UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y ALIMENTARIAS

Curso de farmacología 4012220

Notas sobre anticoagulantes, trombolíticos, antiagregantes plaquetarios, coagulantes

Preparado por Omar de J. Correa Cano, profesor de farmacología, con fines docentes

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LOS TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN

Hemostasia
Hemorragias
Excesivas deteriorada

Hemostasia
alterada Hemostasia
Trombosis
estimulada

Fisiología de la coagulación sanguínea

Frente a la ruptura de un vaso sanguíneo, moléculas de colágeno quedan expuestas y a éste se van
adhiriendo algunas plaquetas; al paso de tiempo se van juntando unas con otras (agragación plaquetaria),
formando un tapón gelatinoso, que puede detener la hemorragia pero no por mucho tiempo. Para
garantizar que este tapón sea definitivo hasta la recuperación del tejido dañado, el organismo refuerza
dicho tapón con fibrina, que se forma por la transformación, en sangre, de fibrinógeno soluble en fibrina
insoluble por la intervención del factor II activo (trombina).

La fibrina se forma por una serie de reacciones en cadena a través de lo que se conoce como la cascada
de coagulación, en la cual un factor que está inactivo, es activado por otro factor previamente activado o
que ha sufrido proteólisis limitada; este factor activado, a su vez activa a otro que está inactivo y así
sucesivamente hasta que finalmente se forma la fibrina que es la sustancia que refuerza el tapón
constituido por plaquetas (ver cascada de coagulación y sistema fibrinolítico en la próxima página).

La coagulación de la sangre se lleva a cabo por dos vías: extrínseca o tisular e intrínseca o intravascular.

La vía intrínseca se activa por la presencia de una superficie de contacto (un vaso dañado o una prótesis),
lo cual activa el factor XII, que a través de una serie de activaciones, se activa el factor X, para finalmente
formar fibrina (factor I activado).

La vía extrínseca se activa con la presencia de un factor tisular (Tromboplastina), que forma un complejo
con el Factor VII y el Calcio, convirtiendo al factor VII en una proteasa activa que actúa sobre el factor X,
Activándolo, para seguidamente continuar con la cascada de coagulación y finalmente producir fibrina, igual
que por la vía intrínseca.

Con el objeto de lograr la hemostasia local, en caso de una hemorragia por traumatismo o intervención
quirúrgica, la coagulación sanguínea y la formación de trombos debe confinarse al área más pequeña
posible para evitar una coagulación diseminada, que en vez de ser la solución, se convertiría en un
problema. Por esta razón el organismo controla muy bien la coagulación para que no se presenten excesos
(el endotelio está revestido con sulfato de heparano que es una sustancia relacionada con la heparina y es
cofactor de la antitrombina III, lo que evita la activación intravascular de las plaquetas).

o ANTICOAGULANTES (ver el esquema ilustrativo de las diferentes anticoagulantes parenterales)

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-Anticoagulantes inyectables

Heparinas: heparina no fraccionada (POS) y heparinas de bajo peso molecular como enoxaparina
(POS), dalteparina, nadroparina, reviparina, certoparina, tinzaparina.
Fondaparinux.
V Plaqueta
í
activada
A XIIa
XII -COOH
I
n
t XI
r -COOH
V í
í Trauma n
C XIa Inhibidos por HEPARINAS
a s
O
S e
A E
I Factor c
G x Su carboxilación es inhibida por
S tisular a IXa IX
U t VIIa * WARFARINA
T a -COOH
L r VII-COOH
E *II
A i Activadores de la coagulación:
M
C n
A
I s Fracciones de plasma.
X
Ó e -COOH Xa Desmopresina
D
N c Concentrados de factores de
E
a coagulación
* IIa
-COOH

Productos I Ia Productos
de fibrinógeno Fibrina de
degradación degradación

F II
I
B Plasmina
S R
I I Uroquinasa
S N Ácido tranexámico Inhibidores
T O Alteplasa (tPA)
Activadores Ácido aminocaproico de plasmina
E L Estreptoquinasa
M Í de plasmina
Tecneplasa
A T
I Anisteplasa
C
O Plaminógeno
*Vía extrínseca: asociada a un factor tisular
** Vía intrínseca: asociada a plaqueta activada.

