ACTIVACIÓN LEUCOCITARIA

A. Linfocitos T
La iniciación de células T indiferenciadas es
controlada por varias señales.
La primera señal comprende aquellas
señales específicas de antígeno derivadas
de la interacción de un complejo péptido:
MHC específico con el TCR. Aunque aún si
el correceptor CD4 o CD8 se liga, ello no
basta para estimular la proliferación y
diferenciación de células T. Esto se logra
con otras dos señales.

La segunda señal se refiere a señales

coestimuladoras que intervienen
principalmente en favorecer o inhibir la
supervivencia y expansión de células T. En
esta segunda señal, la molécula
coestimuladora mejor identificada es la
molécula B7, que sólo se encuentran en las
superficies de células como las dendríticas,
que estimulan la proliferación de células T
indiferenciadas. El receptor para moléculas
de B7 en la célula T es CD28.

La tercera señal es aquella que dirige la

diferenciación de Células T en los distintos
subgrupos existentes.

La células T indiferenciadas pueden vivir largo tiempo y al ser activadas reingresan al ciclo
celular en fase G1; al mismo tiempo también se induce la síntesis de IL-2 junto con la alfa
del receptor de IL-2 (también referenciado como CD25)

B. Interacción TCR - MHC o Señal 1.

La activación de los LT vírgenes requiere el reconocimiento del antígeno presentado por las
células dendríticas. Las células dendríticas presentan péptidos asociados a MHC II a
linfocitos TCD4+ vírgenes, y péptidos asociados a MHC I a los linfocitos T CD8+. Los LT
efectores diferenciados pueden responder a antígenos presentados por células diferentes a
las dendríticas. En una respuesta humoral, los linfocitos B presentan antígenos a Linfocitos
T cooperadores.

La activación se inicia cuando el Linfocito T interacciona, a través de su complejo TCR-CD3,

con el antígeno enclavado en el surco de MHC de una APC. En esta interacción inicial, y en
la señal que se producirá, participarán además moléculas accesorias, como el correceptor
CD4 o CD8 para facilitar el contacto.

- CD4: Predilección por MHC II.

- CD8: Predilección por MHC I.

La interacción inicial dispara una compleja cascada de acontecimiento, entre los que se
encuentra la síntesis de la IL-2 y su receptor. La secreción autocrina de IL-2 por parte de
Linfocitos T hace que éstos proliferen y se diferencien en dos subpoblaciones: células
efectoras y de memoria. Para que ocurra es NECESARIO que además se desplieguen
señales coestimuladoras. Si tales señales químicas no se suministran al tiempo en que se
está produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado de
incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia
inmunológica hacia el estímulo antigénico.
 C. Moléculas de coestimulación o Señal 2.
La vía coestimuladora mejor caracterizada en LT es donde interviene el receptor de
superficie del linfocito T llamado CD28 que como se hizo referencia previamente, se une a
las moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) - en conjunto llamadas sólo B7
incluyendo CD28-, expresadas en las APC activadas.
B7 - 1 y 2 son glucoproteínas integrales de membrana de cadena única con una estructura
similar, cada una con dos dominios extracelulares del tipo inmunoglobulina. CD28 se
expresa en más del 90% de LT CD4+ y en el 50% de los LT CD8+.

