otros factores epigenéticos y ambientales.
No hay que confundir que haya una mutación genética
identificable con la heredabilidad de la enfermedad. De he-
cho, muchas de las mutaciones descritas se encuentran tanto
en la forma esporádica como en la familiar.
Son cada vez más las mutaciones asociadas a ELA. La
primera que se describió fue en un gen localizado en el cro-
mosoma 21 que codifica para la superoxidodismutasa tipo 1
(SOD1), una proteína con función antioxidante. Mutaciones
de este gen pueden verse hasta en el 20% de los casos de
ELA familiar y el 5% de los esporádicos.
Posteriormente, en el cromosoma 9p21 se identificó una
mutación en el gen C9ORF72, que es actualmente la muta-
ción más frecuente encontrada en casos de ELA. La muta-
ción es una expansión anormal de una secuencia GGGGCC
que en los individuos afectos se presenta con un número de
repeticiones mayor de 30, frente a los sujetos sanos en los
que es menor de tres. Mutaciones en este gen suponen hasta
un 40% de los casos familiares y un 7% de los casos esporá-
dicos6.
En la mayoría de los pacientes con ELA y en más de la
mitad de los pacientes con demencia frontotemporal (DFT)
se han identificado inclusiones citoplasmáticas de proteína
TDP-43. Es por esto que se estudió el gen que codifica para
esa proteína (TAR DNA-bindingprotein o TARDBP). La
TDP-43 interviene en la transcripción, splicing y transporte
de ARN mensajero. Este gen solo está mutado en el 3% de
los casos familiares y entre el 1-5% de los esporádicos. El
gen FUS se ha encontrado también mutado en pacientes
con inclusiones citoplasmáticas de ubiquitina. Las mutacio-
nes en el gen FUS se encuentran en aproximadamente un
4% de los casos de ELA familiar y en una muy pequeña
parte de los casos de ELA esporádica6.
Estos cuatro genes explican el 70% de los casos de ELA
familiar2, pero muchos otros se van identificando paulatina-
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mente. Algunos ejemplos son el gen de la optoneurina, el
gen de la proteína con contenido en valosina (VCP), el de la
ubiquitina 2 o el de la CHMP2B6. Es importante resaltar que
las funciones de los genes aquí explicadas son las principales,
pero no las únicas.
Patogenia
No se conoce con exactitud el mecanismo fisiopatológico
que produce la enfermedad. Muchos de los mecanismos pro-
puestos se han inferido de la función de los genes que se han
encontrado mutados en pacientes diagnosticados de ELA.
En un intento por simplificar las cosas, pueden agruparse en:
mecanismos relacionados con el metabolismo y el tráfico del
ARN, relacionados con el metabolismo proteico, relaciona-
dos con la función del citoesqueleto y el transporte axonal,
estrés oxidativo, excitotoxicidad y neuroinflamación.
Todos los mecanismos propuestos no son excluyentes y,
de hecho, influyen los unos en los otros. De forma teórica y
a modo de ejemplo, una alteración de una proteína podría
comprometer el metabolismo del ARN, que a su vez produ-
ce una proteína mutada que se agrega al citoplasma, ganando
una función tóxica que pudiera comprometer el transporte
axonal6.
Clínica
Síntomas de la primera motoneurona
La afectación de la vía piramidal (vía corticoespinal) da un
síndrome caracterizado por debilidad muscular espástica,
exaltación de reflejos osteotendinosos y signo de Babinski.
La debilidad muscular causada por afectación de la MNS
es generalmente menos severa que la producida por la MNI
y la pérdida de masa muscular no es tan llamativa. Los sínto-
mas vienen derivados de una torpeza motora y una pérdida
de destreza a la hora de realizar movimientos o de llevar a
cabo tareas precisas, y no tanto por la pérdida de fuerza.
Los reflejos osteotendinosos se encuentran exaltados por
la pérdida de modulación, principalmente inhibitoria, que
realiza la vía motora superior sobre la inferior. Es por ello
que un daño en la vía piramidal dará una exaltación de los
mismos.
Derivado de este mecanismo, va a haber un predominio
del tono excitatorio sobre el inhibitorio en el asta anterior
medular, produciendo así una contracción tónica muscular
continua que es lo que se conoce como espasticidad, y que
predomina en la musculatura flexora en miembros superio-
res, y en la extensora en los inferiores.
La vía piramidal interviene también en la supresión de la
respuesta plantar extensora, un reflejo primitivo presente al
nacimiento y que desaparece entorno al año de vida. Por
ello, ante un daño de esta vía, el reflejo cutáneo plantar se
torna extensor (signo de Babinski).
La afectación de la vía corticobulbar va a dar un síndro-
me caracterizado por disartria espástica (por rigidez y espas-
ticidad de la musculatura craneal), disfagia, exaltación del
reflejo mentoniano y labilidad emocional. Clínicamente, es-

tos síntomas pueden rememorar a los que aparecen cuando
hay una alteración de pares craneales bajos, por ello se cono-
ce como síndrome pseudobulbar.
Síntomas de la segunda motoneurona
El síndrome que se produce tras el daño de la vía motora
inferior se caracteriza por una marcada pérdida de fuerza y
de masa muscular (amiotrofia), con hipo o arreflexia y apari-
ción de fasciculaciones y calambres musculares.
La denervación muscular que se produce como conse-
cuencia de la atrofia progresiva de las neuronas motoras en el
asta anterior medular es la principal causa de la pérdida de
fuerza, llegando en las fases finales a provocar una parálisis
completa. Las fibras musculares que quedan denervadas se van
atrofiando progresivamente, produciendo la notoria pérdida
de masa muscular característica de la enfermedad (amiotrofia).
