Revista Internacional de

Molecular Sciences

revisión

Biomarcadores en la neumonía-Más allá de procalcitonina

Meropi Karakioulaki 1 y Daiana Stolz 2, *

1 Escuela de Medicina de la Universidad Aristóteles de Tesalónica, 54124 Tesalónica, Grecia; merop.i@hotmail.com

2 Clínica de Medicina Pulmonar y respiratorio Cell Research, University Hospital, Petersgraben 4,

CH-4031 Basilea, Suiza

* Correspondencia: daiana.stolz@usb.ch

Recibido: April 6 2.019; Aceptado: 22 Abril 2019; Publicado: 24 Abril 2019

Abstracto: La neumonía es la principal causa infecciosa de mortalidad en todo el mundo y uno de los más infecciones del tracto respiratorio
inferior común que está contribuyendo fi de forma significativa a la carga de consumo de antibióticos. Debido a la complejidad de su
fisiopatología, es ampliamente aceptado que el diagnóstico clínico y el pronóstico son inadecuados para la evaluación precisa de la
gravedad de la enfermedad. Themost tarea difícil para un médico es el riesgo de la estratificación de los pacientes con neumonía adquirida
en la comunidad. En este documento, el diagnóstico precoz es esencial en orden a reducir la hospitalización y la mortalidad. La
procalcitonina y la proteína C-reactiva siguen siendo los biomarcadores más utilizados, mientras que la interleucina 6 ha sido de particular
interés en la literatura. Sin embargo, ninguno de ellos parece ser ideal, y la búsqueda de nuevos biomarcadores que lo más Do FFI cientemente
predecir la respuesta de la gravedad y el tratamiento de la neumonía últimamente ha intensi fi cado. Aunque nuestra visión tiene significante
aumento significativamente en los últimos años, un enfoque traslacional con la aplicación de la genómica, la metabolómica, microbiomics, y
se requiere la proteómica para comprender mejor la enfermedad. En esta revisión, se discute esta zona de rápida evolución y resumir la
aplicación de nuevos biomarcadores que parecen ser prometedores para el diagnóstico preciso y la estratificación del riesgo de neumonía.

palabras clave: biomarcadores; procalcitonina; neumonía; novela

1. neumonía

El aumento de la resistencia a los antimicrobianos es un threateningworldwidephenomenon vida. Reducir infecciones de las vías respiratorias

son una de las principales causas de consumo de antibióticos y por lo tanto para la aparición de cepas microbianas resistentes [ 1 ].

A pesar del rápido desarrollo de nuevos tratamientos, la neumonía sigue causando una alta tasa de complicaciones de salud y la
muerte [ 2 ]. Se ha informado de que en 2010 había 120 millones de episodios de neumonía en niños menores de cinco años, 14 millones
de los cuales progresaron a episodios graves [ 3 ]. Por lo tanto, la neumonía es ahora considerada como la principal causa infecciosa de
mortalidad en todo el mundo [ 4 ] Y una de las mayoría de las infecciones comunes que contribuyen fi de forma significativa a la carga de
consumo de antibióticos [ 1 ]. Es clasificado como sea adquirida en la comunidad o nosocomial, de acuerdo con el medio ambiente
fromwhich el paciente contrajo la infección.

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la tercera causa más común de muerte en el mundo, la principal causa de muerte y la
sepsis en los países desarrollados, y representa entre el 5% y el 12% de todos los casos de adultos infecciones de las vías respiratorias
inferiores (IVRI) gestionadas por los médicos de atención primaria [ 5 - 8 ]. Es una de las enfermedades infecciosas más comunes, con la
mortalidad signi fi cativa y frecuente necesidad de apoyo de cuidados intensivos debido a la ocurrencia de insu respiratoria FFI ciencia y
afectación multiorgánica [ 9 ]. Especialmente entre los ancianos y los pacientes con condiciones premórbida, PAC se asocia con un alto riesgo de
mortalidad, y aproximadamente el 10% de los pacientes hospitalizados que requieren ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI) [ 10 - 12
]. Además, la PAC tiene una alta tasa de recurrencia como una signi fi cativa

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proporción de pacientes dados de alta del hospital sean readmitidos dentro de los 30 días [ 13 ]. La incidencia de NAC que requieren
hospitalización es de 20,6 por cada 10.000 casos cada año [ 14 ]. La tarea más difícil para un médico es el riesgo de la estratificación de los
pacientes con NAC, y el diagnóstico precoz es esencial con el fin de reducir la hospitalización y la mortalidad [ 15 ].

neumonía nosocomial se divide comúnmente en dos grupos distintos: neumonía adquirida en el hospital (HAP) y neumonía
asociada al ventilador (VAP). HAP indica un episodio de neumonía que ocurre más de 48 h después de la admisión hospitalaria y no
estaba en incubación en el momento de la admisión [ dieciséis ]. VAP se define como la neumonía que ocurre más de 48 h después de la
iniciación de la ventilación mecánica invasiva [ dieciséis ].

VAP es una complicación potencialmente mortal en la UCI y se asocia con una mayor duración de la ventilación mecánica, estancia

hospitalaria más prolongada, el aumento de los costos de tratamiento, y el aumento de la mortalidad atribuible [ 17 ]. Uno de los problemas más

difíciles de la VAP es la falta de un método “patrón oro” del diagnóstico [ 18 ]. Los criterios utilizados comúnmente se basan en variables clínicas que

carecen específico de la ciudad [ 19 ]; como resultado, hasta el 50% de los pacientes con diagnóstico de VAP en realidad no tienen esta condición

(exceso de diagnóstico) [ 20 ]. En consecuencia, existe una gran necesidad de una herramienta clínica que mejoren el diagnóstico preciso y el proceso

de toma de decisiones con el fin de evitar el exceso de diagnóstico (y el uso excesivo de este modo antibiótico) o en virtud de diagnóstico y

diagnóstico tardío, ambos de los cuales puede resultar en peores resultados [ dieciséis ].