Cascada de coagulación y sistema fibrinolítico (simplificado)

Farmacodinamia: las heparinas no fraccionadas ejercen su efecto a través de la interacción con la

antitrombina III (se forma un complejo heparina+antitrombina III) e incrementan la inactivación del factor Xa
a dosis bajas; a dosis más alta, además inhibe la trombina (factor IIa) y altas dosis hay efecto antiagregante
plaquetario; esto genera anticoagulación tanto in vivo como in vitro. Las heparinas fraccionadas, se unen
igualmente a la antitrombina III y producen un efecto más selectivo contra el factor Xa y menor contra el
factor IIa, lo que les da buen perfil antitrombótico y bajo efecto anticoagulante.

El fondaparinux, es una sustancia sintética que conserva la misma secuencia de pentasacáridos

sulfatados de la heparina que se une a la antitrombina III, inhibiendo selectivamente el factor Xa,
bloqueando la formación y el crecimiento del trombo, sin afectar la agregación plaquetaria.
 3
Cinética: las no fraccionadas no se absorben por vía oral por lo que se deben administrar vía SC (baja f)
o IV (vía IM producen hematomas); en cuanto a la distribución, se unen a proteínas y tejidos endoteliales lo
que hace variar la anticoagulación entre individuos cuando se administra a dosis fijas, la eliminación es de
orden cero.
Las fraccionadas, se usan vía SC, presentan mejor f, con poca unión a proteínas y al endotelio, la
eliminación es de orden 1, con t1/2 mayor que las no fraccionadas y su excreción es renal (ajuste de dosis
en daño renal). Presentan mejor perfil farmacocinético que las no fraccionadas.
El fondaparinux se aplica vía SC, se absorbe 100%, t1/2 de 15-20 horas con periodo de latencia de 25
minutos, no sufre metabolismo y se excreta vía renal.

No (fraccionadas)
Se obtienen de
Alto peso Inhiben los factores Xa, IIa intestino de cerdo
molecular y pulmón de bovino

Heparina Inhiben factor Xa

Bajo peso Son heparinas de alto
Enoxaparina peso molecular a las
molecular Dalteparina que se les hace un
(fraccionadas) Nadroparina fraccionamiento hasta
cadenas más cortas

Fondaparinux Esquema ilustrativo de las diferentes anticoagulantes parenterales.

Diferencias entre la heparina no fraccionada y las fraccionadas. Para las fraccionadas se cumple:
 Menor riesgo de hemorragias (buen efecto antitrombótico y poco efecto anticoagulante).
 Tiempo de vida media más largo.
 Dosificación es más simple y predecible (mejor biodisponibilidad) y sin necesidad de pruebas de
laboratorio a dosis habituales. Aplicación vía SC.
 Menor riesgo de trombocitopenia inmune.

Usos: profilaxis y tratamiento de trombosis venosa, embolismo pulmonar; profilaxis en cirugía arterial y
cardiaca; coagulación intravascular diseminada, fibrilación auricular con embolización, profilaxis de
tromboembolismo en cirugías largas, infarto agudo del miocardio, hemodiálisis, angioplastia coronaria,
prótesis de válvulas cardíacas.

RAM: las no fraccionadas producen hemorragia dosis dependiente, trombocitopenia (debida a IgG e IgM,
contra complejos de heparina) y osteoporosis (en tratamientos largos). Otras RAM son eritema,
hematomas, necrosis en la piel. Las fraccionadas y el fondaparinux, pueden generar hemorragias y
hematomas, reacciones alérgicas en la piel y trombocitopenia pero en menor grado que con las no
fraccionadas.

En caso de sobredosis de las de alto peso molecular, el antídoto es la protamina (el mecanismo es el
siguiente: la protamina a pH fisiológico es de carga positiva y la heparina es de carga negativa, entonces se
forma una atracción eléctrica entre ellas y se anula el efecto anticoagulante de la heparina, dado que se
forma un complejo protamina-heparina que es inactivo).