Como consecuencia del daño en la vía motora eferente,
el arco reflejo se ve interrumpido y los reflejos osteotendino-
sos se van haciendo cada vez más hipoactivos hasta finalmen-
te abolirse. En las fases iniciales de la ELA con afectación de
MNS y MNI, pueden coexistir los síndromes de motoneuro-
nas superior e inferior. En estos casos, se pueden observar
músculos con amiotrofia y con reflejos exaltados (esta situa-
ción clínica es muy sugestiva de ELA).
Las fasciculaciones son contracciones involuntarias de
pequeños grupos musculares, visibles debajo de la piel, y son
el primer signo detectable en el músculo tanto clínica como
electromiográficamente. Pueden ser evocadas tras la con-
tracción voluntaria o tras la percusión del músculo. Son cau-
sadas por una actividad espontánea de las fibras que inervan
dichos grupos musculares. Se postula también que pueda
existir un componente supraespinal que contribuye al origen
de las fasciculaciones en la ELA7.
Los calambres musculares son contracciones musculares
bruscas, intensas y dolorosas, de una duración de segundos a
minutos. Al igual que las fasciculaciones, se piensa que su
origen está en el nervio periférico, y es posible que interven-
ga también un componente inhibitorio central en base a los
estudios electromiográficos realizados. Los calambres mus-
culares se presentan en entorno a un 10% de los pacientes
con ELA, aunque hay series que describen que pueden apa-
recer hasta en un 95% en algún momento de la enfermedad8.
La afectación de pares craneales bajos dará una disartria
flácida, disfonía, atrofia y fasciculaciones linguales, dificultad
para la masticación y disfagia (y secundariamente sialorrea).
La disfunción muscular respiratoria por debilidad progresiva
del diafragma se puede presentar en forma de disnea, taquip-
nea, ortopnea, cefalea matutina, respiración paradójica, fati-
ga diurna, hipersomnolencia diurna y uso de musculatura
accesoria, con un patrón de insuficiencia respiratoria restric-
tiva. Estos síntomas son los que más comprometen el pro-
nóstico del paciente.
Síntomas no motores
Entre un 2 y un 20% de los pacientes presentan síntomas
sensitivos, como sensación de adormecimiento, dolor, hor-
migueos y alteración en la percepción térmica9.
El dolor es otro de los síntomas que más afecta al paciente
con ELA. Generalmente es nociceptivo y secundario a la
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ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS
pérdida de movilidad prolongada y a posturas anormales que
producen daño en tejido conectivo, articulaciones, ligamen-
tos, piel, etc.
Más discutida es la existencia de un dolor primario de
tipo neuropático. Aunque las estructuras sensitivas del siste-
ma nervioso central se encuentran normalmente respetadas
en la ELA, se ha demostrado que las columnas posteriores de
la médula pueden estar involucradas. Se ha descrito también
una afectación del sistema somatosensorial mediante estu-
dios de conducción nerviosa y biopsia cutánea. A pesar de
ello, no se ha podido establecer una correlación entre estos
hallazgos y la presencia de dolor de tipo neuropático.
La asociación de ELA con deterioro cognitivo es un he-
cho. No se conoce con exactitud el porcentaje de pacientes
que lo desarrollan. El deterioro cognitivo es de perfil fronto-
temporal y, en algunas ocasiones, llega a constituir una ver-
dadera demencia. Los pacientes presentan una alteración en
las funciones ejecutivas de la memoria de trabajo, y un tras-
torno del lenguaje, especialmente de la fluencia. También
puede haber alteraciones del comportamiento como desinhi-
bición, irritabilidad, personalidad impulsiva y obsesiva, agre-
sividad, dificultad para la concentración, falta de empatía o
bien excesiva inhibición como apatía, abulia, anhedonia, pér-
dida de motivación para iniciar las tareas, para cambiar de
una tarea a otra o rigidez mental. Otras funciones superiores
como la memoria de trabajo pueden encontrarse afectadas10.
La depresión es un síntoma que también se encuentra fre-
cuentemente en pacientes diagnosticados de ELA.
Variantes clínicas
Clásicamente, se han establecido dos síndromes clínicos se-
gún la forma de presentación de la enfermedad. La primera
forma llamada ELA espinal es la que comienza con una afec-
tación de los miembros (a cualquier nivel, cervical, dorsal o
lumbosacro) y es la forma de inicio más frecuente (entorno
al 70%). La segunda se conoce como ELA bulbar y comien-
za con una afectación de la musculatura craneal. Esta es me-
nos frecuente (un 25% aproximadamente) y presenta un
peor pronóstico. En un pequeño porcentaje de los casos
(hasta el 5%) se presenta con síntomas respiratorios2,11.
En la mayoría de los casos, los síntomas comienzan de
forma distal y asimétrica y se van extendiendo progresiva-
mente a otras regiones corporales. Subsecuentemente, van
apareciendo síntomas en ambas motoneuronas, superior e
inferior11. Sin embargo, la progresión no es igual en todos
los pacientes. Por ello, fenotipos clínicos diferentes a los ha-
bituales son posibles según el grado de afectación de primera
o segunda motoneurona, según qué regiones corporales se
encuentren más afectas o si existen otros síntomas más allá
de los puramente motores, especialmente síntomas cogniti-
vos y conductuales12.
Afectación pura de la motoneurona inferior o superior
Las atrofias musculares espinales y espinobulbares son enfer-
medades de patrón hereditario en las que solo hay afectación
de la segunda motoneurona. También son de patrón heredi-
tario las paraparesias espásticas familiares, pero en estas la
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
afectación es puramente de MNS. Ambas se consideran en-
tidades independientes de la ELA y, por ello, se mencionan
en otro apartado de esta actualización1.