2. Impacto del uso incorrecto de los antibióticos

La mayoría de los casos de neumonía como resultado la infección frombacterial, que es treatedwith antibióticos. Sin embargo, algunas
causas no infecciosas, tales como embolia pulmonar, neoplasia maligna, y la insuficiencia cardíaca congestiva también pueden conducir a síntomas
similares a CAP. Además, la neumonía viral es una entidad bien descrito, en particular entre los pacientes inmunocomprometidos [ 21 ]. En tales
casos, el diagnóstico erróneo generalmente se sospecha sólo después de fracaso del tratamiento antibiótico, y los riesgos que amenazan la vida
asociados con estas causas no bacterianas no tratadas aumentar rápidamente [ 22 , 23 ].

Sin lugar a dudas, bajo-prescripción de antibióticos puede conducir a un mayor riesgo de desarrollo de insuficiencia respiratoria y sepsis.
Se ha demostrado que un retraso de más de 4 h en la administración de antibióticos a un paciente con NAC después de la admisión hospitalaria
es fi significativamente asociado con un aumento de las tasas de mortalidad [ 24 ]. Por otro lado, la prescripción excesiva de antibióticos puede
incluir riesgos como la necesidad de exponer a los pacientes a un lado e ff ECTS de antibióticos sin lograr una recuperación más rápida; aumento
de la probabilidad para el desarrollo de microorganismos resistentes a los antibióticos; y un aumento en el tiempo de recuperación del paciente,
los costes y la carga de trabajo [ 25 - 29 ]. De manera alarmante, la OMS publicó su primer informe global sobre la resistencia microbiana en 2014,
advirtiendo que nos dirigimos a la era post-antibiótica, donde las infecciones comunes ya no pueden ser tratables por los antibióticos disponibles
[ 1 ].

3. El papel de los biomarcadores

Un biomarcador es cualquier molécula, estructura o proceso que se puede medir en el cuerpo o sus excreciones y influencias o predice la

incidencia de una enfermedad [ 30 ]. Los biomarcadores son vistos como un correo ff forma reflexiva de monitorización de la respuesta de un paciente a

la infección por la especulación de la gravedad y la respuesta al tratamiento de la enfermedad [ 31 ]. Esto también permite que antes y mejor

identificación de los pacientes con infecciones graves que amenazan la vida y es compatible con la selección de un método de tratamiento más

apropiado [ dieciséis ].

Un biomarcador de diagnóstico ideal para la infección debe ser baja o ausente cuando la infección está ausente y alta en presencia de un fi c

infección específica. Se debe, idealmente, proporcionar resultados más pronto que los informes de cultivo convencionales [ 17 ]. Además, un

biomarcador ideal debería ser de cualquiera alta especificidad o sensibilidad y útil para la caracterización de la gravedad y la monitorización de la

respuesta al tratamiento, incluso en ausencia de signos clínicos [ 32 , 33 ]. Preferiblemente, no debería ser caro o invasiva, debe ser oportuno, y debería

ayudar a evitar el uso de antibióticos en exceso [ dieciséis ].

Biomarcadores en la neumonía pueden ser los que indican la inflamación o pueden ser liberados especí fi camente después de la lesión

pulmonar debido a la infección [ 17 ]. Los niveles medidos de biomarcadores deben interpretarse con precaución y siempre pueden ser

correlacionadas con los hallazgos clínicos como muchos factores de confusión

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debe ser tomado en consideración para la interpretación [ 31 ]. Factores como la edad, el pretratamiento con antibióticos, enfermedad hepática
crónica, corticosteroides, insuficiencia renal, y confección viral pueden críticamente una ff ect algunos niveles de biomarcadores y por lo tanto su
sensibilidad y especificidad en relación con el fracaso del tratamiento y la estabilidad clínica [ 34 - 38 ]. Por lo tanto, los resultados deben ser
interpretados de acuerdo con la presentación clínica, y nunca deben sustituir el juicio clínico [ 31 ].

4. Más allá de procalcitonina

La búsqueda del biomarcador ideal para la neumonía está en curso, y múltiples moléculas son sometido a una investigación rigurosa [ 31 ].
Proteína C reactiva (CRP) y procalcitonina (PCT) siguen siendo los biomarcadores más robustos y más ampliamente utilizados, mientras que la
interleucina 6 (IL-6) ha sido de interés particular, la investigación en cuanto a [ 39 - 42 ]. PCT es un 116 amino prohormona ácido de calcitonina [ 32 ].
En presencia de infección bacteriana, la CALC-1 gen está regulada positivamente, produciendo PCT en grandes cantidades por themacrophage
células andmonocytic todo el cuerpo, especialmente en el hígado, pulmón, y el intestino [ 43 ]. El aumento de la PCT es inmediata debido a su
comportamiento como por citoquinas [ 31 ]. Es identificable dentro de 2-3 h, con un pico a las 6 h [ 32 ]. Sin embargo, PCT tiene una serie de
limitaciones. Se elevada en una variedad de condiciones no infecciosas, tales como la cirrosis, pancreatitis, infarto mesentérico, quemaduras, y
la aspiración neumonitis [ 44 - 46 ]. Además, su valor diagnóstico y predictivo declina en pacientes con sepsis grave y en infecciones localizadas
(por ejemplo, endocarditis, empiema) [ 44 , 47 , 48 ]. estudios di ff er cuanto a lo que son los negativa apropiada corte-o ff

puntos para PCT [ 44 , 49 ].

