BIOMARCADORES EN LA NEUMONÍA - MÁS ALLÁ DE PROCALCITONINA

ABSTRACTO: La neumonía es la principal causa infecciosa de mortalidad en todo el mundo y una de las infecciones
más comunes del tracto respiratorio inferior que contribuye significativamente a la carga del consumo de antibióticos.
Debido a la complejidad de su fisiopatología, es ampliamente aceptado que el diagnóstico clínico y el pronóstico son
inadecuados para la evaluación precisa de la gravedad de la enfermedad. La tarea más difícil para un médico es la
estratificación del riesgo de pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. Aquí, el diagnóstico temprano es
esencial para reducir la hospitalización y la mortalidad. La procalcitonina y la proteína C reactiva siguen siendo los
biomarcadores más utilizados, mientras que la interleucina 6 ha sido de particular interés en la literatura. Sin embargo,
ninguno de ellos parece ser ideal, y la búsqueda de nuevos biomarcadores que pronostiquen de manera más adecuada
la gravedad y la respuesta al tratamiento en la neumonía se ha intensificado últimamente. Aunque nuestro
conocimiento ha aumentado significativamente en los últimos años, se requiere un enfoque traslacional con la
aplicación de genómica, metabolómica, microbiómica y proteómica para comprender mejor la enfermedad. En esta
revisión, discutimos esta área en rápida evolución y resumimos la aplicación de nuevos biomarcadores que parecen
ser prometedores para el diagnóstico preciso y la estratificación del riesgo de neumonía.

1. NEUMONÍA
El aumento de la resistencia a los antimicrobianos es un fenómeno mundial que pone en peligro la vida. Las infecciones
del tracto respiratorio inferior son una de las principales causas del consumo de antibióticos y, por lo tanto, de la
aparición de cepas microbianas resistentes. A pesar del rápido desarrollo de nuevos tratamientos, la neumonía
continúa causando una alta tasa de complicaciones de salud y muerte. Se informó que en 2010 hubo 120 millones de
episodios de neumonía en niños menores de cinco años, de los cuales 14 millones progresaron a episodios graves. Por
lo tanto, ahora se considera que la neumonía es la principal causa infecciosa de mortalidad en todo el mundo y una
de las infecciones más comunes que contribuye significativamente a la carga del consumo de antibióticos. Se clasifica
como adquirida en la comunidad o nosocomial, de acuerdo con el entorno desde el cual el paciente contrajo la
infección. La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la tercera causa de muerte más común a nivel mundial,
la principal causa de muerte y sepsis en los países desarrollados, y representa entre el 5% y el 12% de todos los casos
de infecciones de las vías respiratorias inferiores (LRTI) en adultos. Por médicos de atención primaria. Es una de las
enfermedades infecciosas más comunes, con una mortalidad significativa y una necesidad frecuente de apoyo en
cuidados intensivos debido a la aparición de insuficiencia respiratoria y afectación multiorgánica. Especialmente entre
los ancianos y entre los pacientes con afecciones premórbidas, la NAC se asocia con un alto riesgo de mortalidad, y
aproximadamente el 10% de los pacientes hospitalizados requieren ingreso en una unidad de cuidados intensivos
(UCI). Además, CAP tiene una alta tasa de recurrencia como un significativo la proporción de pacientes dados de alta
del hospital son readmitidos dentro de los 30 días. La incidencia de CAP que requiere hospitalización es de 20.6 por
10,000 casos cada año. La tarea más difícil para un médico es la estratificación del riesgo de los pacientes con NAC, y
el diagnóstico temprano es esencial para reducir la hospitalización y la mortalidad.

La neumonía nosocomial se divide comúnmente en dos grupos distintos: neumonía adquirida en el hospital (HAP) y
neumonía asociada al ventilador (VAP). HAP denota un episodio de neumonía que ocurre más de 48 h después del
ingreso al hospital y no estaba en incubación al momento del ingreso. La VAP se define como una neumonía que ocurre
más de 48 h después del inicio de la ventilación mecánica invasiva.