La AMP es una enfermedad esporádica en la que existe
afectación exclusiva de la segunda motoneurona. En algunos
casos, inicialmente diagnosticados como AMP, acaban apa-
reciendo finalmente síntomas de la primera motoneurona,
por lo que se reclasifican como ELA. Se considera que el
pronóstico de la AMP es algo mejor que el de los pacientes
diagnosticados de ELA. Está en discusión si la AMP se trata
de una entidad aparte, o si es una forma de presentación den-
tro del espectro de la ELA.
Al otro lado del espectro, la ELP involucra únicamente a
la MNS. El inicio es más insidioso que en la ELA y su pro-
gresión más lenta. Comporta, por tanto, un mejor pronósti-
co. El diagnóstico es de exclusión, por lo que requiere de
exploraciones complementarias para descartar otras causas
(especialmente electromiografía —EMG—) y de una ausen-
cia de historia familiar positiva, ya que esta entidad es espo-
rádica. También es discutido que forme parte del espectro
ELA o si es una entidad independiente13.
Variantes regionales
En algunos casos, la enfermedad se inicia en una región cor-
poral y permanece localizada durante años sin progresar a
otras localizaciones. Tres son las variantes regionales mejor
definidas: diplejia braquial amiotrófica (DBA), diplejia crural
amiotrófica (DCA) y forma bulbar pura.
En la DBA, la enfermedad está localizada en la región
cervical. A diferencia de la ELA de inicio en miembros supe-
riores, que comienza de forma distal, en la DBA la debilidad
suele ser de comienzo proximal. Aunque los síntomas pue-
den ser asimétricos al inicio, en la mayoría de los casos se
hacen bilaterales. La enfermedad tiene un mejor pronóstico
que la forma clásica, con un incremento en la supervivencia
de 5 a 10 años.
Si en la DBA los síntomas estaban confinados a la región
cervical, en la DCA estos se limitan a la región lumbosacra.
La forma de inicio puede ser con una debilidad proximal,
distal o difusa y, al igual que su homóloga de miembros su-
periores, la supervivencia es más alta que en la ELA clásica.
Ambas, DBA y DCA, presentan únicamente datos de
afectación de MNI, por lo que, en sentido estricto, se po-
drían considerar variantes de la AMP.
Menos frecuente que las anteriores es la afectación insi-
diosa y exclusiva de musculatura bulbar. Pocos son los casos
descritos de esta variante conocida como ELA bulbar aislada.
En esta sí hay afectación de ambas motoneuronas, superior e
inferior, y parece tener un pronóstico algo mejor que la ELA
clásica, según se ha visto en los casos publicados.
Complejo esclerosis lateral amiotrófica-demencia
frontotemporal
Los síntomas de deterioro de la función cognitiva de perfil
frontotemporal que presentan muchos de los pacientes con
ELA han instigado a estudiar su relación con la DFT. Es
interesante que ambas enfermedades pueden compartir ha-
llazgos histopatológicos como inclusiones citoplasmáticas de
proteína TDP-43 y que pacientes con DFT puedan desarro-
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TABLA 1
Criterios de Awaji-Shima para el diagnóstico electroclínico
de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
El diagnóstico de ELA requiere
A. Presencia de las 3 siguientes
1. Evidencia de afectación de motoneurona inferior (MNI) mediante examen clínico,
electrofisiológico o neuropatológico
2. Evidencia de afectación de motoneurona superior (MNS) mediante examen clínico
3. Extensión progresiva de los síntomas y signos dentro de una región o a otras
regiones, determinada mediante historia, examen físico o estudios electrofisiológicos
B. En ausencia de
1. Evidencia electrofisiológica o patológica de otro proceso que puede explicar
la afectación de MNI y/o MNS
2. Evidencia por neuroimagen de otros procesos que puedan explicar los signos
clínicos o electrofisiológicos observados
En base a estos principios se establecen tres categorías diagnósticas
ELA clínicamente definida
Evidencia clínica o electrofisiológica de la presencia de signos de MNI, así como
de signos MNS en la región bulbar y en, por lo menos, dos regiones espinales;
o la presencia de signos de MNI y MNS en tres regiones espinales
ELA clínicamente probable
Evidencia clínica o electrofisiológica de signos de MNI y MNS en, por lo menos,
dos regiones, con síntomas de MNS que necesariamente han de ser rostrales
(más arriba) a los de MNI
ELA clínicamente posible
Evidencia clínica o electrofisiológica de signos de MNI y MNS en una región
O signos únicamente de MNS en dos o más regiones
O signos de MNI que se encuentran rostrales a los se MNS
En todos estos casos otras causas han de ser descartadas
Adaptada de Cintas P, et al40.
llar posteriormente una ELA o viceversa. Además, se han
identificado mutaciones de gen C9ORF72 en familias que
agrupan casos de DFT aislada, ELA aislada o complejo
ELA-DFT. Esta relación no parece, pues, casual, y es proba-
ble que ambas enfermedades compartan mecanismos fisiopa-
tológicos similares que se expresen fenotípicamente de for-
ma distinta.
Diagnóstico
En el año 1994 se publicaron los criterios de El Escorial para
el diagnóstico clínico de la ELA, que posteriormente fueron
revisados para añadir a los criterios estudios complementa-
rios con el objetivo de aumentar su sensibilidad14,15. No obs-
tante, hasta un 22% de los pacientes con ELA podían quedar
excluidos de estos criterios diagnósticos, por lo que en el año
2006 se establecieron los criterios de Awaji-Shima, basados
en los anteriores, pero que equiparan la utilidad de los estu-
dios neurofisiológicos a los hallazgos clínicos. La base de
ambos criterios diagnósticos es la demostración de signos
de MNS y MNI en las cuatro regiones anatómicas (bulbar,
cervical, dorsal y lumbosacra), habiendo previamente descar-
tado otras causas que puedan justificar los síntomas y signos
presentes. Cada vez son más los estudios que muestran una
mayor utilidad de los criterios de Awaji sobre los criterios
revisados de El Escorial, además de permitir un diagnóstico
más temprano16. Por ello y por su mayor simplicidad didác-
tica, son los que se exponen en esta actualización (tabla 1).