En general, más de 7000 pacientes hasta ahora han sido incluidos en estudios aleatorizados, controlados que comparan un enfoque

PCT-guiada para el uso estándar de los antibióticos en las infecciones del tracto respiratorio inferior [ 50 ]. La gran mayoría de estos estudios se

representa un peralte fi estadísticamente significativa y disminución clínicamente relevante en la exposición a antibióticos [ 51 ]. Específicamente, en

PAC, PCT se ha demostrado que significante reducir significativamente el inicio y duración de la terapia antibiótica. Además, el uso de PCT ha llevado

a cualquiera de los resultados similares o mejores clínicos, con algunos estudios que sugieren una disminución de la mortalidad en un 5% a los 28

días y 7,4% en un año [ 52 ].

Sin embargo, el documento PCT parece ser menos fiable para el diagnóstico de la NAV, especialmente en comparación con los casos que se

presentan con infecciones adquiridas en la comunidad. La razón de esto di ff rencia es probable que los pacientes con VAP o HAP ya se han desarrollado

en los síndromes sistémicos de respuesta de inflamación, insuficiencia orgánica múltiple y / o infección previa. Todas estas condiciones aumentan los

niveles de PCT y por lo tanto hacen que el habitual corte-o ff puntos propuestos para el diagnóstico de la infección menos grave menos útil. Por lo tanto,

una disminución en los niveles iniciales en lugar de fi ja corte-o ff los niveles deben ser utilizados para definir el punto en el que la terapia con antibióticos

puede ser suspendido [ 53 ]. Un reciente ensayo también puso de relieve la necesidad de la adhesión al protocolo orientación PCT con el fin de disminuir el

uso de antibióticos [ 54 ].

Además, PCT parece ser el marcador de diagnóstico de mejor rendimiento para la detección de la neumonía neumocócica en
pacientes pediátricos y podría conducir a la terapia lactama temprano beta [ 55 , 56 ]. Sin embargo, el uso de PCT debe considerarse con
precaución en pacientes pediátricos, ya que aún se desconoce si existe una ventaja en graves y complicados de la PAC, y se necesitan
más estudios para comprender mejor su papel en tales condiciones [ 56 ]. Además, los neonatos demuestran elevaciones en los niveles de
PCT en los tres primeros días de vida [ 57 ].

Así, aunque PCT da mucho más sensible y la información específica de biomarcadores sistémicos anteriores para la infección, sus
inconvenientes han inspirado y motivado una investigación más rigurosa para el posterior descubrimiento de nuevos biomarcadores para la
neumonía.

5. La proteína C-reactiva (CRP)

síntesis CRP es upregulated rápidamente en el hígado en respuesta a citoquinas originario en el sitio de la patología (en particular IL-6, que
induce la CRP ARNm) [ dieciséis , 32 , 40 ]. Por lo tanto, los niveles de CRP determinan su tasa de síntesis en el hígado, y esta tasa indica la respuesta
a la de la intensidad de la inflamación [ 40 , 58 ]. Por lo tanto, la PCR es un biomarcador superior para las características de fase aguda más
complejas, por ejemplo, leucocitosis y fiebre [ 40 ]. la secreción de CRP comienza en 4-6 h y picos a 36-50 h, limitando potencialmente su correo FFI cacia
en
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la predicción de fracaso temprano del tratamiento [ 40 , 59 ]. La crítica del papel de la PCR en el diagnóstico incluye no sólo el retraso en la
respuesta a los estímulos clínica sino también su pobre ciudad específica, ya que es elevada en una variedad de patologías, tales como
trauma, cirugía, quemaduras, e inmunológica mediada por enfermedades inflamatorias [ 31 ]. Mendez et al. demostrado con éxito que la PCR es
un predictor independiente significantes de la ausencia de complicaciones graves en la PAC [ 60 ]. Otro gran estudio prospectivo de 570
pacientes en un hospital escocés importante demostrado que la PCR <100 mg / L en la admisión era fi significativamente asociado con la
reducción de la mortalidad de 30 días, necesidad de ventilación mecánica, y / o soporte inotrópico y neumonía complicada [ 61 ].

El uso de mediciones individuales de la PCR en el diagnóstico de VAP no ha demostrado consistentemente resultados positivos [ dieciséis ]. Una

concentración única CRP plasma elevada no es muy informativo; en consecuencia, la PCR no es lo suficientemente específico para el diagnóstico de la

neumonía nosocomial [ 62 ]. Sin embargo, la constante monitoreo de los niveles de PCR parece ser útil en la predicción temprana de VAP y la respuesta a

los antibióticos [ 63 - sesenta y cinco ].

Debido CRP se produce en el hígado, algunas condiciones se asocian con fi arti niveles cialmente inferior, tal cirrosis y
hipoproteinemia [ 66 ]. Además, inmunosuprimidos pacientes, en particular los que recibieron esteroides orales, tienden a tener ningún
aumento en la PCR, incluso en infección bacteriana grave [ 67 ]. Otro desafío parece ser el di ff erentiation de la inflamación y la infección por
el uso de la PCR [ 68 ].