La VAP es una complicación potencialmente mortal en la UCI y se asocia con una mayor duración de la ventilación
mecánica, mayor estadía en el hospital, mayores costos de tratamiento y mayor mortalidad atribuible. Uno de los
problemas más desafiantes en VAP es la falta de un método de diagnóstico "estándar de oro". Los criterios
comúnmente utilizados se basan en variables clínicas que carecen de especificidad; Como resultado, hasta el 50% de
los pacientes diagnosticados con VAP realmente no tienen esta afección (sobrediagnóstico). En consecuencia, existe
una gran necesidad de una herramienta clínica que mejore el diagnóstico preciso y el proceso de toma de decisiones
para evitar el sobrediagnóstico (y, por lo tanto, el uso excesivo de antibióticos) o el diagnóstico insuficiente y tardío,
que pueden empeorar resultados.
2. IMPACTO DEL USO INCORRECTO DE ANTIBIÓTICOS
La mayoría de los casos de neumonía son el resultado de una infección bacteriana, que se trata con antibióticos. Sin
embargo, algunas causas no infecciosas, como la embolia pulmonar, la neoplasia maligna y la insuficiencia cardíaca
congestiva también pueden provocar síntomas similares a la NAC. Además, la neumonía viral es una entidad bien
descrita, particularmente entre pacientes inmunocomprometidos. En tales casos, el diagnóstico erróneo
generalmente se sospecha solo después del fracaso del tratamiento con antibióticos, y los riesgos potencialmente
mortales asociados con estas causas no bacterianas no tratadas aumentan rápidamente.

Sin lugar a dudas, la prescripción insuficiente de antibióticos puede conducir a un mayor riesgo de desarrollar
insuficiencia respiratoria y sepsis. Se ha demostrado que un retraso de más de 4 h en la administración de antibióticos
a un paciente con NAC después del ingreso hospitalario se asocia significativamente con mayores tasas de mortalidad.
Por otro lado, la prescripción excesiva de antibióticos puede incluir riesgos tales como exponer innecesariamente a
los pacientes a los efectos secundarios de los antibióticos sin lograr una recuperación más rápida; mayor probabilidad
de desarrollo de microorganismos resistentes a los antibióticos; y un aumento en el tiempo de recuperación del
paciente, los costos y la carga de trabajo. De manera alarmante, la OMS publicó su primer informe global sobre
resistencia microbiana en 2014, advirtiendo que nos dirigimos a la era post-antibiótica, donde las infecciones comunes
pueden no ser tratables por los antibióticos disponibles.

3. EL PAPEL DE LOS BIOMARCADORES

Un biomarcador es cualquier molécula, estructura o proceso que se puede medir en el cuerpo o sus excreciones e
influye o predice la incidencia de una enfermedad. Los biomarcadores son vistos como una forma efectiva de
monitorear la respuesta de un paciente a la infección al especular sobre la gravedad de la enfermedad y la respuesta
al tratamiento. Esto también permite una identificación más temprana y mejor de pacientes con infecciones graves
que amenazan la vida y apoya la selección de un método de tratamiento más apropiado

Un biomarcador de diagnóstico ideal para la infección debe ser bajo o ausente cuando la infección está ausente y alta
en presencia de una infección específica. Idealmente, debería proporcionar resultados antes de los informes de cultivo
convencionales. Además, un biomarcador ideal debe ser de alta especificidad o sensibilidad y útil para caracterizar la
severidad y monitorear la respuesta al tratamiento incluso en ausencia de signos clínicos. Preferiblemente, no debe
ser costoso o invasivo, debe ser oportuno y debe ayudar a evitar el uso excesivo de antibióticos.

Los biomarcadores en la neumonía pueden ser los que indican inflamación o pueden liberarse específicamente
después de una lesión pulmonar debido a una infección. Los niveles medidos de biomarcadores deben interpretarse
con cautela y siempre deben correlacionarse con los hallazgos clínicos, ya que muchos factores de confusión deben
tenerse en cuenta para la interpretación. Factores como la edad, el tratamiento previo con antibióticos, la enfermedad
hepática crónica, los corticosteroides, la insuficiencia renal y la confección viral pueden afectar de manera crítica
algunos niveles de biomarcadores y, por lo tanto, su sensibilidad y especificidad con respecto al fracaso del tratamiento
y la estabilidad clínica. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse de acuerdo con la presentación clínica, y nunca
deben sustituir el juicio clínico.