Diagnóstico diferencial
Cualquier patología que se presente con síntomas y signos de
MNS, MNI o ambas puede simular una ELA de inicio. Mu-
chas de ellas tienen un tratamiento específico y un pronósti-
co totalmente diferente, por lo que resulta imprescindible un
correcto diagnóstico diferencial.
Las fasciculaciones benignas, la neuralgia amiotrófica, la
enfermedad de Kennedy o la miositis por cuerpos de inclu-
sión se manifiestan con síntomas de la segunda motoneurona
que pueden rememorar a la ELA. Algunos casos de polineu-
ropatía desmielinizante crónica, una afectación predominan-
temente motora o la neuropatía multifocal con bloqueos de la
conducción pueden plantear verdaderos retos diagnósticos.
Entidades con afectación progresiva de MNS como la
esclerosis múltiple primaria progresiva o las paraparesias es-
pásticas familiares se incluyen también dentro del diagnósti-
co diferencial.
Una mielorradiculopatía por cualquier causa puede pre-
sentarse con una afectación de primera y segunda motoneu-
rona y ser confundida con una ELA2,17. Entre estas, por su
incidencia relativamente elevada, hay que mencionar la mie-
lopatía cervical de origen espondilogenética.
Pruebas complementarias
Actualmente, el diagnóstico de la ELA es clínico y electrofi-
siológico, por lo que el EMG es el estudio más útil en cual-
quier paciente en el que haya sospecha de ELA. Aunque
otras exploraciones complementarias pueden apoyar al diag-
nóstico, la mayoría de ellas van encaminadas a descartar otras
patologías que puedan presentarse de una forma similar.
Pruebas de laboratorio
Como parte inicial del estudio pueden realizarse pruebas de
laboratorio rutinarias, en las que se incluya una bioquímica
con iones, glucosa, proteína C reactiva, creatinfosfoquinasa,
lactatodeshidrogenasa, perfil hepático y renal, función tiroi-
dea, vitamina B12 y folato, proteinograma, velocidad de sedi-
mentación globular, hemograma y estudio de líquido cefalo-
rraquídeo. En casos indicados puede ser útil solicitar
anticuerpos antigangliósidos, serologías, estudio de celiaquía
y beta hexosaminidasa. La deficiencia de esta última produce
la enfermedad de Tay-Sachs, que puede dar síntomas simila-
res a la ELA, si bien es una entidad muy infrecuente que se
da en algunos grupos étnicos concretos como los judíos ash-
kenazi.
Estudios de neuroimagen
El estudio de neuroimagen más útil es la resonancia magnéti-
ca (RM). No hay ningún hallazgo con esta técnica que sea
específico de la enfermedad, aunque en el contexto clínico sí
pueden ser de utilidad. Algunos de estos hallazgos son la hi-
perintensidad del tracto corticoespinal en secuencias de TR
largo o la atrofia cerebral de predominio en lóbulos frontales.
Sin embargo, el objetivo de esta prueba no es tanto el
encontrar hallazgos indicativos de la enfermedad, sino más
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ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS
bien descartar otras causas que puedan mimetizarla, como
lesiones cerebrales, mielopatías, radiculopatías o lesiones del
cono medular, entre otras.
Se pueden emplear también técnicas avanzadas de RM.
El uso de estas técnicas está actualmente más encaminado a
la investigación que a la clínica.
Estudios neurofisiológicos
Los estudios neurofisiológicos se realizan con dos objetivos:
confirmar la presencia de alteraciones de la MNI y de la
MNS y ayudar en el diagnóstico diferencial. Para confirmar
la presencia de alteraciones de la MNI, la técnica de elección
es la EMG, que permite documentar un patrón neurogénico
crónico, la presencia de fibrilación, de ondas positivas y de
fasciculaciones. La EMG se puede realizar virtualmente en
todas las regiones, ya sea bulbar o espinal. Más complejo es
el uso de técnicas neurofisiológicas para documentar la pre-
sencia de alteraciones de la MNS. La estimulación magnéti-
ca transcraneal permite evaluar alteraciones subclínicas en la
vía piramidal, evaluando las alteraciones de la conducción
motora central a varios niveles18,19. Sin embargo, la gran va-
riabilidad de la amplitud del potencial evocado motor en la
población sana limita su utilidad en fases muy precoces de
la enfermedad. Nuevas técnicas, siempre basadas en estimu-
lación magnética transcraneal, parecen muy prometedoras,
al tener una mayor sensibilidad y especificidad20. Estas técni-
cas están basadas en evaluar la inhibición intracortical con la
metodología del «rastreo del umbral» (threshold tracking).
Los futuros estudios en este sentido confirmarán la utilidad
de la estimulación magnética transcraneal para documentar
alteraciones precoces y subclínicas de la MNS.
En el diagnóstico diferencial, se utilizan estudios neuro-
gráficos, electromiográficos y de potenciales evocados moto-
res y somatosensoriales, para documentar y coadyuvar en el
diagnóstico de otras patologías, como por ejemplo las neuro-
patías, las mielopatías, etc.
Tratamiento
Tratamiento farmacológico
En la actualidad, no se dispone de ningún tratamiento que
detenga la progresión de la enfermedad. De los numerosos
fármacos estudiados, solo dos han demostrado disminuir li-
geramente la progresión de la enfermedad, riluzol y edaravo-
na.