6. IL-6

IL-6 está implicada en una variedad de hematopoyético, inmunitario y en las respuestas inflamatorias, ya que mejora las células T di ff erentiation
través de la inducción de IL-2 [ 31 ]. Una gran ventaja de IL-6 sobre CRP y PCT es una respuesta inmediata a la infección [ 44 , 69 ]. Otra ventaja
diagnóstica de la IL-6 sobre PCT es que la IL-6 es un biomarcador más sensible de la infección localizada (por ejemplo, e ff los derrames) [ 44 ].
Diversos estudios han demostrado que la IL-6 puede ser un predictor útil de fracaso del tratamiento y la mortalidad. A este respecto, se ha
informado de que los niveles elevados de IL-6 indica un mayor riesgo de mortalidad a los 30 días (sensibilidad del 84% y 87% específico de la
ciudad) [ 39 ]. Por otra parte, IL-6 niveles se ha demostrado que tienen una buena correlación con diferentes puntuaciones de gravedad clínicos
(índice de gravedad de la neumonía [PSI], encintado 65, y maúlla) [ 39 ]. Es importante destacar, sin embargo, IL-6 actúa como un pirógeno en
presencia de infección o inflamación. Por lo tanto, al ser una citoquina, se presenta con una muy corta vida media y puede disminuir rápidamente
hasta el momento de la presentación clínica [ 31 ]. Además, las citoquinas por lo general carecen de especificidad y son criados en una variedad
de inflamatoria síndromes [ 42 , 70 ]. La sobreexpresión de IL-6 se asocia con una gran variedad de condiciones patológicas, incluyendo el mieloma
múltiple, enfermedad de Castleman, y la artritis reumatoide [ 71 ].

7. recuentos sanguíneos completos y plaquetas

hemogramas completos son una técnica de examen fácil, barato, y la rutina que proporciona información sobre la composición de las
células sanguíneas. Varios tipos y proporciones de células sanguíneas, incluyendo neutrófilos, plaquetas, linfocitos, monocitos, la relación de
neutrófilos a linfocitos (NLR), la relación de las plaquetas a linfocitos (PLR), y la relación de monocitos-a de linfocitos (MLR), han sido
propuesto como indicadores de sistémica en la inflamación y la infección [ 72 , 73 ]. Desafortunadamente, muy pocos estudios han investigado
hasta ahora el valor diagnóstico de los parámetros sanguíneos en la PAC. En esos estudios, NLR ha demostrado ser un predictor candidato
prometedor de mortalidad en pacientes con NAC [ 74 ]. Por otro lado, MLR también ha sido recomendado como un nuevo indicador de la
gravedad de la enfermedad en muchas enfermedades, como la enfermedad reumática y el cáncer [ 75 - 77 ].

En un reciente estudio que incluyó a 80 pacientes con CAP y 49 individuos sanos, se demostró que NLR y MLR fueron ambos elevados en
el grupo de pacientes y tenía un valor de diagnóstico más alta para CAP en comparación con otros parámetros de la sangre [ 15 ]. En el mismo
estudio, NLR fue demostrado tener una correlación significativa con andmonocytes PSI tenían un alto valor diagnóstico para la lesión hepática en
pacientes con NAC, en general lo que indica que NLR y los niveles de monocitos pueden ser fiable y económica-e ff biomarcadores potenciales
ectantes para la evaluación de diagnóstico y gravedad de la NAC [ 15 ]. En otro estudio, Kartal et al. [ 74 ] Informó de que NLR y PLR son fi
significativamente aumentados en CAP y propusieron que ambos pueden ser utilizados como un predictor
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la presencia de PAC; sin embargo, no son buenos en biomarcadores inflamatorios para impacientes y distinción ambulatorio.

Las plaquetas son otro posible biomarcador para la gravedad de la PAC, ya que jugar un papel muy importante en las defensas del huésped

antimicrobianos y el mecanismo de la coagulación [ 78 ]. La trombocitopenia y trombocitosis han sido fi significativamente asociado con la mortalidad

en pacientes con NAC, y cuando se compara con las anormalidades en los recuentos de glóbulos blancos, las anomalías en los recuentos de

plaquetas son un mejor predictor de la gravedad y el resultado de CAP [ 79 ].

8. neutrófilos CD64 Receptor

receptor CD64 es el alto-a FFI nidad Fc de inmunoglobulina γ receptor en los neutrófilos (nCD64), y su función es permitir la
opsonización y la fagocitosis de los microorganismos por estas células [ 80 ]. nCD64 aumenta durante el proinflamatorias estado en
respuesta a la infección y vuelve a la normalidad cuando los factores estimulantes desaparecen [ 80 ]. expresión nCD64 es relativamente
estable en muestras de sangre de más de 30 h; su detección requiere un pequeño volumen de sangre; y el método de ensayo para su
detección es preciso, rápido y sencillo [ 81 , 82 ]. Varios estudios han investigado su papel en el diagnóstico de la infección bacteriana y
sepsis [ 83 - 90 ]. Con respecto a la CAP, en un estudio prospectivo sobre la expresión de nCD64 determinada por citometría de flujo en
muestras de sangre de 83 adultos con NAC, Burgos et al. [ 91 ] Informó de que los pacientes con mayor expresión nCD64 o igual a 2.700
intensidad media fluorescente (MFI) tenía deterioros más clínicos (36,4 vs. 7,2%, p = 0,015) y más ingresos en la UCI (45,5 vs. 14,5%, p = 0,028),
con una modesta sensibilidad del 44,4% para el deterioro clínico y el 33,3% para el ingreso en la UCI y la especificidad de

90.1% y 90.8%, respectivamente. Se necesitan más estudios para delinear el valor de receptor de neutrófilos CD64 en CAP.