4. MÁS ALLÁ DE LA PROCALCITONINA

La búsqueda del biomarcador ideal para la neumonía está en curso, y múltiples moléculas están siendo sometidas a
una investigación rigurosa. La proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT) siguen siendo los biomarcadores más
robustos y ampliamente utilizados, mientras que la interleucina 6 (IL-6) ha sido de particular interés en investigación.
PCT es una prohormona de 116 aminoácidos de calcitonina. En presencia de infección bacteriana, el gen CALC-1 está
regulado positivamente, produciendo PCT en grandes cantidades por los macrófagos y las células monocíticas en todo
el cuerpo, especialmente en el hígado, los pulmones y el intestino. El aumento de PCT es inmediato debido a su
comportamiento similar a las citocinas. Es identificable dentro de 2-3 h, con un pico a las 6 h. Sin embargo, PCT tiene
una serie de limitaciones. Está elevado en una variedad de afecciones no infecciosas, como cirrosis, pancreatitis,
infracción mesentérica, quemaduras y neumonitis por aspiración. Además, su valor diagnóstico y predictivo disminuye
en pacientes con sepsis grave y en infecciones localizadas (por ejemplo, endocarditis, empiema). Los estudios difieren
sobre cuáles son los puntos de corte negativos apropiados para PCT
En general, hasta ahora se han incluido más de 7000 pacientes en estudios aleatorizados y controlados que comparan
un enfoque guiado por PCT con el uso estándar de antibióticos en infecciones del tracto respiratorio inferior. La gran
mayoría de estos estudios describió una disminución estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la
exposición a antibióticos. Específicamente, en CAP, se ha demostrado que PCT reduce significativamente el inicio y la
duración de la terapia con antibióticos. Además, el uso de PCT ha llevado a resultados clínicos similares o mejores, y
algunos estudios sugieren una disminución de la mortalidad en un 5% a los 28 días y un 7,4% al año

Sin embargo, PCT parece ser menos confiable para el diagnóstico de VAP, especialmente en comparación con los casos
que presentan infecciones adquiridas a nivel comunitario. La razón de esta diferencia es probablemente que los
pacientes con VAP o HAP ya han desarrollado síndromes de respuesta a la inflamación sistémica, falla orgánica múltiple
y/o infección previa. Todas estas condiciones aumentan los niveles de PCT y, por lo tanto, hacen que los puntos de
corte habituales propuestos para el diagnóstico de infección menos grave sean menos útiles. Por lo tanto, se debe
utilizar una disminución en los niveles iniciales en lugar de los niveles fijos de corte para definir el punto en el que se
puede suspender la terapia con antibióticos. Un ensayo reciente también destacó la necesidad de adherirse al
protocolo de orientación PCT para disminuir el uso de antibióticos

Además, PCT parece ser el marcador de diagnóstico de mejor rendimiento para la detección de neumonía
neumocócica en pacientes pediátricos y podría conducir a una terapia temprana de betalactámicos. Sin embargo, el
uso de PCT debe considerarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que aún se desconoce si existe una ventaja
en la PAC grave y complicada, y se necesitan más estudios para comprender mejor su papel en tales condiciones.
Además, los recién nacidos demuestran elevaciones en los niveles de PCT en los primeros tres días de vida.

Por lo tanto, aunque la PCT proporciona información mucho más sensible y específica que los biomarcadores
sistémicos previos para la infección, sus inconvenientes han inspirado y motivado una investigación más rigurosa para
el descubrimiento de nuevos biomarcadores para la neumonía.

5. PROTEÍNA C REACTIVA (PCR)

La síntesis de PCR se regula rápidamente en el hígado en respuesta a las citocinas que se originan en el sitio de la
patología (particularmente IL-6, que induce ARNm de CRP). Por lo tanto, los niveles de PCR determinan su tasa de
síntesis en el hígado, y esta tasa indica la respuesta a la intensidad de la inflamación. Por lo tanto, la PCR es un
biomarcador superior para características de fase aguda más complejas, por ejemplo, leucocitosis y fiebre. La secreción
de PCR comienza a las 4–6 h y alcanza su punto máximo a las 36–50 h, lo que potencialmente limita su eficacia para
predecir el fracaso temprano del tratamiento. La crítica del papel de la PCR en el diagnóstico incluye no solo el retraso
en la respuesta al estímulo clínico, sino también su escasa especificidad, ya que está elevada en una variedad de
patologías, como traumatismos, cirugía, quemaduras y enfermedades inflamatorias mediadas por inmunología.
Méndez y cols. Demostró con éxito que la PCR es un predictor independiente significativo de la ausencia de
complicaciones graves en la PAC. Otro gran estudio prospectivo de 570 pacientes en un importante hospital escocés
demostró que la PCR <100 mg/L al ingreso se asoció significativamente con una reducción de la mortalidad a los 30
días, la necesidad de ventilación mecánica y/o soporte inotrópico y neumonía complicada.