Riluzol. Es un fármaco de mecanismo de acción desconoci-
do, aunque se cree que su efecto reside en la disminución de
la excitotoxicidad postsináptica mediada por glutamato. Este
fármaco aumenta la supervivencia una media de 3 meses
frente a placebo, y es el único de los dos comercializado en
Europa2.
Edaravona. Ejerce su acción a través de la disminución de
los radicales libres, por lo que su efecto es antioxidante. Ha
demostrado efectividad en grupos seleccionados de pacientes
en combinación con riluzol; sin embargo, es necesaria más
evidencia para establecer la eficacia de este fármaco21.
Medicine. 2019;12(75):4412-22 4417
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
Muchos otros fármacos están en vías de investigación en
la actualidad, algunos de ellos con mecanismos de acción ba-
sados en corregir las alteraciones a nivel celular que se creen
implicadas en el desarrollo de la enfermedad, como el depó-
sito de TDP-43 en el caso de la rapamicina22, y otros más
complejos basados en tecnologías de edición génica, como
CRISPR/Cas923. Estrategias de tratamiento basadas en la
estimulación cerebral no invasiva están en fase muy prelimi-
nar de estudio y, en el futuro, se verá si son una opción de
tratamiento24.
Tratamiento sintomático y de las complicaciones
La primera opción farmacológica para la espasticidad es baclo-
feno administrado por vía oral. Tizanidina o dantroleno son
también opciones válidas. Otros fármacos como gabapentina,
benzodiacepinas o derivados cannabinoides pueden ser de uti-
lidad. En casos en los que la espasticidad esté focalizada, se
puede emplear una inyección de toxina botulínica. Para aque-
llos que no responden a lo anterior, existe la posibilidad de
administrar baclofeno intratecal. Paralelamente a los fárma-
cos, pueden emplearse medidas no farmacológicas como la
fisioterapia, los cambios posturales o el ejercicio físico25.
La sialorrea en los pacientes con ELA está causada por
un defecto en la deglución. Pueden emplearse fármacos an-
ticolinérgicos para disminuir la producción, si bien no hay
estudios que demuestren su efectividad en pacientes con
ELA. Las inyecciones con toxina botulínica en glándula pa-
rótida o submandibular son una opción segura para aquellos
pacientes en los que no funcione el tratamiento anticolinér-
gico. Otros tratamientos más agresivos como la radioterapia
o la cirugía también se han propuesto26.
Los fármacos más empleados para el tratamiento del do-
lor neuropático en la ELA son gabapentina, pregabalina y los
antidepresivos tricíclicos. Los antiinflamatorios no esteroi-
deos y paracetamol son los que suelen utilizarse para el dolor
secundario nocioceptivo. Los opioides se emplean en los ca-
sos de dolor refractario, sobre todo en fases avanzadas de la
enfermedad. Los cannabinoides también pueden ser útiles en
la reducción del dolor. En el dolor nociceptivo, hay que tra-
tar la causa del mismo siempre que sea posible. Una de las
causas de dolor son los calambres musculares. Pueden evitar-
se con ejercicios de estiramiento pasivo del músculo o masa-
jes. En cuanto al tratamiento farmacológico, se puede em-
plear quinina fosfato, levetiracetam, mexiletina, gabapentina,
etc., teniendo especial cuidado con el primero por los efectos
secundarios cardíacos y hematológicos que puede producir.
La disfagia es un problema grave en los pacientes con
ELA, no solo por el déficit nutricional que produce sino por
el riesgo de paso de contenido alimentario a la vía aérea. La
dieta ha de adaptarse a las necesidades del paciente y ha de
tener la consistencia adecuada para evitar aspiraciones. En la
mayor parte de los pacientes con ELA, se acaba realizando
una gastrostomía endoscópica percutánea para la colocación
de una sonda de nutrición enteral. Si esto está contraindica-
do, otra alternativa es la nutrición parenteral a través de un
catéter venoso central2. Es indispensable la valoración por
endocrinólogos y nutricionistas especializados.
La disartria es un síntoma muy incapacitante. En fases
avanzadas, pueden emplearse métodos alternativos de comu-
4418 Medicine. 2019;12(75):4412-22
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nicación, como gestos, expresiones faciales y contacto ocu-
lar, así como otros más avanzados como dispositivos electró-
nicos.
No hay un tratamiento específico para el síndrome fron-
totemporal que presentan estos pacientes. Las alteraciones
cognitivas y conductuales derivadas del mismo pueden ser tra-
tadas con antipsicóticos, inhibidores selectivos de la recapta-
ción de serotonina y antidepresivos tricíclicos. Estos dos últi-
mos grupos farmacológicos son utilizados también para los
síntomas depresivos y la labilidad emocional pseudobulbar2.
Las complicaciones respiratorias son la principal causa de
muerte en la mayoría de los pacientes con ELA, y su correcto
manejo puede aumentar la supervivencia y mejorar la calidad
de vida2. La evaluación especializada periódica es fundamen-
tal. Se recomienda iniciar ventilación mecánica no invasiva en
pacientes que presenten síntomas o signos de debilidad de la
musculatura respiratoria, junto con una disminución de la ca-
pacidad vital forzada por debajo del 80%, presión inspiratoria
máxima por debajo de 60 mm H2O (40 cm H2O en la presión
inspiratoria nasal), aumento de la presión parcial diurna de
CO2 por encima de 45 mm Hg o desaturación importante en
la oximetría nocturna. La ventilación mecánica invasiva puede
aumentar la supervivencia pero sin mejorar la calidad de vida,
y supone un impacto importante para el cuidador, por lo que
la decisión de iniciarla ha de ser consensuada. Es fundamental
el manejo de las secreciones, para lo que puede ser útil el em-
pleo de dispositivos de asistencia mecánica de la tos. En pa-
cientes con disnea, los opioides son los fármacos de elección.