9. monocitos antígeno leucocitario humano-DR (mHLA-DR)

Células presentadoras de antígeno muestran antígenos a los linfocitos en associationwithmajor histocompatibilidad moléculas complejas
II, tales como themonocyte leucocitario humano antígeno-DR (mHLA-DR). Esto es crucial para el desarrollo de la respuesta inmune sostenida y
adaptados para eliminar el patógeno [ 92 ]. Medición de la expresión de HLA-DR en los monocitos circulantes es una técnica rápida, barata y
reproducible [ 93 ]. En la sepsis, la mHLA-DR disminuye rápidamente en correlación con la gravedad y el resultado del shock séptico [ 94 , 95 ].
Zhuang et al. [ 96 ] Estudiaron la expresión de mHLA-DR mediante citometría de 24 h después de la admisión para predecir la supervivencia a
los 28 días de los pacientes con NAC. Se informó de que no sobrevivientes signi fi expresó cativamente niveles reducidos de mHLA-DR en sus
membranas de monocitos [ 96 ]. Todavía no hay suficiente evidencia si mHLA-DR podría ser un marcador útil en la PAC.

10. Presepsin

Presepsin es un fragmento de lipopolisacárido monocitos (LPS) receptor CD14 que se libera en la sangre durante el proceso de la
fagocitosis bacteriana. Los altos niveles de presepsin parecen predecir la progresión a choque séptico y NAC grave, aumentando la
exactitud de predicción y de diagnóstico de otros marcadores, tales como PCT, cuando se mide en una evaluación combinada [ 97 ].

11. D-Dimer

D-dímero es un producto de degradación de fibrina y un biomarcador fácilmente medido ampliamente usado para la enfermedad
tromboembólica [ 31 ]. Los niveles sanguíneos de D-dímero re fl ect el papel patológico de la coagulación y la fibrinolisis fi en el desarrollo de
la lesión pulmonar aguda [ 31 ]. Con respecto a la PAC, se ha informado de que los niveles de dímero D se incrementan en pacientes con
NAC grave y se asocian con un alto riesgo de mortalidad [ 98 ], Incluso en los casos de pacientes con NAC que no presentan una enfermedad
que acompaña que normalmente podría causar un aumento del dímero D, tales [ 99 ]. Además, una D-dímero nivel sérico <500 ng / ml en la
admisión se ha asociado con un menor riesgo de muerte y morbilidad en PAC, y por lo tanto puede identificar a los pacientes de bajo riesgo
con CAP [ 100 ]. Sin embargo, la coexistencia de CAP y pulmonar
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embolia (PE) se debe considerar como los niveles de D-dímero elevados significativamente superposición entre CAP y PE [ 101 , 102 ].

12. Triggering receptor expresado en las células mieloides 1 (TREM-1)

Activación de receptor expresado en las células mieloides 1 (TREM-1) es un miembro de la glicoproteína de la familia de inmunoglobulina [ dieciséis
]. Su expresión está regulada por incremento en la presencia de bacterias y hongos extracelulares y algunos no infecciosa en condiciones
inflamatorias [ dieciséis ]. TREM-1 se puede medir en los fluidos corporales sólo en respuesta a la infección como los niveles de TREM-1 no son
detectables en los individuos sanos [ dieciséis ]. Grover et al. [ 103 ] Encontró que TREM-1 es un buen predictor del VAP; sin embargo, Palazzo et
al. [ 104 ] Afirmó que TREM-1 se puede encontrar elevado en el lavado broncoalveolar (BAL) fl uid de pacientes con y sin confirmó VAP. Por lo
tanto, se necesitan más estudios para determinar completamente el poder de diagnóstico de TREM-1 para VAP.

13. Prohormones

Varios prohormonas, tales como la adrenomedulina (ADM), péptido natriurético atrial (ANP), y la arginina vasopresina (AVP)
también se han asociado con CAP.
ADM se produce durante la inflamación y es un potente vasodilatador y la hormona bactericida con inmunorreguladora e ff ECTS [ 9 ].
Pro-ADM es un fragmento mediados de regional estable que se produce después de la degradación de ADM [ 9 ]. Pro-ADM también se ha
encontrado para ser aumentado en hipoxemia y tener un anti-inflamatorio e ff ect en las células epiteliales bronquiales y el músculo liso bronquial [ 105
]. Otros estudios han demostrado que la pro-ADM se eleva particularmente en la sepsis [ 106 - 111 ]. Con respecto a la CAP, se ha demostrado que
la cinética de pro-ADM dentro de las primeras 48 h después de la administración de antibióticos puede predecir la mortalidad hospitalaria y ha
sido propuesto como una herramienta útil para la evaluación de la gravedad de CAP dentro de la primera hora [ 105 ].

ANP es un miembro de la familia de los péptidos natriuréticos. Su función biológica abarca natriuresis, vasodilatación, diuresis, y la
inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático [ 112 - 114 ]. Durante la sepsis, se cree que los niveles de
ANP a aumentar rápidamente, principalmente en respuesta a proinflamatorias factores, tales como IL-6 [ 115 - 118 ]. MR-pro-ANP es el
fragmento mediados de regional de la hormona precursor ANP (pro-ANP) y se libera en una relación equimolar a ANP. Dado que es más
estable que el ANP en la sangre ex vivo, se considera que es más aplicable en la práctica clínica [ 119 ].

AVP es una de las hormonas clave de la homeostasis del agua. Copeptina (o pro-AVP) es un precursor de vasopresina arginina y se
eleva en una variedad de enfermedades, incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva [ 31 ]. La parte C-terminal de la copeptina
(CT-pro-AVP) se cosecreted con AVP y es mucho más fácil de cuantificarse como AVP a menudo se une a las plaquetas y es inestable en
plasma aislado [ 120 , 121 ]. Se ha informado de que los niveles de CT-pro-AVP correlato significativamente con malos resultados en la
sepsis PAC [ 122 - 125 ]. Pro-ADM y copeptina ambos se han mostrado ser fuertes predictores de mortalidad temprana y los resultados
adversos, potencialmente más de PCT y PCR [ 31 ]. Además, la copeptina se ha demostrado que es un marcador útil de la mortalidad
temprana o admisión en la UCI, más que otros biomarcadores [ 124 ].