Precauciones: usar con precaución en situaciones que generen riesgo de hemorragia (endocarditis
bacteriana, hipertensión maligna, hemofilia, discrasias sanguíneas, lesiones ulcerativas gastrointestinales,
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menstruación). Para las no fraccionadas, el control de la dosis se hace con base en un examen de
laboratorio llamado tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) .

Contraindicaciones: en trombocitopenia severa, hemorragia activa, HTA severa no controlada, falla renal
crónica y cirugías recientes.

Las heparinas no pasan la placenta, por lo que se utilizan en trastornos de la coagulación en mujeres
embarazadas, en quienes no pueden utilizarse anticoagulantes orales (aunque no se recomiendan las de
bajo peso molecular y el fondaparinux durante el primer trimestre del embarazo).

-Anticoagulantes orales:

1. Warfarina: es derivado del dicumarol. Para el dicumarol, es difícil controlar sus efectos y su uso está
restringido a control de plagas (ratas), por esto el único utilizado en terapéutica es la warfarina

Mecanismo: bloquean la  -carboxilación de los factores inactivos de la coagulación II, VII, IX y X y las
proteínas C y S, reacción en la que participa la vitamina K. Estas moléculas quedan incompletas por la
falta de un carboxilo que las hace inútiles para ser activadas en la cascada de coagulación (ver esquema
del mecanismo de acción de la warfarina más adelante).

Estas reacciones, a diferencia de las de la heparina, se llevan a cabo en el hígado, por lo que la warfarina
no tiene efecto anticoagulante inmediato in Vitro como sucede con la heparina (debido a que en una
muestra de sangre de un paciente que no ha sido tratado previamente con warfarina, los factores de
coagulación ya están carboxilados y la warfarina no actúa sobre ellos); los efectos anticoagulantes de la
warfarina, por lo tanto son a un más largo plazo que los de la heparina y se inician más o menos de 8-12
horas después del inicio de la administración del medicamento.

Cinética: la absorción es muy buena por vía oral (casi 100%), en la distribución presenta una altísima
unión a proteínas (superior al 99%) y pasa la placenta, su metabolismo es hepático y la excreción es
renal. Debido a la alta unión a proteínas, la warfarina es uno de los fármacos que más interacciones
presenta y muchas de ellas son de importancia clínica. La warfarina es de estrecho margen terapéutico.

RAM: las RAM más graves son la hemorragia (intestinal o cerebral) y la hepatotoxicidad, necrosis en la piel
con vasculitis, gangrena en la piel, anorexia, diarrea, alopecia y alergias.


Examen que mide la capacidad de la sangre para coagular, específicamente la vía intrínseca (que implica al factor IX y
cofactores) y la vía común (factores X y II, y cofactores) de la coagulación. Está enfocado en un paso específico del proceso de
coagulación. Además de detectar anormalidades de la coagulación, el TPTa se usa también para controlar el efecto del tratamiento
con heparina, uno de los anticoagulantes más utilizados. Se usa conjuntamente con el tiempo de protrombina (PT), que mide la vía
extrínseca (que implica al factor VII y el factor tisular).
Valores de TPT por debajo de 25 segundos o por encima de 39 segundos, generalmente se consideran anormales. Un tiempo de
TPTa corto tiene poca relevancia clínica. Un tiempo prolongado de TPTa puede indicar:
 Uso de heparina (o contaminación de la muestra).
 Presencia de un anticuerpo antifosfolípidos (sobre todo en el lupus anticoagulante, una afección que paradójicamente aumenta
la propensión a la trombosis).
 Una deficiencia en un factor de coagulación, específica (por ejemplo, el Factor VIII en la hemofilia de tipo A) o general (por
ejemplo, debido a la carencia de vitamina K).
 5
Se debe hacer control de laboratorio para anticoagulación, llamado tiempo de protrombina (TP), que se
basa en el INR (Internacional Normalizad Ratio) . El INR se hace diario durante 5 días, luego 2 veces a la
semana las primeras dos semanas y después una vez a la semana.