Otros dispositivos como el marcapasos diafragmático han sido
aprobados para su utilización en pacientes con ELA y pueden
ser utilizados conjuntamente con la ventilación mecánica no
invasiva27.
Cuidados paliativos y calidad de vida
El abordaje de la ELA ha de ser enfocado desde un punto de
vista multidisciplinar, e ir encaminado al tratamiento sinto-
mático y de las complicaciones que vayan apareciendo, con
el objetivo de mejorar, en la medida de lo posible, la calidad
de vida de los pacientes.
La evaluación del paciente ha de ser periódica, y la iden-
tificación precoz de los síntomas y signos que pueden em-
peorar la calidad de vida es indispensable para su correcto
manejo. Hay que proporcionar al paciente y a sus cuidadores
la información y las herramientas necesarias para afrontar la
enfermedad y decidir, de forma conjunta, sobre todos aque-
llos aspectos que vayan a tener una repercusión importante
sobre la vida del paciente o de su cuidador; teniendo siempre
en cuenta la opinión del paciente sobre las intervenciones
terapéuticas, especialmente las más cruentas, y ofreciendo
otras alternativas siempre que sea posible. En una enferme-
dad con un pronóstico tan devastador como es la ELA, el
bienestar y la calidad de vida del paciente han de ser siempre
prioritarios.
Atrofia muscular espinal
Se trata de una enfermedad muscular que se caracteriza por
la degeneración de la motoneurona de la médula espinal,

TABLA 2
Atrofias musculares espinales del niño y del adulto
Tipo de AME Edad de comienzo
AME infantil (tipo I) De los 0 a los 6 meses
AME intermedia (tipo II) Antes de los 18 meses
AME juvenil (tipo III) Después de los 18 meses
AME del adulto (tipo IV) Después de los 20 años
AME: atrofia muscular espinal. Tomada de Murray B, et al41.
dando lugar a atrofia y debilidad musculares progresivas. Su
incidencia se estima de 1 de cada 6.000-10.000 nacidos vivos.
Es una de las causas genéticas que con mayor frecuencia
ocasionan discapacidad en la infancia. La herencia es autosó-
mica recesiva de forma predominante, aunque también se
han descrito casos raros de herencia autosómica dominante
e incluso ligada al cromosoma X. Se clasifica esta enferme-
dad en tres tipos según la edad de comienzo:
1. AME tipo 1 (infantil o enfermedad de Werdnig-Hoff-
mann): inicio de los síntomas antes de los seis meses de vida.
2. AME tipo 2 (intermedia): inicio de los síntomas antes
de los 18 meses de vida.
3. AME tipo 3 (juvenil o enfermedad de Kugelberg-We-
lander): inicio de los síntomas después de los 18 meses de
vida.
4. AME tipo 4 (del adulto): inicio de los síntomas des-
pués de los 20 años de vida (tabla 2).
Clínica
La clínica común a todos los tipos es la debilidad proximal,
habitualmente simétrica, y la atrofia progresiva muscular. En
general, se separan los diferentes tipos atendiendo a la edad
de aparición de la clínica.
Atrofia muscular espinal tipo I
La clínica comienza antes de los seis meses de vida. Los ni-
ños presentan una debilidad muscular tan importante que
algunos no llegan a sostener la cabeza, arreflexia e hipotonía.
En la mitad de los niños afectados se pueden apreciar fasci-
culaciones linguales. Debido a la afectación de los núcleos
del bulbo, tienen llanto débil y dificultades para deglutir,
toser y manejar las secreciones bronquiales. Se puede apre-
ciar como característica un tórax en forma de «campana»
debido a que la función del diafragma se encuentra preserva-
da en contraste con una importante alteración de la muscu-
latura ventilatoria28.
Los afectados de este grupo no llegan a sentarse, y el
pronóstico vital de la enfermedad sin tratamiento es una su-
pervivencia menor de dos años.
Atrofia muscular espinal tipo II
La clínica comienza entre los 6 y los 18 meses de edad. Es muy
llamativa en este grupo la atrofia muscular y, como complica-
ciones importantes, presentan escoliosis severas y complica-
ciones respiratorias. Puede darse una característica que hace
sospechar la enfermedad, y es el temblor fino en las manos.
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ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS
Pronóstico de supervivencia
Fallecen antes de los 2 años
Pueden llegar a la edad adulta
Llegan a la edad adulta
Llegan a la edad adulta
Los afectados, en general, pueden sentarse pero no lle-
gan a caminar. Hay una forma dentro de este grupo menos
grave, en la que pueden mantener bipedestación con ortesis,
aunque no llegan a caminar. El pronóstico vital sin trata-
miento es variable y depende de factores como la rehabilita-
ción, la cirugía de la escoliosis y la ventilación mecánica no
invasiva.
Atrofia muscular espinal tipo III
La clínica comienza después de los 18 meses. En general, los
pacientes llegan a caminar, aunque hay un subgrupo, los que
manifiestan la enfermedad antes de los 3 años, que pueden
perder en la infancia o en la adolescencia la capacidad para
deambular. Incluso los que son capaces de caminar van a te-
ner imposibilidad para correr, caídas frecuentes, dificultad
para subir y bajar escaleras y para levantarse de una silla. En
la exploración se aprecia atrofia y debilidad de cuello, hom-
bros y brazos, pero la afectación en miembros inferiores es
mayor que en los superiores.