En un estudio de cohorte de 385 pacientes, los niveles de ADM, AVP, y ANP elevado fueron todos asociados con un mayor riesgo de
muerte en pacientes con enfermedad estable pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [ 126 ]. En otro estudio, se encontró que la actividad diaria pie
como un predictor de los niveles circulantes de MR-pro-ANP y pro-ADM en pacientes con EPOC estable [ 127 ]. Por lo tanto, monitores de actividad
se pueden usar para estratificar el riesgo de crisis cardiaca asociada con supervivencia a largo plazo sobre la EPOC exacerbación [ 127 ].

En los análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariado de 589 pacientes, los altos niveles de MR-pro-ANP y
CT-pro-AVP se compararon con PCT y PCR y demostrado ser predictores más fuertes de la mortalidad [ 128 ]. También se encontró que eran
mejores predictores que el puntaje CRB-65 para la gravedad de la PAC y de 28 días la mortalidad [ 37 ]. Además, en un meta-análisis de ocho
estudios y 4119 pacientes, MR-PRO-ADMwas demostrado ser predictivo de aumento de las complicaciones y las tasas de mortalidad más
altas en pacientes con NAC como un nivel MR-pro-ADM elevados se asocian con un mayor riesgo de muerte por GORRA
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(Riesgo relativo = 6,16; 95% confianza intervalo = 4,71-8,06) [ 129 ]. Otro estudio indicó que tanto la hiponatremia y la hipernatremia son
predictores signi fi cativos de mortalidad a los 28 días de la PAC y que los niveles de sodio aumenta el potencial predictivo de CT-pro-AVP
y MR-pro-ANP [ 130 ].

14. La precisión y la medicina personalizada

Recientes investigaciones en el pronóstico de la PAC han traído a la luz de la importancia de las características individuales. Es
decir, varias características del huésped son muy importantes para la gestión y la progresión de la neumonía. Tales características
incluyen la estabilidad clínico temprano, el anfitrión es en respuesta inflamatoria y la respuesta a los antibióticos, la susceptibilidad del
huésped a específica organismos, el anfitrión del genoma y la condición metabólica, y los patrones de la saprofitas fl ora colonizar las vías
respiratorias inferiores de la acogida [ 9 ].

15. Early estabilidad clínica

Early estabilidad clínica (normalización de la frecuencia cardíaca, la presión arterial, y el aumento de la saturación de O2 espontánea> 90% en el

día 3 después de la admisión) se ha asociado con la edad más joven, menor número de comorbilidades, reducción de los síntomas y signos, y bajo

recuento de plaquetas. Early estabilidad clínica también se asocia con un fi significativo disminuir la tasa de 30 días y de 90 días la mortalidad, menor

número de admisiones en UCI, y la longitud más corta de la estancia [ 131 ].

16. La metabolómica

Grave en los procesos inflamatorios causan muchos cambios en el metabolismo celular [ 9 ]. Neugebauer et al. [ 132 ] Determinado los
niveles de varios metabolitos, como acilcarnitinas, esfingolípidos, y glicerofosfolípidos, durante numerosos en enfermedades inflamatorias.
Se informó de diversos patrones metabólicos (metabolomes) específico para la sepsis y CAP; Por otra parte, se demostró que la
putrescina (una poliamina) es un predictor para el CAP [ 132 ]. Otro estudio sugiere que la metabolómica son capaces de di ff erentiate CAP
de otros trastornos agudos pulmonares no infecciosa con alta especificidad y sensibilidad y que específica metabolitos pueden
significativamente discriminar fatal de los casos de CAP no fatales, siendo de este modo predictores de supervivencia [ 133 ]. Liu et al. [ 134 ]
Informó de que tiroidea deterioro durante la neumonía parece tener un alto valor predictivo. Observaron que el síndrome de bajo T3
(caracterizado por nivel lowserum de triyodotironina libre y normal a bajo nivel de tiroxina y la hormona estimulante de la tiroides) a las 24 h
después de la admisión para la NAC se asoció con una mayor tasa de admisión en la UCI y el aumento de la mortalidad de 30 días [ 134 ].

La detección rápida de las enfermedades infecciosas se puede lograr por el aliento exhalado, que contiene compuestos orgánicos volátiles

(COV) que resultan de metabolismo bacteriano y / o respuesta del huésped al medio ambiente [ 135 ]. Captura y análisis de compuestos orgánicos

volátiles en el aire exhalado se ha demostrado que es segura y fiable en pacientes críticamente enfermos con asistencia respiratoria mecánica [ 136 ].

La presencia de bacterias puede ser detectada basado en un pequeño panel de VOCs [ 137 ].

17. Genómica

los estudios del genoma en toda la transcripción han surgido recientemente como una herramienta de investigación de gran alcance.

predisposición genética personal involucrado en respuesta a una infección grave es también de gran importancia para la progresión de la neumonía [ 9 ].

Un estudio de asociación identi fi en todo el genoma ed variantes genéticas que en el resultado CAP influencia séptico FL, con 11 loci

significativamente associatedwith supervivencia a los 28 días de pacientes de la UCI ingresados ​por CAP séptico severo. Uno de estos loci, la FER gen

en el cromosoma 5, se encontró que tienen un polimorfismo de nucleótido, resultando en una variante de alelo menor fuertemente asociado con la

supervivencia CAP (10% de mortalidad entre los homocigotos para el alelo alternativo, el 15% entre los heterocigotos frente a 25% en homocigotos de

tipo salvaje) [ 138 ].