El uso de mediciones únicas de PCR en el diagnóstico de VAP no ha mostrado resultados positivos consistentemente.
Una sola concentración elevada de PCR en plasma no es muy informativa; en consecuencia, la PCR no es lo
suficientemente específica como para diagnosticar neumonía nosocomial. Sin embargo, el monitoreo constante de los
niveles de PCR parece ser útil en la predicción temprana de VAP y la respuesta a los antibióticos.

Debido a que la PCR se produce en el hígado, algunas afecciones están asociadas con niveles artificialmente más bajos,
como cirrosis e hipoproteinemia. Además, los pacientes inmunodeprimidos, en particular los que reciben esteroides
orales, tienden a no aumentar la PCR, incluso en infecciones bacterianas graves. Otro desafío parece ser la
diferenciación de la inflamación y la infección con PCR.
6. IL-6
IL-6 participa en una variedad de respuestas hematopoyéticas, inmunes e inflamatorias, ya que mejora la
diferenciación de células T a través de la inducción de IL-2. Una gran ventaja de IL-6 sobre CRP y PCT es una respuesta
inmediata a la infección. Otra ventaja diagnóstica de IL-6 sobre PCT es que IL-6 es un biomarcador más sensible de
infección localizada (por ejemplo, derrames). Varios estudios han demostrado que la IL-6 podría ser un predictor útil
del fracaso del tratamiento y la mortalidad. A este respecto, se ha informado que la IL-6 elevada indica un mayor riesgo
de mortalidad a los 30 días (84% de sensibilidad y 87% de especificidad). Además, se ha demostrado que los niveles
de IL-6 tienen una buena correlación con varios puntajes de severidad clínica (índice de severidad de neumonía [PSI],
CURB 65 y MEWS). Sin embargo, es importante destacar que IL-6 actúa como un pirógeno en presencia de infección
o inflamación. Por lo tanto, al ser una citocina, presenta una vida media muy corta y puede disminuir rápidamente
hasta el momento de la presentación clínica. Además, las citocinas generalmente carecen de especificidad y se crían
en una variedad de síndromes inflamatorios. La sobreexpresión de IL-6 se asocia con una gran variedad de afecciones
patológicas, que incluyen mieloma múltiple, enfermedad de Castleman y artritis reumatoide.

7. CONTEOS SANGUÍNEOS COMPLETOS Y PLAQUETAS

Los recuentos sanguíneos completos son una técnica de examen fácil, económica y de rutina que proporciona
información sobre la composición de las células sanguíneas. Varios tipos y proporciones de células sanguíneas,
incluyendo neutrófilos, plaquetas, linfocitos, monocitos, relación de neutrófilos a linfocitos (NLR), proporción de
plaquetas a linfocitos (PLR) y relación de monocitos a linfocitos (MLR) propuesto como indicador de inflamación e
infección sistémica. Desafortunadamente, hasta ahora muy pocos estudios han investigado el valor diagnóstico de los
parámetros sanguíneos en la NAC. En esos estudios, NLR ha demostrado ser un candidato prometedor predictor de
mortalidad en pacientes con CAP. Por otro lado, la MLR también se ha recomendado como un nuevo indicador de la
gravedad de la enfermedad en muchas enfermedades, como la enfermedad reumática y el cáncer.

En un estudio reciente en el que participaron 80 pacientes con NAC y 49 individuos sanos, se demostró que NLR y MLR
estaban elevados en el grupo de pacientes y tenían un valor diagnóstico más alto para NAC en comparación con otros
parámetros sanguíneos. En el mismo estudio, se demostró que NLR tiene una correlación significativa con PSI y los
monocitos tenían un alto valor diagnóstico para la lesión hepática en pacientes con CAP, lo que indica que los niveles
de NLR y monocitos pueden ser biomarcadores potenciales confiables y rentables para el diagnóstico y la evaluación
de gravedad de CAP. En otro estudio, Kartal et al. Informó que NLR y PLR aumentaron significativamente en CAP y
propuso que ambos pueden usarse como un predictor de la presencia de CAP; sin embargo, no son buenos
biomarcadores inflamatorios para la distinción entre pacientes impacientes y ambulatorios.