Por ser teratogénica no debe utilizarse en mujeres embarazadas, ya que en el feto causa formación
anormal de los huesos.

Interacciones
o Con las pirazolonas (fenilbutazona y sulfinpirazona) se aumenta el efecto anticoagulante que puede
conllevar a hemorragias.
o Con inhibidores enzimáticos como fluconazol, metronidazol, TMP/SMZ, cimetidina aumentan CP de la
warfarina.
o Con ASA y otros antiagregantes plaquetarios hay efecto antiagregante aditivo.
o Algunas cefalosporinas producen hipoprotrombinemia: cefamandol, cefmetazol, cefotetán,
cefoperazona)
o Colestiramina, disminuye la absorción de warfarina.

En caso de intoxicación el antídoto es la vitamina K, plasma fresco o concentrados de protrombina.

Usos: profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto agudo del
miocardio, trombosis en fibrilación auricular, profilaxis de trombosis en válvulas cardíacas, profilaxis de
reoclusión de bypass coronario o arterias cerebrales.

Xa
CO2 O2
Factor de coagulación Trombina
Factor de coagulación ACTIVO
Descarboxilado carboxilado
(ejemplo: protrombina (protrombina
Vitamina K carboxilada)
Descarboxilada) Fibrina
epoxidasa INACTIVO
INACTIVO Fibrinógeno ACTIVO
(en Hígado) (en sangre)

Vitamina K
Vitamina K oxidada
reducida

Vitamina K
Epóxido
reductasa

Enzima inhibida por

La WARFARINA
Esquema del mecanismo de acción de la warfarina en el hígado


Prueba de laboratorio que evalúa específicamente la vía extrínseca de la coagulación sanguínea. Se usa para determinar la
tendencia de la sangre a coagularse ante la presencia de posibles trastornos de la coagulación como en la insuficiencia hepática, la
deficiencia de vitamina K o cuando el individuo recibe fármacos anticoagulantes como la warfarina.
El rango normal del TP varía entre 12 y 15 segundos y el del INR entre 0,8 y 1,2. Una elevación en esos valores puede deberse a
una deficiencia en los factores de coagulación II, V, VII, X o del fibrinógeno. Por lo general el TP y el INR se evalúan en
combinación con el Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TPTa), el cual evalúa la vía intrínseca de la cascada de la
coagulación.
 6
2. Nuevos anticoagulantes orales: dabigatrán, rivaroxabán, apixabán.

Mecanismo: el rivaroxabán y el apixabán son inhibidores directos del factor Xa, mientras que
el dabigatrán es un profármaco inhibidor del factor IIa.

Cinética: A: la absorción por vía oral es variable, siendo del 80, 50 y 60% para dabigatrán,
rivaroxabán y apixabán respectivamente M: parcial en el hígado E: eliminación renal (apixabán
por orina y heces).

Usos: Prevención del accidente cerebro vascular y del embolismo sistémico en pacientes con
fibrilación auricular. Alternativo a la warfarina en la profilaxis y tratamiento de la trombosis
venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda.

Interacciones: con inhibidores enzimáticos, antiarrítmicos (quinidina, amiordona),

antiagregantes y anticoagulantes se puede potenciar el efecto; con inductores enzimáticos se
puede disminuir el efecto.

RAM: Hemorragias, anemia, hematomas. No hay antídoto.

o TROMBOLÍTICOS

Estreptoquinasa (POS), proveniente de estreptococos betahemolíticos; no es una enzima, pero sí una

proteína; uroquinasa (enzima humana), activador tisular de plasminógeno humano (alteplasa ó tPA) y la
tecneplasa que es una variante del tPA.

Mecanismo: activan el plasminógeno, para producir plasmina por medio de uPA (activador del
plasminógeno tipo urocinasa) y tPA (activador del plasminógeno tipo tisular), la que degrada la fibrina (ver
cascada de coagulación y sistema fibrinolítico, en páginas anteriores).