Atrofia muscular espinal tipo IV
La clínica comienza después de los 20 años, es leve o mode-
rada y los pacientes son capaces de caminar durante toda la
vida.
Epidemiología
La incidencia del tipo I es de 1 cada 6.000. En el resto de
tipos es de 1 cada 10.000. Es la segunda enfermedad neuro-
muscular más frecuente en la infancia. Hay 1 de cada 40 o 50
portadores heterocigotos en la población general29.
Genética
Se trata de una enfermedad que se transmite, en la gran ma-
yoría de los casos, de forma autosómica recesiva. Si bien hay
casos muy raros de herencia autosómica dominante e incluso
con herencia ligada al cromosoma X.
La AME de herencia autosómica recesiva se debe a la
ausencia o mutación del gen SMN1 (Survival Motor Neuron
1), que se encuentra localizado en la región cromosómica
5q13. Además, en este locus hay un gen homólogo que es el
SMN2.
El SMN1 está siempre alterado en los pacientes con
AME y es fundamental su estudio para conocer a los indivi-
duos afectados y portadores. Sin embargo, no hay correla-
Medicine. 2019;12(75):4412-22 4419
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

Población SMN2 SMN1 Diagnóstico diferencial

general (90 %) SMN2 SMN1 En la AME 1 se deben descartar otras causas de hipotonía
infantil como: enfermedad de Pompe, miopatía centronu-
clear, miopatía nemalínica, distrofias musculares congénitas,
distrofia miotónica congénita, miastenia congénita.
Población SMN1
En la AME 2 y 3 se deben descartar: distrofias muscula-
general (5-10 %) SMN1 res de Duchenne y Becker, distrofias musculares de cinturas,
miopatías inflamatorias, Central Core Disease y ELA con sig-
nos de segunda motoneurona pura.

Población SMN2 SMN1

portadora (2-3 %) SMN2
AME SMN2
SMN2
Fig. 2. Distribución de los genes SMN en la población. AME: atrofia muscular
espinal. Tomada de Tizziano E28.
ción clínica, por lo que la ausencia del gen se puede ver en
pacientes gravemente afectados o en otros casi asintomáti-
cos.
El gen SMN2 está presente en los afectados en un núme-
ro de copias que va de 1 a 5. La ausencia de SMN2 en pacien-
tes afectados es incompatible con la vida. Se ha podido com-
probar que hay una correlación inversa entre el número
de copias de SMN2 y la afectación clínica: a más número de
copias menor gravedad. Aunque esto no es siempre así y
también hay casos discordantes (fig. 2).
Pruebas complementarias
Estudio genético
Ya comentado previamente, es el gold standard del diagnósti-
co en la actualidad. Ha hecho que en la práctica clínica solo
se usen otras pruebas como el electromiograma y la biopsia
muscular de forma esporádica.
Creatinquinasa
En la AME, el aumento es de ligero a moderado, solo en el
tipo 3 puede estar elevada hasta 10 veces su valor normal.
Electromiograma
Se pueden ver signos de denervación como son potenciales
de fibrilación, ondas positivas y potenciales de unidad moto-
ra de gran amplitud. En general, las velocidades de conduc-
ción de nervios motores y sensitivos son normales.
Biopsia muscular
Muestra un patrón neuropático con fibras hipertrofiadas con
características histoquímicas de tipo I y fibras pequeñas re-
dondeadas.
Tratamiento
Hasta hace poco tiempo, no existía un tratamiento curativo
para esta patología y solo se mencionaban los tratamientos
de soporte que suponían una mejora en la calidad de vida del
paciente como la fisioterapia, la atención respiratoria, el so-
porte nutricional y traumatológico, las intervenciones orto-
pédicas, etc.30,31.
Sin embargo, se ha aprobado el uso de un medicamento,
Nusinersen, para el tratamiento de la AME32. Fue aprobado
por la Food and Drug Administration de Estados Unidos en
2016 y por la Agencia Europea del medicamento en 2017,
siendo el primer medicamento aprobado para el tratamiento
de la atrofia muscular espinal 5q. Su administración es intra-
tecal (mediante punción lumbar). Se trata de un oligonucleó-
tido antisentido que actúa aumentando la inclusión del exón 7
en el mRNA que produce el gen SMN2 de los pacientes con
AME. Esto da lugar a una proteína SMN completa funcional.
La eficacia de Nusinersen en el tratamiento de pacientes
con AME está sustentada en los resultados de dos ensayos
pivotales fase III: estudio CS3B en pacientes con AME sin-
tomática tipo I33 y estudio CS4 en pacientes con AME sinto-
mática tipo II y III34, así como en estudios de soporte de fase
II en pacientes presintomáticos.
En estos estudios, se comprobó que el efecto sobre la
función motora fue superior en los pacientes tratados respec-
to a los grupos controles en las formas estudiadas (tipo I, II
y III). No obstante, según el análisis principal, en el tipo I el
porcentaje de respondedores fue del 51%. Respecto a la su-
pervivencia en pacientes con AME tipo I, Nusinersen ha de-
mostrado una mejora frente al grupo control, estimándose
en un 47% la reducción de riesgo de fallecimiento o necesi-
dad de ventilación permanente al cabo de un año de trata-
miento. No hay datos de Nusinersen sobre la supervivencia
en AME tipo II ni en tipo III.
De manera general, en los estudios de pacientes con
AME tipo I, los pacientes con enfermedad menos evolucio-
nada y aquellos que presentaron menor gravedad obtuvieron
más beneficio respecto a los que presentaban más tiempo de
evolución de la enfermedad o esta era más grave. Esto tam-
bién se pudo observar en los pacientes tipo II y III, en los que
la mayor ganancia en la función motora se describió para los
menores de seis años y los pacientes cuya enfermedad estaba
menos evolucionada.