Las plaquetas son otro posible biomarcador para la gravedad de la PAC, ya que juegan un papel crucial en las defensas
antimicrobianas del huésped y el mecanismo de coagulación. La trombocitopenia y la trombocitosis se han asociado
significativamente con la mortalidad en pacientes con CAP y, en comparación con las anormalidades en los recuentos
de glóbulos blancos, las anormalidades en los recuentos de plaquetas son un mejor predictor de la gravedad y el
resultado de la CAP.

8. RECEPTOR CD-64 DE NEUTRÓFILOS

El receptor CD64 es el receptor Fc de inmunoglobulina de alta calidad en neutrófilos (nCD64), y su función es permitir
la opsonización y fagocitosis de microorganismos por estas células. El nCD64 aumenta durante el estado
proinflamatorio en respuesta a la infección y vuelve a la normalidad cuando desaparecen los factores estimulantes. La
expresión de nCD64 es relativamente estable en muestras de sangre durante más de 30 h; su detección requiere un
pequeño volumen de sangre; y el método de ensayo para su detección es preciso, rápido y simple. Varios estudios han
investigado su papel en el diagnóstico de infección bacteriana y sepsis. Con respecto a CAP, en un estudio prospectivo
sobre la expresión de nCD64 determinado por citometría de flujo en muestras de sangre de 83 adultos con CAP, Burgos
et al. Informaron que los pacientes con expresión de nCD64 mayor o igual a 2700 de intensidad fluorescente media
(MFI) tuvieron más deterioros clínicos (36.4 vs. 7.2%, p = 0.015) y más ingresos en UCI (45.5 vs. 14.5%, p = 0.028), con
moderada sensibilidad del 44.4% para el deterioro clínico y del 33.3% para la admisión a la UCI y especificidad del
90.1% y 90.8%, respectivamente. Se necesitan más estudios para delinear el valor del receptor CD64 de neutrófilos en
la PAC.
9. ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO MONOCITOS DR (mHLA-DR)
Las células presentadoras de antígeno muestran antígenos para linfocitos en asociación con las principales moléculas
del complejo II de histocompatibilidad, como el antígeno leucocitario humano monocito DR (mHLA-DR). Esto es crucial
para desarrollar respuestas inmunes sostenidas y adaptadas para eliminar el patógeno. La medición de la expresión
de HLA-DR en monocitos circulantes es una técnica rápida, económica y reproducible. En sepsis, el mHLA-DR disminuye
rápidamente en correlación con la gravedad y el resultado del shock séptico. Zhuang y col. estudió la expresión de
mHLA-DR por citometría 24 h después del ingreso para predecir la supervivencia de 28 días de pacientes con CAP.
Informaron que los no sobrevivientes expresaron significativamente niveles reducidos de mHLA-DR en sus membranas
monocíticas. Todavía no hay pruebas suficientes de si mHLA-DR podría ser un marcador útil en la PAC.

10. PRESEPSINA
Presepsina es un fragmento del receptor CD14 de lipopolisacárido monocítico (LPS) que se libera en la sangre durante
el proceso de fagocitosis bacteriana. Los altos niveles de presepsina parecen predecir la progresión a shock séptico y
CAP grave, aumentando la precisión predictiva y diagnóstica de otros marcadores, como PCT, cuando se mide en una
evaluación combinada.

11. DÍMERO – D
El dímero D es un producto de la degradación de la fibrina y un biomarcador ampliamente utilizado y
fácilmente medible para la enfermedad tromboembólica. Los niveles sanguíneos de dímero D reflejan el
papel patológico de la coagulación y la fibrinólisis en el desarrollo de la lesión pulmonar aguda. Con respecto
a la NAC, se ha informado que los niveles de dímero D aumentan en pacientes con NAC grave y están
asociados con un alto riesgo de mortalidad, incluso en casos de pacientes con NAC que no presentan una
enfermedad acompañante que normalmente podría causar un aumento de dímero D . Además, un nivel
sérico de dímero D <500 ng/ml al ingreso se ha asociado con un menor riesgo de muerte y morbilidad en la
NAC y, por lo tanto, puede identificar pacientes con NAC de bajo riesgo. Sin embargo, la coexistencia de CAP
y embolia pulmonar (EP) debe considerarse como niveles elevados de dímero D superpuestos
significativamente entre CAP y PE.