El tPA se denomina fibrinoselectivo por ser altamente selectivo por el plasminógeno unido a la fibrina y su
baja afinidad por el plasminógeno plasmático. Ninguno de los trombolíticos produce su efecto solo en el
trombo y por lo tanto pueden generar hemorragias.

Cinética: se administran vía parenteral y se depuran rápidamente de la circulación, siendo el t /12 de 60

minutos para estreptoquinasa y de 5 minutos para el tPA.

Usos: embolia pulmonar múltiple, en trombosis venosa profunda, en vasculopatía periférica (vía
intraarterial), problemas trombóticos en SNC, infarto agudo del miocardio.

RAM: la más común y peligrosa es la hemorragia, especialmente grave en el cerebro, TGI y aparato
genitourinario. Si la hemorragia es muy severa se debe suspender el medicamento y administrar ácido
tranexámico ó hacer transfusión sanguínea. Otras RAM son reacciones alérgicas, hematomas y flebitis.

Interacciones: los anticoagulantes orales, las heparinas y los antiagregantes plaquetarios pueden
aumentar el riesgo de hemorragias.

o ANTIPLAQUETARIOS (ver esquema: mecanismo de antiagregación plaquetaria)

Son fármacos que alteran la función de las plaquetas. Esta función se puede alterar de tres formas y de
acuerdo a esa inhibición, existen también tres grupos de fármacos útiles en terapéutica:

o Inhibiendo el metabolismo de los tromboxanos, como es el caso del ASA y muchos otros AINEs.
o Inhibiendo la agregación plaquetaria inducida por ADP al inhibir receptor plaquetario P2Y de adenosina
 7
como es el caso del clopidogrel y la ticlopidina, prasugrel y ticagrelor.
o Bloqueando los receptores de glicoproteínas, GP IIb/IIIa (receptor para fibrinógeno), como es el caso
del tirofiban, abciximab y la epifibatida.

ASA (POS): es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa lo que impide la síntesis de tromboxanos (ver
tema de AINES). El ASA produce antiagregación plaquetaria in vitro y prolonga el tiempo de sangrado in
vivo. Los demás AINEs inhiben la agregación pero de manera reversible excepto los COX-2 que no afectan
la agregación).

Clopidogrel, prasugrel, ticlopidina y ticagrelor: bloquean irreversiblemente el receptor ADP impidiendo

la agregación plaquetaria. Se usan por vía oral principalmente como profilácticos en pacientes con
isquemia, eventos cerebrales completos, angina inestable y en pacientes con Stent coronario o periférico;
el ticagrelor está indicado en la prevención de eventos trombóticos (muerte cardiovascular, infarto al
miocardio (IM) y accidente cerebrovascular) en pacientes con historia de infarto al miocardio (IM ocurrido
por lo menos un año antes) y con alto riesgo de desarrollar eventos trombóticos.

Las principales RAM de la ticlopidina son dispepsia, diarrea, hemorragia, agranulocitosis, pancitopenia,
neutropenia y púrpura trombocitopénica, similares a las del clopidogrel, aunque con éste último son
menores y por esto se prefiere.

Abciximab, tirofiban y epifibatida: son fármacos que bloquean los receptores GP IIb/IIIa, produciendo
antiagregación plaquetaria, al impedir la unión del fibrinógeno. Son útiles en pacientes con síndromes
coronarios agudos y en intervención coronaria percutánea. Estos medicamentos son de uso parenteral. Las
RAM más importantes son hemorragias y trombocitopenia.

Otros como el dipiridamol, inhibe la fosfodiesterasa y es vasodilatador; por sí solo no tiene efecto
antiagregante, por esto se debe combinar con ASA para prevenir la isquemia cerebral y con warfarina en
la profilaxis primaria de la tromboembolia en pacientes con válvulas cardíacas protésicas.

