USMP EMBRIOLOGIA HUMANA Y GENETICA BASICA SEMINARIO 4 2018- I

GENETICA DEL CANCER

1. Resumen
Las mutaciones son cambios en la información genética y pueden afectar a cualquier tipo celular. Si
afectan a células germinales, estas mutaciones pueden pasar a la siguiente generación, generando en
algunos casos las enfermedades hereditarias. Si afectan a las células que forman el organismo (células
somáticas), la mutación puede alterar cualquier tipo de gen, afectando una función específica. Dentro del
genoma, existen numerosos genes involucrados en el control de la división celular, por lo que una mutación
en cualquiera de ellos afectaría dicha regulación, lo que podría desencadenar que la célula comience a
dividirse de manera descontrolada. El cáncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferación
incontrolada de células con anomalías en su material genético. Las células afectadas escapan a los
mecanismos que tiene el organismo para evitar la proliferación y no son eliminadas por apoptosis,
generando una línea celular en constante proliferación. La carcinogénesis por tanto es un proceso
complejo en el que están implicados numerosos genes, algunos activando la división celular (proto-
oncogenes) y otros más bien reprimiéndola y/o induciendo apoptosis (antioncogenes o genes supresores
de tumor, Figura 1). En la actualidad se conocen decenas de genes diferentes, que están asociados a
tipos tumorales específicos. Aunque los oncogenes son fundamentales en este proceso, sólo se han
detectado en un 15-30% de los tumores humanos. Sin embargo, las alteraciones en los genes supresores
son muy frecuentes. De hecho, el 50% de los tumores muestran alteraciones en el gen p53, por ejemplo.

Tomado de http://mitertulia.com/anual/2007/20071.htm

Además, el ciclo celular está regulado por factores externos que se unen a receptores celulares
específicos, dando lugar a la "transducción de la señal" (cascada de activación e inactivación de proteínas
inducida por la unión de agentes externos unidos a receptores específicos de membrana) mediante la cual
se activan determinadas proteínas nucleares. Las mutaciones que modifiquen la expresión de cualquiera
de estas proteínas que participan en esta serie de activación/inactivación, podrían alterar el control del
ciclo celular favoreciendo la carcinogénesis.

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Tomado de http://mitertulia.com/anual/2007/20071.htm

Por lo expuesto, muchos genes participan en el control de la división celular, algunos directamente (como
los proto-oncogenes y los genes supresores de tumor), y otros de manera indirecta (como los factores de
crecimiento y los componentes de la cascada de transducción de señal). Un individuo puede ir heredando
de sus progenitores mutaciones en cualquiera de estos genes, lo que va a ir definiendo su predisposición
genética al cáncer. En general, se cree que las mutaciones heredadas desempeñan un papel en casi 5 a
10% de todos los cánceres. Los agentes ambientales (hábitos, actividades, fármacos utilizados, estructura
dietética, calidad del aire y agua, etc.) pueden actuar como agentes mutágenos que pueden alterar los
genes que aún se mantenían normales, precipitando de esta forma el descontrol de la división y la
transformación celular. Por esa razón se habla no sólo de oncogenes o antioncogenes, sino también de
genes de susceptibilidad al cáncer. De ahí que a veces el cáncer puede parecer como “familiar” aun
cuando no sea causado por una sola mutación heredada. Por ejemplo, un ambiente o estilo de vida
compartido, tal como el consumo de tabaco, puede hacer que cánceres parecidos se presenten en los
miembros de una familia. Por esa razón, ciertos patrones —como los tipos de cáncer que se presentan,
otros padecimientos no cancerosos que se observan y la edad en la cual aparece ordinariamente el
cáncer— confirmarían la presencia de un componente hereditario de cáncer.
Se han identificado las mutaciones genéticas que causan muchos de los síndromes hereditarios de cáncer,
y las pruebas genéticas pueden confirmar si un padecimiento es, en efecto, el resultado de un síndrome
hereditario. Las pruebas genéticas se hacen también para determinar si los miembros de la familia que no
manifiestan la enfermedad han heredado la misma mutación asociada con el cáncer.
Las mutaciones genéticas heredadas pueden aumentar el riesgo de una persona de presentar cáncer por
mecanismos diversos, dependiendo de la función del gen. Las mutaciones en los genes que controlan el
crecimiento celular y la reparación del ADN dañado tienen una probabilidad especial de estar asociados
con un riesgo mayor de cáncer.