12. RECEPTOR DE ACTIVACIÓN EXPRESADO EN LAS CÉLULAS MIELOIDES 1 (TREM-1)

El receptor desencadenante expresado en las células mieloides 1 (TREM-1) es un miembro de glucoproteína
de la familia de inmunoglobina. Su expresión está regulada en presencia de bacterias y hongos extracelulares
y algunas afecciones inflamatorias no infecciosas. TREM-1 se puede medir en fluidos corporales solo en
respuesta a la infección ya que los niveles de TREM-1 no son detectables en individuos sanos. Grover y col.
descubrió que TREM-1 es un buen predictor de VAP; sin embargo, Palazzo et al. Afirmó que TREM-1 se puede
encontrar elevado en el líquido del lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con y sin VAP confirmado. Por
lo tanto, se requieren más estudios para determinar completamente el poder de diagnóstico de TREM-1
para VAP.

13. PROHORMONAS
Varias prohormonas, como la adrenomedulina (ADM), el péptido natriurético auricular (ANP) y la arginina
vasopresina (AVP) también se han asociado con la NAC.

ADRENOMEDULINA (ADM) se produce durante la inflamación y es un potente vasodilatador y hormona bactericida

con efectos inmunorreguladores. Pro-ADM es un fragmento estable de la región media que se produce después de la
degradación de ADM. También se ha encontrado que Pro-ADM aumenta en la hipoxemia y tiene un efecto
antiinflamatorio en las células epiteliales bronquiales y el músculo liso de las vías respiratorias. Otros estudios han
demostrado que pro-ADM es particularmente elevado en sepsis. Con respecto a la NAC, se ha demostrado que la
cinética pro-ADM dentro de las primeras 48 h después de la administración de antibióticos puede predecir la
mortalidad hospitalaria y se ha propuesto como una herramienta útil para evaluar la gravedad de la NAC dentro de las
primeras horas.
PÉPTIDO NATRIURÉTICO AURICULAR (ANP) es un miembro de la familia de los péptidos natriuréticos. Su papel
biológico abarca la natriuresis, la vasodilatación, la diéresis y la inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona y el
sistema nervioso simpático. Durante la sepsis, se cree que los niveles de ANP aumentan rápidamente, principalmente
en respuesta a factores proinflamatorios, como la IL-6. MR-pro-ANP es el fragmento regional medio de la hormona
precursora ANP (pro-ANP) y se libera en una relación equimolar con respecto a ANP. Como es más estable que el ANP
en sangre ex vivo, se considera más aplicable en la práctica clínica.

ARGININA VASOPRESINA (AVP) es una de las hormonas clave de la homeostasis del agua. La copeptina (pro-AVP) es
un precursor de la arginina vasopresina y se eleva en una variedad de enfermedades, incluida la insuficiencia cardíaca
congestiva. La porción C-terminal de la copeptina (CT-pro-AVP) se cosecreta con AVP y es mucho más fácil de
cuantificar ya que AVP a menudo se une a las plaquetas y es inestable en plasma aislado. Se ha informado que los
niveles de CT-pro-AVP se correlacionan significativamente con malos resultados en la sepsis por CAP. La Pro-ADM y
copeptina han demostrado ser fuertes predictores de mortalidad temprana y resultados adversos, potencialmente
más que PCT y CRP. Además, se ha demostrado que la copeptina es un marcador útil de mortalidad temprana o ingreso
en la UCI, más que otros biomarcadores.

En un estudio de cohorte de 385 pacientes, los niveles elevados de ADM, AVP y ANP se asociaron con un mayor riesgo
de muerte en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estable. En otro estudio, se encontró
actividad diaria para caminar como un predictor de los niveles circulantes de MR-pro-ANP y pro-ADM en pacientes
con EPOC estable. Por lo tanto, los monitores de actividad pueden usarse para estratificar el riesgo de sufrimiento
cardíaco asociado con la supervivencia a largo plazo tras la exacerbación de la EPOC.

En un análisis multivariado de regresión de riesgos proporcionales de Cox de 589 pacientes, se compararon altos
niveles de MR-pro-ANP y CT-pro-AVP con PCT y CRP y se demostró que son los predictores más fuertes de mortalidad.
También se descubrió que eran mejores predictores que la puntuación CRB-65 para la gravedad de la PAC y la
mortalidad a los 28 días. Además, en un metanálisis de ocho estudios y 4119 pacientes, se demostró que MR-pro-ADM
es predictivo de mayores complicaciones y tasas de mortalidad más altas en pacientes con CAP ya que un nivel elevado
de MR-pro-ADM se asoció con un mayor riesgo de muerte de CAP (riesgo relativo = 6.16; intervalo de confianza del
95% = 4.71–8.06). Otro estudio indicó que tanto la hiponatremia como la hipernatremia son predictores significativos
de mortalidad a los 28 días por CAP y que los niveles de sodio aumentaron el potencial predictivo de CT-pro-AVP y
MR-pro-ANP.