En los ensayos pivotales de Nusinersen no se han inclui-
do pacientes mayores de 12 años de edad. También se des-

4420 Medicine. 2019;12(75):4412-22

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conoce hasta el momento cuánto tiempo se mantendrá la
respuesta alcanzada o si existe una atenuación del efecto a lo
largo del tiempo. Los resultados de estudios en marcha nos
darán más datos de la eficacia a largo plazo35. Por lo tanto,
deberá evaluarse de manera periódica para cada paciente la
mejoría del tratamiento sobre la función motora y respirato-
ria, así como sobre la ganancia funcional que esto implica,
para valorar o no la continuidad del tratamiento.
En el Sistema Nacional de Salud español, Nusinersen ha
sido financiado para el tratamiento de pacientes diagnostica-
dos de atrofia muscular espinal 5q tipo I (se excluye el tipo
IA), II y III, de acuerdo con los criterios de inicio, segui-
miento y discontinuación establecidos en un protocolo fár-
maco-clínico y un registro de los pacientes tratados para
todo el Sistema Nacional de Salud.
Otras enfermedades de la motoneurona
En las líneas precedentes, nos hemos referido a las entidades
más prevalentes dentro de este grupo de enfermedades. Sin
embargo, no son las únicas patologías en las que se afecta la
neurona motora.
Debido a la limitada extensión de esta actualización, solo
comentaremos los aspectos más destacados de otras enfer-
medades de la neurona motora.
Con afectación de la primera motoneurona
Paraplejia espástica hereditaria
La paraplejia espástica hereditaria (PEH) constituye un gru-
po heterogéneo de enfermedades, cuya característica común
es la presencia de espasticidad progresiva en miembros infe-
riores con grados variables de debilidad36. Aunque lo más
frecuente es que se transmitan con herencia autosómica do-
minante, pueden ser también recesivas, ligadas al X o mito-
condriales. El síndrome clínico es posible diferenciarlo en
formas puras cuando solo se desarrolla espasticidad en
miembros inferiores, y en formas complejas si además se aso-
cia neuropatía óptica, sordera, ataxia, amiotrofia, neuropatía
periférica, demencia, disfunción vesical o sexual, anemia he-
molítica o trombocitopenia, afectación extrapiramidal, etc.
Se han descrito hasta el momento más de 70 loci cromo-
sómicos, en los que se asientan mutaciones diferentes que
pueden causar PEH.
En la actualidad, es el estudio genético la base del diag-
nóstico ante la sospecha de esta patología, si bien es posible
que aún no estén descritas todas las mutaciones capaces de
ocasionar PEH.
No existe tratamiento curativo, aunque la espasticidad
puede mejorar con fármacos como baclofeno, tizanidina o
toxina botulínica.
Paraparesia espástica tropical
Ocasionada por el virus linfotrópico-T humano tipo 1
(HTLV 1). Se produce una mielopatía crónica progresiva.
Es un retrovirus endémico del Caribe, Japón, África Ecuato-
rial, Sudáfrica y algunas áreas de América Central y Sudamé-
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ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS
rica. Produce paraparesia espástica, neuropatía sensitiva do-
lorosa y disfunción vesical en pacientes, en general, mayores
de 30 años. El diagnóstico se hace mediante serología posi-
tiva del virus HTLV 1 en sangre y líquido cefalorraquídeo.
Virus linfotrópico-T humano tipo 2 (HTLV 2) con mielopatía
Se trata de un síndrome que asocia parestesias, hiperreflexia,
vejiga espástica y lesiones de sustancia blanca periventricular
en RM en pacientes infectados por el HTLV 2, frecuente
entre usuarios de drogas por vía parenteral37.
Adrenomieloneuropatía
Variante de una enfermedad recesiva ligada al X, la adreno-
leucodistrofia, donde se produce un exceso de ácidos grasos
de cadena muy larga. Es una afectación más leve que esta
última, y asocia paraparesia espástica con polineuropatía leve
en el adulto38.
Enfermedades de primera motoneurona nutricionales
En este grupo tenemos el latirismo (ingestión crónica de ha-
rina de almortas) y el konzo39 (ingestión de harina de raíces
de mandioca). En ambos casos se produce paraparesia espás-
tica, calambres frecuentes y pérdida de fuerza en las extremi-
dades inferiores.
Con afectación de la segunda motoneurona
Poliomielitis
Causada por poliovirus, en la actualidad erradicada en España
gracias a la vacunación masiva. Puede haber casos muy raros en
pacientes vacunados con virus atenuados y en inmunodeprimi-
dos. Inicialmente cursa con una enfermedad aguda similar a la
gripe y entre siete y quince días después aparece debilidad de
predominio en los miembros inferiores, asimétrica generalmen-
te, que con el tiempo da lugar a una atrofia por denervación.
Amiotrofia focal benigna
Denominada también amiotrofia monomiélica o enfermedad
de Hirayama40. Es más frecuente en varones, en torno a la
cuarta década de la vida y su etiología es desconocida. Se
caracteriza por una debilidad y atrofia que casi siempre se
produce en músculos dependientes de metámeras D8 a C1
(musculatura intrínseca de mano y antebrazo).
Atrofia bulboespinal (enfermedad de Kennedy)
Es una enfermedad hereditaria (ligada al cromosoma X) que
cursa con debilidad muscular progresiva en músculos facia-
les, de las extremidades y bulbares, con fasciculaciones y que
afecta a varones adultos. Además se asocia con neuronopatía
sensitiva y alteraciones endocrinas que pueden causar gine-
comastia y atrofia testicular.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Medicine. 2019;12(75):4412-22 4421
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en ✔

este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
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