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Tomado de http://mitertulia.com/anual/2007/20071.htm

2. Genes implicados en la aparición del cáncer:

Tomado de http://www2.uah.es/sancho/quimica/08-09/Tema%2019.pdf

2. 1 Proto-oncogenes y oncogenes:
Los proto-oncogenes son genes que codifican proteínas que participan en la regulación positiva del ciclo
celular; ya sea favoreciendo su progresión a estados proliferativos o de división, o bien inhibiendo los
procesos normales de senescencia y muerte de las células llamado Apoptosis. Estos proto-oncogenes
pueden estar activos o reprimidos, dependiendo de la etapa del desarrollo en que se encuentra el
organismo (embrionario, fetal, adulto). Por ejemplo, se conocen algunos casos de proto-oncogenes cuya
expresión en el organismo adulto está reprimida permanentemente. El término “proto-oncogen” fue
utilizado porque, cuando su expresión se altera por alguna razón, se descontrolan los procesos de
proliferación y muerte celular. Otra situación de alteración se produce cuando proto-oncogenes que en el
organismo adulto se encuentran normalmente reprimidos de manera permanente, por alguna razón
comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiología celular. En pocas palabras, un oncogen es
un proto-oncogen alterado. El proceso por el cual los proto-oncogenes se alteran constituye lo que se

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llama mecanismo de activación de oncogenes (onko significa masa o tumor). Además, los oncogenes
tienen la particularidad de que en todos los casos su expresión es dominante; es decir, que su
alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo
comprometido por esta alteración. O sea, los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo para
que se produzca la sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora sin control.
Estos oncogenes se asocian de manera particular con el desarrollo de tipos determinados de cáncer. El
proceso de desarrollo del tumor se denomina Oncogénesis. Cuando este tumor progresa hacia una forma
maligna el proceso se llama Transformación Maligna.

La investigación de estos oncogenes ha ido asociada a los avances que se han realizado en Biología
Molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubrió la relación entre el
virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, el virus de Hepatitis B y cáncer hepático, o el virus Epstein-
Bar con el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, entre otros.

Tomado de Brandan y col. (2002).

Tomado de http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_2_99/onc09299.htm

Los proto-oncogenes codifican información para la síntesis de proteínas que participan a diferentes niveles
en la “cascada de activación/inactivación mencionada anteriormente, a saber:

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a) Factores de Crecimiento: Proteínas o péptidos secretados por determinados tipos celulares y