Sweeney et al. [ 139 ] Identi fi cado un conjunto 11-gen que fue capaz de distinguir una infección de una en proceso inflamatorio y un
conjunto de siete genes para discriminar un viral o una causa bacteriana de la infección. los
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uso de estos dos conjuntos de genes tuvo un valor predictivo positivo muy alto para la identificación de un origen bacteriano, con la evitación
potencial de abuso de antibióticos [ 139 ].
Kothari et al. [ 140 ] Informó de que la sobreexpresión de la TNF α gen se asocia con un aumento en la incidencia de sepsis grave y shock
séptico por todas las causas, incluyendo la neumonía. los pik3r3 gen que codifica la fosfoinosítido 3 quinasa gamma subunidad reguladora, que
se expresa en las células inmunes y está implicado en la migración celular inducida por quimioatrayente, también se ha demostrado que
contribuyen a la sepsis y daño de órgano en pacientes críticamente enfermos [ 141 ]. Ninguno de estos genes solo, sin embargo, puede Do FFI cientemente
suficiente indicar por qué algunos pacientes desarrollan VAP mientras que otros no lo hacen [ dieciséis ].

18. Microbiomics

Una investigación de microbiomas respiratorios superior e inferior identi fi ed específico taxones di ff erentially abundante en muestras de
esputo de los pacientes pediátricos con CAP, que eran posteriormente estratificación ed fi en di ff grupos de gravedad Erent [ 142 ]. La
secuenciación del bacteriana ARN ribosómico 16S en muestras respiratorias 24-48 h después de la admisión llevado a la identificación de
patrones específicos c de microbiomas las vías respiratorias inferiores que eran di ff erently predictivo de ingreso en la UCI y la duración de la
estancia [ 142 ].

19. La proteómica

Proteómica aplica las técnicas de la biología molecular, la bioquímica y genética para analizar la estructura, la función y las
interacciones de las proteínas producidas por los genes de una célula o tejido [en particular 143 ]. Un número de proteínas individuales se
han propuesto como biomarcadores para la presencia de VAP, pero las mediciones bioquímicas individuales no puede ser predictores
consistentes de la presencia o la gravedad de VAP [ dieciséis ]. Multibiomarker modelos de proteínas podrían ser más prometedor para la
evaluación del riesgo de la enfermedad [ 103 , 144 , 145 ]. Lu et al. [ 146 ] Primera describe el proteoma BAL de pacientes con VAP mediante la
identificación de 206 proteínas y la creación de un mapa del proteoma. Cuatro de estos 206 proteínas-gelsolina, amiloide sérico
P-componente, la proteína de la vitamina D vinculante, y piruvato quinasa fueron fi significativamente mayor en BAL de pacientes con VAP ( p
< 0,05). Además, Nguyen et al. [ 147 ] Identi fi cada una firma proteína BAL (S100A8, lactotransferrina, actinina-1) que discrimina VAP
pacientes con lesión pulmonar aguda.

20. Conclusiones y Perspectivas de Futuro

En la neumonía grave, la respuesta inflamatoria es compleja y mal controlada [ 148 ]. En este tipo de respuestas, es necesario un parto
prematuro, específica, y e ff tratamiento reflexivo y para evaluar continuamente la respuesta clínica del paciente mientras que ser consciente de las
ventajas y limitaciones de todas las herramientas clínicos disponibles [ 31 ]. A medida que la investigación sobre terapias inmunomoduladores intensi
fi ca, también lo hará la búsqueda de biomarcadores adecuados para la severidad y la respuesta al tratamiento [ 149 ]. Aunque nuestra visión tiene
significante aumento significativamente en los últimos años (Tabla 1 ), Se requiere un enfoque traslacional con la aplicación de la genómica, la
metabolómica, proteómica y para comprender mejor la enfermedad. En esta revisión, discutimos esta zona de rápida evolución y se resumieron la
nueva era de nuevos biomarcadores (Tablas 1 y 2 ). Valor diagnóstico y predictivo es probable que aumente sólo después de la combinación de las
puntuaciones y los biomarcadores o incluso mediante la utilización de un panel de biomarcadores, en particular en pacientes gravemente enfermos
[ 150 ]. En el futuro, los datos de grandes ensayos multi en una cohorte diversa de pacientes deben proporcionarnos pruebas precioso sobre
sustitutos apropiados para la respuesta de la gravedad y el tratamiento de la PAC [ 31 ]. Por otra parte, otros estudios sobre el valor de diagnóstico
de parámetros de la sangre, que parecen ser prometedores y coste-e ff ectantes biomarcadores para el diagnóstico y evaluación de la gravedad de
la PAC, deben llevarse a cabo. Además, hay que apuntar a interacciones profundas y la cooperación productiva entre los investigadores de las
ciencias básicas y los clínicos para impulsar aún más la investigación traslacional se acerca, lo que nos podría proporcionar nuevas perspectivas y
posibilidades en el diagnóstico de neumonía. Por último, pero no menos importante, los recientes avances en los campos de la metabolómica, la
genómica, proteómica, y microbiomics podrían permitir más nosotros para estratificar a los pacientes en grupos de di ff Erent gravedad como la
medicina personalizada es la herramienta ideal para determinar un resultado clínico más preciso [ 9 ].
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Tabla 1. Resumen de orientación biomarcadores de diagnóstico, pronóstico y antibióticos en la neumonía y sus indicaciones.

antibiótico Orientación
Los biomarcadores de diagnóstico Biomarcadores de pronóstico
biomarcadores