Las moléculas B7 se expresan sobre todo

en ​células dendríticas,​ macrófagos y
linfocitos B. Además de las citocinas
estimulantes para la expresión de B7, los
propios LT CD4+ activados aumentan por
sí mismos la expresión de B7 en APC por
una vía que depende del CD40, haciendo
un asa de retroalimentación que amplifica
respuestas.
- B7-2 se expresa de forma
constitutiva en baja cantidad y se induce
rápidamente después de la activación por
APC.
- B7-1 se induce horas o días
después.
Las señales del CD28 pueden generar
señales adicionales al reconocimiento del
antígeno: supervivencia, proliferación y
diferenciación de los linfocitos T
específicos. El resultado neto de estas vías de transmisión de señales es la mayor
expresión de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 y Bcl-XL, que promueven la
supervivencia de los linfocitos T, la mayor actividad metabólica, mayor proliferación y
producción de citocinas como IL-2, y la diferenciación en células efectoras o de memoria.
Los linfocitos T previamente activados dependen menos de la coestimulación, incluso
favoreciendo su interacción con APC que no expresan o expresan muy poco B7.
El resultado de la activación del linfocito T está influido por un equilibrio entre la unión de
ligandos a los receptores activadores e inhibidores de la familia del CD28.

- Los receptores CTLA-4 y PD-1 son receptores inhibidores de la familia CD28.

- ICOS y su ligando ICOS-L (CD275) actúan en la reacción producida en el centro
germinal.
- CD28 y CTLA-4 reconocen mismos ligandos, pero producen diferentes efectos.
Referente al último punto, CD28 tiene 20 a 50 veces menos afinidad por el B7 y puede
unirse a él cuando sus concentraciones son relativamente altas (ejemplo, al activarse por
microbios). De acuerdo a esto, el grado de expresión de B7 en las APC - bajo con los
antígenos propios, alto con los microbios - determina la unión relativa al CTLA-4 o el CD28
respectivamente. Una vez unido a su ligando, el CTLA-4 puede inhibir de forma competitiva
el acceso del CD8 a las moléculas B7 de la APC.

La coestimulación a través de CD28 contribuye a la producción de IL-2 por lo menos de dos

maneras. Primero:
- La unión CD28 + B7 incrementan la producción de AP-1 y NF KB, que incrementa
casi al triple el inicio de transcripción del mRNA de IL-2.
- La segunda manera es que otro efecto de la señalización de CD28 es estabilizar el
mRNA de IL-2, lo que incrementa la producción en 20 a 30 veces.
La proliferación y diferenciación es impulsada por IL-2, una citocina entonces producida por
la célula T activada. Ya avanzada la fase proliferativa de la respuesta de células T inducida
por IL-2, luego de cuatro o cinco días de crecimiento rápido, las células T activadas se
diferencian en células T efectoras capaces de sintetizar todas las moléculas efectoras
necesarias para sus funciones especializadas como células T colaboradoras o citotóxicas.

D. Citocinas o Señal 3.

La diferenciación de las
células T CD4 es más
variada que las de las
CD8. Estas últimas
asumen un fenotipo
citotóxico uniforme, las
CD4 pueden
diferenciarse en varios
tipos distintos de
subgrupos efectores que
actúan en otras células
para promover distintas
acciones. El destino de la progenie de la célula T CD4 indiferenciada es determinada en
gran medida durante el período de cebamiento inicial y se regula por señales aportadas por
el ambiente local, en particular por la APC iniciadora.
En el caso del desarrollo de las células TH1, la señal 3 comprende las citocinas IFN-y e
IL-12, que favorecen la diferenciación de células T CD4 a TH1 cuando están presentes en
una fase temprana de la activación de las células T. IFN-y e IL-12 estimulan la vía de
señalización JAK-STAT.
Las células TH1 efectoras generarán abundante IFN-y cuando reconozcan antígenos en
una célula blanco, con lo que reforzará la señal para la diferenciación de más células TH1.
De este modo, el reconocimiento de un tipo específico de patógeno por el sistema
inmunitario innato inicia una reacción en cadena que vincula la respuesta innata con la
inmunorreacción adaptativa. Por ejemplo, las infecciones bacterianas inducen a células
dendríticas y macrófagos a producir IL-12, lo que favorece el desarrollo de linfocitos
efectores TH1. Éstos promueven funciones efectoras como la activación de macrófagos,
que son necesarias para eliminar infecciones por micobacterias y Listeria, y el aporte de
ayuda para la producción de anticuerpos contra bacterias extracelulares.