que se unen a receptores de membrana específicos para activar la transducción de señal,
favoreciendo la división celular. Un ejemplo es el Factor de Crecimiento de Epidermis (EGF en
inglés), el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF en inglés) o el Factor  de Necrosis
Tumoral (TNF-) que en vez de activar la división más bien la inhibe.
b) Receptores de Membrana para Factores de Crecimiento: Los receptores de membrana para
Factores de Crecimiento son proteínas, en muchos casos formadas por varias subunidades, de
las cuales algunos proto-oncogenes codifican para las subunidades intracitoplasmáticas. Por
ejemplo, una subunidad del receptor para el Factor de Crecimiento de Epidermis (EGFRc) es el
producto del proto-oncogen c-erb B2.
c) Transductores de Señal: La transducción de señal es definida por los mecanismos moleculares
que permiten generar una señal intracelular a partir de la unión de un ligando a su proteína
receptora en la membrana celular. Este mecanismo funciona para aquellas señales externas que
no pueden atravesar la membrana debido a su naturaleza hidrofílica (péptidos y proteínas,
principalmente). Por esa razón, para que haya un efecto intracelular, es necesario que ocurran
eventos internos como la generación de segundos mensajeros (por ejemplo el AMP cíclico y el
inositol trifosfato) o eventos de fosforilación y defosforilación de proteínas. Muchas de las
subunidades intracelulares de los receptores para Factores de Crecimiento tienen actividades
quinasas (tirosina quinasas o serin-treonina quinasas, por ejemplo), fosforilando enzimas y
proteínas citoplasmáticas para inactivarlas o activarlas, iniciando así la cascada de activación.
Una mutación por tanto podría desencadenar que esta actividad quinasa se vuelva constante, lo
que implicaría una fosforilación continua de proteínas y por tanto una señal estimuladora de la
división y crecimiento. Los proto-oncogenes c-raf, c-rac y c-ras generan proteínas que intervienen
como GTPasas durante la generación de segundos mensajeros, lo que modifica finalmente la
dinámica del citoesqueleto y la transcripción de varios genes. Los proto-oncogenes JNK y MAPK
codifican proteínas de tipo quinasas que controlan la síntesis o represión de factores de
transcripción. El producto del proto-oncogen src es una fosfatasa que participa en la cascada de
quinasas activadas por mitógeno.
d) Proteínas de control directo del ciclo celular: En este grupo se pueden mencionar a las ciclinas
(por ejemplo la ciclina D es producto de la expresión del proto-oncogen bcl-1) y a quinasas
dependientes de ciclina.
e) Proteínas de regulación directa de apoptosis: la familia de proteínas BCL regulan la apoptosis,
algunas induciéndola, como la BAD y la BAX; mientras que otras la bloquean, como la BCL2 y
BCL XI.
2.1.1. Mecanismos De Activación Oncogénica
El paso/activación de proto-oncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:
- Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. Como resultado de estos
reordenamientos, algunos proto-oncogenes pueden quedar cerca a elementos fuertemente promotores o
potenciadores, por ejemplo de loci para receptores de células T o receptores de inmunoglobulinas en
células linfoides. En el caso del linfoma de Burkitt, la translocación t(8;14) coloca al gen c-myc (presente
en el cromosoma 8) en las cercanías a la región del gen de la cadena pesada de inmunoglobulinas (en el
cromosoma 14) que tiene una expresión muy activa. Por otro lado, la translocación puede generar que
ambos cromosomas se quiebren dentro de genes, por lo que el reordenamiento implicará una fusión de
genes. Eso ocurre en la leucemia mieloide crónica, donde la translocación t(9;22) sitúa al gen c-abl
(presente en el cromosoma 9) junto al locus bcr (en el cromosoma 22). El gen de fusión cbr/abl produce
una proteína “quimera” con actividad tirosina quinasa descontrolada.
- Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por
ejemplo G:C por A:T. Los proto-oncogenes ras se activan de esta forma, de tal forma que
aproximadamente el 15% de todos los tumores humanos tienen oncogenes H-ras o K-ras. Si el cáncer
puede originarse por causa de mutaciones puntuales, un mecanismo posible para esta génesis sería la
exposición a agentes mutagénicos ambientales.
- Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias
de cada gen. En determinadas circunstancias, una de las copias puede multiplicarse varias veces,
aumentando su tasa de expresión. Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la
carcinogénesis. En el caso de los neuroblastomas, parece existir una fuerte correlación entre el grado de
avance y el mal pronóstico de la enfermedad con el número de copias del gen N-myc. En el 30 al 40% de

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los cánceres de mama, se encuentra también una correlación entre el pronóstico del cáncer y el grado de
amplifiación del gen c-erb B2.
- Mutagénesis por inserción: La inserción de secuencias genéticas de virus en el genoma humano puede
interrumpir la interacción de un gen regulador de la división con sus secuencias reguladoras (promotores
o potenciadores). Los papilomavirus provocan la expresión de proteínas como la E6 y E7 que interfieren
en la regulación de pRB y el p53, evitando por un lado la apoptosis y por otro impidiendo que pRB secuestre
los factores de transcripción que impiden la diferenciación, induciendo al mismo tiempo la proliferación.
Otros mecanismos se dan por ejemplo con los retrovirus, que generan una molécula de ADN que se inserta
dentro del genoma de una célula y que, cuando se copia, puede copiar también algunos genes celulares
cercanos al punto de inserción. Este es el caso de inserción del gen src produciendo un efecto de
amplificación genética.

Tomado de Brandan y col. (2002).

2.1.2. Tipos De Oncogenes

- Retrovirales: En una infección retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la célula infectada, previa
conversión de su ARN en cadena doble de ADN en el citoplasma (ADNc). Se ha comprobado que la
inserción del provirus, además, modifica la expresión de la región del cromosoma donde se inserta. Si el
locus es un proto-oncogen, la inserción puede condicionar cambios en la expresión del mismo,
contribuyendo a la carcinogénesis. El virus del sarcoma de Rous posee el gen src, tirosin-quinasa causante
de la transformación oncogénica, siendo su mecanismo de acción la activación de una protein-quinasa y
la transmisión de señales en la célula. Entre los retrovirus que inducen cáncer en humanos están el HTLV-
1 asociado al síndrome leucemia/linfoma de células T de adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades
proliferantes malignas de células T.
- Virus ADN: Se integran en el genoma del huésped de forma permanente. Pueden expresar de esta
manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también estimular la ciclina A y E. Algunos
ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la proteína E6 en el HPV. Se han
constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica: (a) herpesvirus, como el virus de
Ebstein-Barr relacionado al linfoma Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo; (b) hepadnavirus, como el virus
de la hepatitis B relacionado a hepatocarcinoma; y (c) papilomavirus (HPV) relacionado a carcinoma de
cervix , anorrectal, de esófago y piel.
- Oncogenes detectados por transferencia génica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-
ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo típico de activación oncogénica por mutación puntual, implicados en la
transducción de señales desde la membrana al núcleo. Relacionados con el cáncer de colon y pulmón; en
este último, el K-ras es predictor del pronóstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk que