Cilostazol: es un fármaco que inhibe la fosfodiesterasa III, con aumento de AMPc, lo que causa un efecto
antiagregante plaquetario y efecto vasodilatador, baja los niveles de triglicéridos y aumenta las HDL. No
hay aspectos relevantes desde el punto de vista cinético y las principales RAM son los trastornos
hemorrágicos observados durante su uso, cefalea, taquicardia, fibrilación auricular y diarrea. Se utiliza
como antriagregante plaquetario.

o COAGULANTES

 Vitamina K: interfiere en la carboxilación de los factores de coagulación, para que estén listos para
su activación. Hay tres tipos de vitamina K.
o K1 ó fitomenadiona es de origen natural (vegetales, frutas, yema de huevo). Indispensable para
la carboxilación de factores de coagulación en el hígado (ver esquema anterior). Es la que está
disponible para uso en terapéutica.
o K2 ó menaquinina la sintetizan la flora normal intestinal; comercialmente no está disponible.
o K3 ó menadiona, la que no debe usarse porque carece de eficacia.
 Fracciones de plasma: se utilizan cuando hay deficiencia de factores de coagulación. La
deficiencia de factor VIII se conoce como hemofilia A ó típica, y la del factor IX enfermedad de
christmas o hemofilia B.
 Desmopresina acetato: aumenta la actividad de factor VIII en hemofilia A o en enfermedad de Von
Willebrand.
 Factores de coagulación: contiene factores IX, X y VIII.
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Vaso sanguíneo dañado

Colágeno expuesto

1b IIb/IIIa
PIP
Activación
TX-A2 PLC
Plaquetaria
Ciclo- Inhibida por
oxigenasa ASA, AINEs
Ácido DAG
Araquidónico IP3
PLA2 Ca++
Puente Fosfolípidos
de
fibrinógeno GPIIb/IIIa Ca+
GP IIb/IIIa +

Inhibido
por: Ca++
Epifibatida
Abciximab
Tirofiban
Activa
Actina-Miosina

ADP
5-HT
Activación Ca++
Plaquetaria Contracción
Inhibido plaquetaria
por:
Clopidogrel
Ticlopidina
Plaqueta B Plaqueta A
Mecanismo de antiagregación plaquetraria: El vaso dañado deja colágeno expuesto. Éste colágeno se une a los receptores 1b
específicos, los que activan la fosfolipasa C (PLC). La PLC a partir de PIP, produce inositol trifosfato (IP3), que saca calcio de los
depósitos al citoplasma. El Ca2+ en el citplasma estimula fosfolipasa A2 (PLA2) que promueve la síntesis de ácido araquidónico
(AA). A partir del AA, por acción de la ciclooxigenasa, se produce tromboxano A2 (TX-A2), que tiene potente efecto agregante
plaquetario y vasoconstrictor.

El calcio también activa actina-miosina que provoca contracción de la plaqueta, la cual libera su contenido (TXA2, ADP) para
activar otras plaquetas (fase plasmática de la coagulación). ADP y TXA2 se unen a sus receptores y agregan las plaquetas.

Además, el calcio facilita la externalización del complejo glucoproteico IIb/IIIa, que sirve de receptor para el fibrinógeno y que
permite agregación plaquetaria a través de puentes compuestos de: plaquetaA-GP IIb/IIIa ---fibrinógeno---GP IIb/IIIa-plaqueta B.

 Crioprecipitado: contiene fibrinógeno 300 mg por unidad (factor I inactivo). Es útil en pacientes que no
pueden recibir desmopresina o productos derivados del plasma.
 Etamsilato (hemostático) y aprotinina (antifibrinolítico).
 Trombina o factor II a (de origen bovino).
 Inhibidores fibrinolíticos: ácido aminocaproico y ácido tranexámico. Estos fármacos impiden la
activación del plasminógeno e inhiben la formación de la plasmina (promueven coagulación de la sangre).

Usos: hemorragia por hiperfibrinolisis primaria comprobada por pruebas de laboratorio, hemorragias
causadas por tPA, extracciones dentales en hemofílicos, hemorragias de angioedema hereditario,
menorragias, hemorragias por dispositivos intrauterinos.
 9

Las RAM son severas: hipotensión, bradicardia, arritmias, trombosis intracraneal.

Bibliografía
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