14. PRECISIÓN Y MEDICINA PERSONALIZADA

Investigaciones recientes sobre el pronóstico de la PAC han puesto de manifiesto la importancia de las
características individuales. Es decir, varias características del huésped son muy importantes para el manejo
y la progresión de la neumonía. Dichas características incluyen estabilidad clínica temprana, la respuesta
inflamatoria del huésped y la respuesta a los antibióticos, la susceptibilidad del huésped a organismos
específicos, el genoma y la condición metabólica del huésped, y los patrones de la flora saprofita que coloniza
las vías respiratorias inferiores del huésped.

15. ESTABILIDAD CLÍNICA TEMPRANA

La estabilidad clínica temprana (normalización de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el aumento de
la saturación espontánea de O2> 90% en el día 3 después del ingreso) se ha asociado con una edad más
joven, un menor número de comorbilidades, síntomas y signos reducidos, y un bajo recuento de plaquetas.
La estabilidad clínica temprana también se asocia con una tasa de mortalidad significativamente más baja
de 30 días y 90 días, menos ingresos en la UCI y una estadía más corta

16. METABOLÓMICA
Los procesos inflamatorios severos causan muchos cambios en el metabolismo celular. Neugebauer y col.
determinó los niveles de varios metabolitos, como acilcarnitinas, esfingolípidos y glicerofosfolípidos, durante
numerosas enfermedades inflamatorias. Informaron diversos patrones metabólicos (metabolomas)
específicos para sepsis y NAC; Además, demostraron que la putrescina (una poliamina) es un predictor de
CAP. Otro estudio sugirió que la metabolómica puede diferenciar la NAC de otros trastornos pulmonares
agudos no infecciosos con alta especificidad y sensibilidad y que los metabolitos específicos pueden
discriminar significativamente los casos de NAC mortal y no fatal, por lo que son predictores de
supervivencia. Liu y col. informó que el deterioro de la tiroides durante la neumonía parece tener un alto
valor predictivo. Observaron que el síndrome de T3 bajo (caracterizado por un bajo nivel sérico de
triyodotironina libre y un nivel normal o bajo de tiroxina y hormona estimulante de la tiroides) a las 24 h
después del ingreso para CAP se asoció con una mayor tasa de ingreso en la UCI y una mayor mortalidad a
los 30 días.

17. GENÓMICA
Los estudios transcripcionales de todo el genoma han surgido recientemente como una poderosa
herramienta de investigación. La predisposición genética personal involucrada en la respuesta a una
infección grave también es de gran importancia para la progresión de la neumonía. Un estudio de asociación
de todo el genoma identificó variantes genéticas que influyen en el resultado de la CAP séptica, con 11 loci
significativamente asociados con la supervivencia de 28 días de pacientes de UCI ingresados por CAP séptica
grave. Se encontró que uno de estos loci, el gen FER en el cromosoma 5, tenía un polimorfismo de un solo
nucleótido, lo que resulta en una variante de alelo menor fuertemente asociada con la supervivencia de CAP
(10% de mortalidad entre los homocigotos para el alelo alternativo, 15% entre los heterocigotos versus 25
% en homocigotos de tipo salvaje).

Sweeney y col. identificó un conjunto de 11 genes que fue capaz de distinguir una infección de un proceso
inflamatorio y un conjunto de siete genes para discriminar una causa de infección viral o bacteriana. El uso
de estos dos conjuntos de genes tenía un valor predictivo positivo muy alto para la identificación de un
origen bacteriano, con la posibilidad de evitar el abuso de antibióticos.

Kothari y col. informó que la sobreexpresión del gen TNF-alfa se asocia con un aumento en la incidencia de
sepsis grave y shock séptico por todas las causas, incluida la neumonía. También se ha demostrado que el
gen PIK3R3 que codifica la subunidad gamma reguladora de la fosfoinositida 3 quinasa, que se expresa en
las células inmunes y está implicada en la migración celular inducida por quimioatrayentes, contribuye a la
sepsis y al daño de órganos en pacientes críticos. Sin embargo, ninguno de estos genes por sí solo puede
indicar suficientemente por qué ciertos pacientes desarrollan VAP mientras que otros no.