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codifican receptores de factores de crecimiento, y también hst y ks3 que son factores de crecimiento
fíbroblástico.
- Oncogenes detectados por anomalías cromosómicas: Pueden producirse por dos tipos de
alteraciones en los cromosomas:
• Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia, producido a partir
de una translocación (9,22), t(q34;q11) que está presente en el 95% de los pacientes con leucemia
mieloide crónica. El proto-oncogen c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el
cromosoma 22, banda q11.
• En el 75% de los linfomas de Burkitt se produce también una translocación que contiene el oncogén
c-myc al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, t(8,14) (q24.13;q32.33). Otra
posibilidad son las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa de los
cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos
tenemos la desregulación de c-myc y el aumento de proliferación celular.
• Deleciones: la pérdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los
retinoblastomas en los que se produce deleción de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de
Wilms (banda 13p, cromosoma 11).
- Factores de crecimiento: Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento
y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos están:
• Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) actuando como el oncogen v-sis.
• Receptor de un factor de crecimiento epidérmico (EGFR), actuando como el oncogen v-erbB.
• Receptor para M-CSF y CSF-1, como el oncogen v-fms.
• Receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas, como los oncogenes Neu, met, trk.
Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las señales de
replicación celular.

3. Genes Supresores de Tumor

Los genes supresores inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una
mutación en estos genes, sus proteínas no se expresan o dan lugar a proteínas no funcionantes. Esto
genera un mecanismo diferente de acción con respecto a la activación de oncogenes, en donde basta que
una de las copias de un gen haya sufrido la mutación para que se desencadene la expresión alterada y se
genere la enfermedad (un mecanismo de acción tipo dominante). En cambio, en los genes supresores de
tumor, es necesario que estén mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna
manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podría producir la proteína supresora normal, lo cual
semeja un mecanismo de acción de tipo recesiva). También esta alteración puede ser transmitida desde
la línea germinal, lo que explicaría el carácter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es
elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que sólo se
necesita una mutación en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad. Los mecanismos de
activación de genes supresores son similares a los descritos para los oncogenes. Entre los genes más
conocidos de este tipo, tenemos al p53, retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.

Tomado de Brandan y col. (2002).

3.1 Gen Del Retinoblastoma (Rb): codifica una proteína que altera la actividad de los factores de
transcripción, controlando la expresión genética indirectamente. Además de esta función, Rb y otras
proteínas relacionadas poseen varias actividades menos documentadas. Fue el primer gen en el que se
descubrió su relación con el cáncer. Este gen se encuentra en el cromosoma 13, banda q14. Codifica
una proteína nuclear, pRB, cuya función es la de bloquear el ciclo celular ante una lesión del DNA. pRB
se une al factor de transcripción E2F, impidiendo la progresión del ciclo celular. La actividad de pRB es

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dependiente de fosforilación/defosforilación, de manera que quinasas y ciclinas que activan su fosforilación

van a inhibir su función, mientras que los que inducen su defosforilación van a favorecer su acción de
bloqueo del ciclo celular. Entre los activadores de la fosforilación de pRB están los complejos ciclina D-
CDK4/6 y ciclina E-CDK2.

Tomado de https://bioinfo-btg10-grupo15.wikispaces.com/file/view/ch7f4.jpg/135276231/408x261/ch7f4.jpg