PCT signi fi cativamente orientación

proteína C-reactiva (CRP) predice la ausencia de reduce la iniciación y

La procalcitonina (PCT) [ 32 ]
complicaciones graves [ 60 ] duración del antibiótico
La terapia [ 51 ]

PCR indica en la intensidad de la inflamación La interleucina 6 (IL-6) predice tratamiento

[ 40 , 58 ] el fracaso y la mortalidad [ 39 ]

Neutrófilos CD64 (nCD64) utilizado para el

proporción de neutrófilos-a linfocitos (NLR)
diagnóstico de la infección bacteriana y
predice la mortalidad [ 74 ]
sepsis [ 83 - 90 ]

D-dímero niveles aumentados en pacientes con

proporción de monocitos a linfocitos (MLR)
severa adquirida en la comunidad
indica gravedad de la enfermedad [ 75 - 77 ]
neumonía (CAP) [ 98 ]

Activación de receptor expresado en las células

mieloides 1 (TREM-1) es un buen predictor de la Las plaquetas indican la gravedad de la PAC [ 78 ] y
asociada a la ventilación predecir la mortalidad [ 79 ]
neumonía (VAP) [ 103 ]

humano de leucocitos monocitos antígeno-DR

(MHLA-DR) disminuye rápidamente en correlación
El péptido natriurético auricular (ANP) niveles
con la gravedad y el resultado de shock séptico [ 94 , 95 ];
aumentar durante la sepsis [ 115 - 118 ]
nonsurvivors expresan niveles reducidos de mHLA-DR
[ 96 ]

Metabolómica utiliza para di ff erentiate

Presepsin predice NAC grave y la progresión
CAP de otros trastornos agudos
a un shock séptico [ 97 ]
pulmonares no infecciosa [ 133 ]

La sobreexpresión de TNF α gen está D-dímero nivel <500 ng / ml en la admisión

asociado con sepsis grave y indica un menor riesgo de muerte y
shock séptico [ 140 ] morbilidad [ 100 ]

pik3r3 la expresión del gen contribuye a la sepsis y el Pro-adrenomedulina (ADM) dentro de las primeras 48 h
daño a los órganos en críticamente después de la administración de antibióticos
pacientes con enfermedades [ 141 ] predice la mortalidad hospitalaria [ 105 ]

La gelsolina, suero componente de porción C-terminal de la copeptina (CT-pro-AVP) se

amiloide P, vitamina D proteína de unión, y correlaciona con malos resultados en CAP sepsis [ 122 - 125
piruvato quinasa son más altos en el lavado ], Predice la mortalidad temprana o de cuidados intensivos
broncoalveolar (BAL) de pacientes con VAP [ 146
] unidad (ICU) de admisión [ 124 ]

S100A8, lactotransferrina, actinina-1 pacientes

Speci fi c metabolitos como predictores de
con VAP discriminan aguda
la supervivencia [ 133 ]
lesión pulmonar [ 147 ]

síndrome de bajo T3 a las 24 h después de la admisión se asocia

con aumento de la frecuencia de la UCI

la admisión y el aumento de 30 días

mortalidad [ 134 ]

FER solo gen resultados polimorfismo de

nucleótido en una variante alelo menor asocian
fuertemente con CAP
la supervivencia [ 138 ] Speci fi c patrones

de microbiomas vía aérea inferior di ff erently predecir

ingreso en la UCI y la duración de la estancia [ 142 ]

modelos de proteínas Multibiomarker para la evaluación

del riesgo de la PAC [ 103 , 144 , 145 ]

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Tabla 2. Resumen de los biomarcadores que indican una evidencia directa de la infección y los que indican la respuesta del huésped a la

infección.

Biomarcadores que indican una evidencia directa de Los biomarcadores que determinan la respuesta del huésped a

Infección Infección

Presepsin se libera en la sangre durante

PCT, identi fi capaz dentro de 2-3 h con el pico a las 6 h [ 32 ]
fagocitosis [ 97 ]

TREM-1 de expresión está regulada positivamente en presencia

CRP, identi fi capaz dentro de 4-6 h con pico en 36-50 h [ 40 , 59 ]
de bacterias y hongos [extracelulares dieciséis ]

Diversos metabolomes específicos c para la sepsis y CAP; IL-6, la respuesta inmediata a la infección [ 44 , 69 ], Más sensible para la
putrescina es un predictor para el CAP [ 132 ] infección localizada (por ejemplo, e ff los derrames) [ 44 ]

aliento exhalado contiene compuestos orgánicos volátiles

(COV) que resultan de bacteriana NLR, PLR, y MLR indican la inflamación sistémica y
metabolismo y / o host respuesta a la infección [ 72 , 73 ]
medio ambiente [ 135 ]

patrones especí fi cos de las vías respiratorias inferiores microbioma di ff erently nCD64 aumenta durante la PROIN Estado FL inflamatoria en respuesta a la
predecir admisión en la UCI y la duración de infección y vuelve a la normalidad cuando la
permanecer [ 142 ] factores estimulantes desaparecen [ 80 ] Estabilidad clínica

temprana se asocia con un fi significativa reducir la tasa de mortalidad a los 30

días y 90 días, menos ICU

admisiones, y longitud más corta de la estancia [ 131 ]

Predisposición genética personal está implicado en la respuesta a

una infección grave y predice la

la progresión de la neumonía [ 9 ] proteínas individuales

como biomarcadores para la presencia

de VAP [ dieciséis ]

Contribuciones de autor: Conceptualización, DS; investigación, MK, DS; proyecto de preparación de escritura original,
MK, DS; la escritura de revisión y edición, MK, DS; visualización, DS; supervisión, DS; la financiación de adquisición, DS

Fondos: Esta investigación recibió ninguna financiación externa.

Los conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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