18. MICROBIOMICA
Una investigación de microbiomas de las vías respiratorias superiores e inferiores identificó taxones
específicos diferencialmente abundantes en muestras de esputo de pacientes pediátricos con NAC, que
posteriormente se estratificaron en diferentes grupos de gravedad. La secuenciación del ARN ribosómico
bacteriano 16S en muestras respiratorias 24-48 h después del ingreso condujo a la identificación de patrones
específicos de microbiomas de las vías aéreas inferiores que eran predictivos de forma diferente del ingreso
en la UCI y la duración de la estadía

19. PROTEÓMICA
La proteómica aplica las técnicas de biología molecular, bioquímica y genética para analizar la estructura,
función e interacciones de las proteínas producidas por los genes de una célula o tejido en particular. Se han
propuesto varias proteínas individuales como biomarcadores para la presencia de VAP, pero las mediciones
bioquímicas individuales no pueden ser predictores consistentes de la presencia o la gravedad de VAP. Los
modelos de proteínas multimarcadores podrían ser más prometedores para la evaluación del riesgo de la
enfermedad. Lu y col. describió por primera vez el proteoma BAL de pacientes con VAP identificando 206
proteínas y creando un mapa de proteoma. Cuatro de estas 206 proteínas (gelsolina, componente P amiloide
sérico, proteína de unión a la vitamina D y piruvato cinasa) fueron significativamente más altas en BAL de
pacientes con VAP (p <0.05). Además, Nguyen et al. Identificó una firma de proteína BAL (S100A8,
lactotransferrina, actinina-1) que discrimina a los pacientes VAP con lesión pulmonar aguda.

20. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO

En la neumonía grave, la respuesta inflamatoria es compleja y está mal controlada. En tales respuestas, es
necesario brindar un tratamiento temprano, específico y efectivo, y evaluar continuamente la respuesta
clínica del paciente al mismo tiempo que conoce las ventajas y limitaciones de todas las herramientas clínicas
disponibles. A medida que se intensifique la investigación sobre las terapias inmunomoduladoras, también
lo hará la búsqueda de biomarcadores apropiados para la gravedad y la respuesta al tratamiento. Aunque
nuestro conocimiento ha aumentado significativamente en los últimos años (Tabla 1), se requiere un
enfoque traslacional con la aplicación de genómica, metabolómica y proteómica para comprender mejor la
enfermedad. En esta revisión, discutimos esta área en rápida evolución y resumimos la nueva era de los
nuevos biomarcadores (Tablas 1 y 2). Es probable que el valor diagnóstico y predictivo aumente solo después
de la combinación de puntajes y biomarcadores o incluso mediante el uso de un panel de biomarcadores,
particularmente en pacientes gravemente enfermos. En el futuro, los datos de grandes ensayos multisitio
en una cohorte diversa de pacientes deberían proporcionarnos pruebas valiosas sobre los sustitutos
apropiados para la gravedad y la respuesta al tratamiento en la NAC. Además, se deben realizar más estudios
sobre el valor diagnóstico de los parámetros sanguíneos, que parecen ser biomarcadores prometedores y
rentables para el diagnóstico y la evaluación de la gravedad de la NAC. Además, deberíamos aspirar a
interacciones profundas y cooperación productiva entre investigadores de ciencias básicas y clínicos para
impulsar nuevos enfoques de investigación traslacional, lo que podría proporcionarnos nuevas ideas y
posibilidades sobre el diagnóstico de neumonía. Por último, los avances recientes en los campos de la
metabolómica, genómica, proteómica y microbiómica podrían permitirnos estratificar a los pacientes en
grupos de diferente gravedad, ya que la medicina personalizada es la herramienta ideal para determinar un
resultado clínico más preciso.
Tabla 1. Resumen de biomarcadores de diagnóstico, pronóstico y orientación antibiótica en neumonía y sus
indicaciones.

BIOMARCADORES DE BIOMARCADORES PRONÓSTICOS BIOMARCADORES DE GUÍA

DIAGNÓSTICO ANTIBIÓTICA
La procalcitonina (PCT) La proteína C reactiva (PCR) predice La guía PCT reduce
la ausencia de complicaciones graves significativamente el inicio y la
duración de la terapia con
antibióticos
La PCR indica intensidad de
inflamación