Si se produce una mutación en el gen RB (por mutación puntual, por deleción o por sustitución) se
favorecerá la proliferación incontrolada de la célula. No sólo la mutación provoca este efecto, sino que en
presencia de infección viral por HPV, éste produce una proteína E7 que se une a la proteína del gen RB,
bloqueando su unión a E2F e impidiendo la detención del ciclo celular en casos de alteración del DNA. De
esta manera, la célula continuará proliferando de manera incontrolada con un DNA alterado. La alteración
de la función de pRB la podemos encontrar en pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma, tumores de
vejiga, próstata, mama, microcítico de pulmón, cérvix y algunas leucemias. El porcentaje es diferente
según la localización tumoral, lo que nos indica que en algunos tumores en los que está presente casi en
el 100% de los casos (retinoblastomas y microcíticos) su papel es primordial, mientras que en otros en los
que sólo aparece en un 30% (mama, vejiga), la alteración de la función de pRB es sólo parte del complejo
proceso de carcinogénesis.
3.2 Gen P53: La proteína p53 juega un rol íntegro en la célula y está presente normalmente en todos los
tipos de células. La proteína se encuentra en el núcleo donde funciona como un factor de transcripción.
La proteína p53 está al centro de una gran red de proteínas que "sienten" la salud celular y el ADN celular.
La proteína p53 es el conductor de un sistema bien orquestado para la detección y el control del daño
celular. Cuando se detecta el daño, la actividad de la proteína p53 ayuda en la decisión entre reparo y la
inducción de la muerte celular (apoptosis), deteniendo el ciclo celular en el punto de control del ciclo (check
point) al final de G1, deteniendo el avance del ciclo hacia la fase S (mediante la inhibición del complejo
ciclina-cdk), evitando así el inicio de la replicación del ADN a fin de darle tiempo a los mecanismos de
reparación. Por esta razón es que a esta proteína se le denomina “guardián del genoma”. Si se repara la
lesión, el ciclo continúa, pero si no se repara se induce la apoptosis de la célula mediante la expresión de
genes como bax. El gen para esta proteína se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17, banda 13,
y codifica una proteína nuclear de 53 Kd. La alteración de la proteína P53 produce inestabilidad genómica,
debido a que las células se vuelven incapaces de evitar la proliferación o activar la apoptosis cuando está
comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las mutaciones para
completar la carcinogénesis. Las mutaciones del gen para p53 se encuentran en aproximadamente la
mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitución, en las que
se cambia un aminoácido. Este gen aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50%

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de los carcinomas de pulmón y el 40% de los carcinomas de mama. Es signo de mal pronóstico y se suele
relacionar con diseminación y metástasis. La pérdida de función de p53 también puede estar relacionada
a deleciones, como en los sarcomas, o por inactivación de la proteína, como en el carcinoma de cervix.
En este último, los virus HPV 16 y 18 producen la proteína E6, que promueve la proteólisis de la proteína
P53 con pérdida de la función de la misma. Mutaciones en el gen para p53 a nivel de la línea germinal
pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como el síndrome de Li-Fraumeni, en el que los
individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas
suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una herencia autosómica dominante. En este síndrome
un alelo está inactivado en la línea germinal, por lo que sólo requiere una mutación somática en el alelo
restante para que aparezca un tumor.
Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia génica, ése debería ser el de p53. Al
no encontrarse el gen o estar mutado simplemente se tendría que introducir ese fragmento en las células
del organismo, para que pueda realizar su función como regulador negativo de la proliferación. Además,
sirve como "dosímetro molecular" al detectar sus mutaciones tras la actuación persistente de carcinógenos.

Tomado de Brandan y col. (2002).

3.3. Genes De Susceptibilidad De Desarrollar Cáncer De Mama Y Ovario: Entre un 5-10% de estos
tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes:
- BRCA-1: se localiza en el cromosoma 17q. Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que
conllevan un riesgo elevado de padecer cáncer de mama y también de ovario, sobre todo en
relación con edad precoz (45%) y con historia familiar (90% de los casos). No se detectan en
cánceres de mama esporádicos. En los varones aumenta ligeramente la incidencia de cáncer de
próstata.
- BRCA-2: localizado en el cromosoma 13q. Presenta mutaciones en el 40% de los cánceres de
mama de aparición precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de padecer cáncer
de mama, aunque tiene menos relación con el cáncer de ovario que la alteración de BRCA-1. La
inhibición de la expresión de ambos genes en líneas celulares sugiere su papel como genes
supresores de tumores.
3.4 Gen Del Tumor De Wilms: Este tumor pediátrico afecta a 1/10.000 niños. Existen dos tipos:
- WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalías genitourinarias. El gen responsable se
encuentra en el cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en sus dos alelos.
- WT-2: presenta anomalías en el cromosoma 11p15 y da lugar al llamado síndrome de
Becwith-Weidemann, que no tienen ninguno de los síntomas previos. Ambos genes se lesionan
por deleciones

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3.5 Poliposis Colónica Adenomatosa: Es una enfermedad que ocurre en 1/10.000 personas. El gen
responsable es el APC, que se encuentra situado en el cromosoma 5q21. Presenta mutaciones, como
delecciones, sustituciones de aminoácidos y pérdidas de heterocigosidad (LOH). Este gen se expresa en
distintos tejidos, pero sólo produce tumores de colon. Se utiliza como marcador de riesgo para cáncer de
colon familiar.
3.6 Gen Mcc (mutated In Colon Cancer): Es un gen que se encuentra también en el cromosoma 5q21.
Se han observado mutaciones en este gen en el cáncer de colon esporádico.
3.7 Gen Dcc (deleted In Colon Cancer): Este gen se encuentra en la banda 18q21. La proteína que
codifica el DCC tiene propiedades de adhesión celular, por lo que al estar alterado se aumenta su
capacidad de adhesión y/o invasión. En un 70% de los carcinomas colorrectales aparecen pérdidas alélicas
en la banda 18q21, asociándose en estos casos a una mayor tasa de metástasis y menor esperanza de
vida. En estos casos se emplea una quimioterapia más agresiva. Al tratarse de una deleción del gen estos
pacientes serían candidatos a terapia génica incorporando la región de DNA que falta.
3.8 Oncogenes Asociados A Neurofibromatosis: En algunos casos el descubrimiento de genes
relacionados con algún cáncer ha servido para conocer el control normal del crecimiento celular. Un buen
ejemplo es la neurofibromatosis tipo 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen. Se pudo descubrir así un
gen en el cromosoma 17 q, que cuando mutaba producía un fenotipo clínico de manchas café con leche,
neurofibromas, nódulos de Lisch en el iris (hamartomas) y predisposición para los neurofibrosarcomas,
feocromocitoma y gliomas. La transmisión es autosómica dominante. El gen responsable se denominó NF-
1 y su proteína, la neurofibromina, es un regulador negativo del proto-oncogen ras. La neurofibromina es
una proteína activadora de la GTPasa que normalmente actúa convirtiendo ras desde su forma activa
(unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP). Cuando está alterada su función, se produce un
crecimiento celular descontrolado, ya que ras queda en posición de encendido (activa). La mutación que
se ha observado en NF1, es una mutación dominante acompañada de la pérdida del alelo que queda,
similar a la observada en RB y algunos casos de P53. Si se produce la mutación en ambos alelos del gen
la célula comienza su crecimiento descontrolado. En la neurofibromatosis tipo 2 o bilateral del acústico, el
gen responsable es el NF-2. Este gen se localiza en el cromosoma 22, y parece estar relacionado con la
unión de proteínas de membrana, siendo su función oncosupresora. En el 50% de los casos su alteración
se produce debido a la aparición de nuevas mutaciones. Esta enfermedad tiene una transmisión
autosómica dominante, con un 95% de probabilidad de desarrollar schwannomas bilaterales acústicos.

4. Hormonas Y Cáncer
La primera evidencia científica que relacionaba cáncer con hormonas fue obtenida por el cirujano escocés
George Beatson en 1898, cuando demostró que algunos cánceres inoperables detenían su progresión tras
la ovariectomía quirúrgica. Pero es preciso constatar que el término hormona no sería introducido hasta
1921 por Bayliss y Starling para la Secretina, y que el término estrógeno sería introducido en 1935, por lo
que Beatson se refería únicamente a la dependencia ovárica del cáncer de mama. Ahora sabemos que
los cánceres relacionados con hormonas "clásicas", las segregadas por órganos especializados y que
alcanzan sus células diana a través de la sangre, constituyen una lista creciente: estrógenos en mama y
endometrio; andrógenos en próstata; gonadotropinas en ovario y testículo; tiroestimulante en tiroides. Pero
el concepto de hormona también ha evolucionado. Para la Endocrine Society, hormona es todo compuesto
producido por células del organismo capaz de modificar la actividad de otras células distantes. Esta
definición incluye a los factores de crecimiento y las moléculas implicadas en la respuesta celular a las
mismas, cuyos mecanismos de acción no difieren de algunas hormonas clásicas. Si se utiliza esta
interpretación amplia del concepto de hormona, seguramente no habrá ningún tipo de cáncer que de
alguna forma no esté relacionado con las hormonas. Aquí nos referiremos únicamente a los cánceres
dependientes de un grupo hormonal concreto, los estrógenos, y a su capacidad carcinogénica sobre el
epitelio mamario.

4.1. Evidencias De Carcinogénesis Por Estrógenos: Existen varios tipos de evidencia de que los
estrógenos son carcinógenos:
- Evidencia experimental: en 1938, LaCassagne demostró que era posible inducir carcinogénesis
mamaria en ratón macho mediante estradiol. Desde entonces se ha acumulado una impresionante
cantidad de datos confirmatorios.
- Evidencia epidemiológica: las mujeres tratadas por con un estrógeno potente, el dietilestilbestrol,
desarrollaron cáncer de endometrio con mucha mayor frecuencia que las no tratadas. La

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concentración elevada de estrógenos en sangre de participantes en una cohorte bien conocida de

enfermeras tuvieron cáncer de mama al cabo de años con una frecuencia significativamente más
alta que las de concentración normal de estradiol.
- Evidencia clínica: la supresión de la producción de estrógenos mediante ovariectomía quirúrgica,
supresión de la secreción con análogos de LH-RH o con inhibidores de aromatasa o el bloqueo de
su acción intracelular mediante antiestrógenos, son tratamientos efectivos en la detención de la
evolución del cáncer de mama dependiente de estrógenos.
4.2. Los estrógenos como carcinógenos: La capacidad carcinogénica de los estrógenos está
relacionada con su potencial para la inducción de proliferación celular en varias estirpes celulares. Esta
capacidad es espectacular en el epitelio endometrial, donde una inyección de mínimas cantidades de
estradiol es suficiente para poner en marcha la maquinaria molecular de división celular. Pero es evidente
que la inducción de proliferación no es equivalente a inducción de carcinogénesis. De hecho, las células
epiteliales mamarias (entre otras) se pasan toda la vida dividiéndose y entrando en apoptosis, sin que por
ello se produzcan necesariamente tumores. El epitelio mamario también responde a los estrógenos, que
provocan la entrada de algunas células en el ciclo de división celular. Esta diferencia de respuesta es
seguramente debida a la desigual distribución de los receptores de estrógenos (RE) en ambos tejidos. Los
RE son intermediarios necesarios en la acción estrogénica, pero varían ampliamente entre tejidos e incluso
entre células epiteliales del mismo tejido. La abundancia de RE asegura una mejor respuesta a los
estrógenos en endometrio que en mama. Además, los estrógenos seguramente encuentran ya
sintetizados en el epitelio endometrial a otros elementos importantes para el funcionamiento de la
maquinaria de división celular. Desde los años 70 se sabe que los cánceres de mama que son
dependientes de estrógenos se caracterizan por tener una concentración elevada de RE. Esta
concentración es significativamente más elevada que en el epitelio mamario normal. Esta certeza conlleva
a que seguramente los cánceres de mama dependientes de estrógenos se desarrollaron en células del
epitelio mamario con mayor concentración de RE. Es posible que en condiciones de baja estrogenicidad
-después de la menopausia el nivel plasmático de estrógenos es muy bajo- algunas células del epitelio
mamario mejor dotadas de RE adquieran ventaja proliferativa, o al menos de supervivencia en un medio
pobre en estrógenos. También es posible que las células que tengan mayor capacidad endógena de
producir estradiol tengan ventaja proliferativa.
Los cánceres de mama dependientes de estrógenos acumulan un conjunto bastante amplio de
alteraciones genéticas y desregulaciones funcionales cuando se consideran diferentes pacientes. No
obstante, estas alteraciones y disfunciones no siguen un patrón común; más bien parece que se acumulan
aleatoriamente en el tumor de cada paciente. Por lo que hasta hoy sabemos, la malignización de las
células mamarias tiene lugar como consecuencia de la proliferación rápida impulsada por el estradiol. En
tales condiciones, a las alteraciones genéticas inducidas por agentes externos presentes en todas las
células del organismo, se acumulan otras alteraciones genéticas debidas a fallos en la duplicación del ADN
y en la corrección de dichos errores. Todas estas alteraciones inducidas y espontáneas acaban por afectar
a importantes genes reguladores. La consecuente aparición de disfunciones génicas y desregulaciones
de procesos celulares básicos da lugar a la aparición de células malignas que escapan al control de los
genes supresores. Estos principios son actualmente aceptados como los fundamentos de la
carcinogénesis mamaria dependiente de estrógenos.

5. Tumores:
El cuerpo está compuesto de muchos tipos de células. Normalmente, las células crecen y se dividen para
producir células nuevas en forma controlada y ordenada. Algunas veces, sin embargo, células nuevas
siguen produciéndose cuando no se necesitan. Como resultado de esto, se puede formar una masa de
tejido sobrante que es lo que se llama tumor. Un tumor puede ser benigno (no canceroso) o maligno
(canceroso). Las células en los tumores malignos son anormales y se dividen sin orden ni control. Estas
células cancerosas pueden invadir y dañar tejidos cercanos y diseminarse a otras partes del cuerpo (lo
que se llama metástasis). Si se sospecha que un tumor es maligno, el médico remueve una muestra de
tejido o todo el tumor en un procedimiento que se llama biopsia. Un patólogo (un médico que identifica
enfermedades al estudiar las células al microscopio) examina el tejido para determinar si el tumor es
benigno o maligno. El patólogo puede también determinar el grado del tumor e identificar otras
características de sus células. Basándose en la apariencia de las células cancerosas en el microscopio,

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los patólogos generalmente describen el grado de un tumor: las células de tumores de grado 1 se parecen
a las células normales y tienden a crecer y a multiplicarse lentamente. Los tumores de grado 1 se
consideran generalmente de comportamiento menos agresivo. Por el contrario, las células de tumores de
grado 3 ó 4 no se ven como las células normales del mismo tipo. Los tumores de grado 3 y 4 tienden a
crecer rápidamente y a diseminarse con más rapidez que los tumores de un grado inferior.
Los sistemas de graduación son diferentes para cada tipo de cáncer. Por ejemplo, los patólogos usan el
sistema Gleason para describir el nivel de diferenciación de células cancerosas de próstata. El sistema
Gleason usa puntuaciones que van desde grado 2 a grado 10. Las puntuaciones bajas de Gleason
describen tumores bien diferenciados, menos agresivos. Puntuaciones altas describen tumores mal
diferenciados, más agresivos. Otros sistemas de gradación son el Sistema Bloom-Richardson para cáncer
de seno y el sistema Fuhrman para cáncer de riñón. Los médicos usan el grado del tumor y muchos otros
factores como la etapa o estadio del cáncer para preparar un plan individual de tratamiento para el paciente
y para predecir su pronóstico. Generalmente, un grado bajo indica un pronóstico mejor (el resultado
posible o curso de una enfermedad; la posibilidad de recuperación o de recurrencia). Sin embargo, la
importancia del grado de un tumor en la planeación del tratamiento y en el cálculo del pronóstico de un
paciente es mayor para ciertos tipos de cáncer, como sarcomas de tejidos blandos, tumores primarios de
cerebro, linfomas, y cáncer de seno y de próstata. Los pacientes deberán hablar con su médico sobre el
grado del tumor y sobre la relación que tiene con su diagnóstico y tratamiento.

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Tomado de Ferbeyre y Salinas (2005)

COMPARACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LOS PROTO-ONCOGENES Y LOS GENES SUPRESORES

DE TUMOR EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER

Tomado de http://www2.uah.es/sancho/quimica/08-09/Tema%2019.pdf

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TABLA. Algunos ejemplos de translocaciones cromosomales y genes involucrados

Tipo Gen afectado Proteína de fusión Enfermedad

Tumores hematopoyéticos

MLL(11q23)
t(X;11)(q13;q23) A-T hook+(Ser-pro) ALL-T
ENL(19p13)

AMLI/CBFa
(21q22) dominio de unión
t(8;21)(q22;q22) AML
ETO/MTG8 al DNA+dedos de zinc
(8q22)

AML 1(21q22) dominio de unión al CLM

t(3;21)(q26;q22)
EVI-1(3q26) DNA+dedos de zinc

IL-2(4q26) IL-2+dominio trans-

t(4;16)(q26;13) Linfoma no Hodgkin
BCM(16p13.1) membrana

PDGFb(5Q33) kinasa+dominio de
t(5;12)(q33;p13) CMML
tel(12P13) unión al DNA

amino terminal de la
NPM(5q35)
t(2;5(2p23;q35) fosfonucleoproteína NHL
ALK(2p23)
nuclear + actividad quinasa

Tumores sólidos

RET(10Q11.2) no caracterizado+ Carcinoma

inv10(q11.2;q21)
D10S170(Q21) Tirosina quinasa papilar de tiroides

CHOP(12q13) Gln-Ser-Tyr+unión al
t(12;16) Liposarcoma
FUS(16p11) DNA/ZIP

PAX3(2q35) caja apareada+

t(2;13)(q35;q14) Rhabdomiosarcoma
FKHR(13q14) homeodominio

Tomado de http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_2_99/onc09299.htm

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