Medicina - Farmacologa

Docente: Dra. Ana Cabanillas Sez

INSULINA Y FRMACOS ANTIDIABTICOS I

La diabetes es una enfermedad crnica que debe ser tratada, pues produce un dao
multiorgnico en el paciente (ateromas, cardiopatas, nefropatas, neuropatas,
retinopatas, etc.). Todos estos signos aparecen por la glicemia elevada, siendo lo
normal en ayunas menos de 120 mg/dl a los 70 aos, menos de 100 mg/dl a los ~40
aos y como 80 mg/dl en la juventud. Por lo tanto, los parmetros de normalidad de la
glicemia van variando con la edad de forma natural. Actualmente existen ms de 150
millones de personas diagnosticadas con diabetes en el mundo, y este nmero va en
aumento. Es una enfermedad prevalente, que debe ser tratada no slo con medidas
farmacolgicas, sino tambin con cambios de hbitos en los pacientes.
En general, estamos hablando de la diabetes tipo II, todo lo que hemos dicho, una enfermedad o un conjunto de
enfermedades como dicen algunos mdicos bien definido, pero vamos a partir rpidamente hablando de diabetes tipo I que
es una condicin distinta que tambin va a padecer un porcentaje no despreciable de la poblacin y cul es el problema?
que generalmente debuta en el paciente cuando es joven, nio. En este caso se utiliza la Insulina por eso pusimos la
insulina aparte porque ustedes saben que tambin se utiliza para la diabetes tipo II.
Ah est la estructura de la insulina que es importante mostrarla,
porque vamos a trabajar sobre esa estructura que ustedes ya la
conocen cierto, preproinsulina, proinsulina, insulina que tienes dos
cadenas unidas por puentes disulfuro.
Tipos y formas de insulina:
Qu insulina se utiliza en la actualidad, que insulina se ocupaba antes, de dnde sala la insulina antiguamente? De
animales, como los cerdos, si lo haba escuchado de cerdos y de algunos otros animalitos por ah pero eso no fue muy
popular, pero s de los cerdos. Actualmente se utiliza la insulina humana recombinante (biosinttica), 100% pureza. Esta
insulina es producida por las bacterias, las Escherichia coli, entonces es 100% pura y se acaban los problemas que haba en
la contaminacin de la insulina que vena de un animal.
La insulina se caracteriza por actuar rpidamente y durante un corto perodo. Ahora, ese periodo que nosotros vemos es
corto, pero la actividad que produce son cascadas, por lo tanto esa actividad se extiende en el tiempo y no es tan corta
como pensamos. Su semi vida de eliminacin (tiempo de vida media) es de 2-5min, aunque la accin biolgica se prolonga
por mucho ms tiempo (lo que les comentaba recin).
Se administra por va parenteral, no se puede dar por va oral porque es un pptido por lo tanto se hidroliza en medio
cido. La forma ms comn de darla o antiguamente ms comn, es la solucin cristalina y esa se puede administrar
directamente a la vena sin problemas. Se prepara en solucin cristalina que puede ser inyectada por cualquier va,
incluida la endovenosa.
Sin embargo tenemos un problema con la insulina, porque dura muy poquito, entonces queremos que el efecto se
mantenga un poco ms, tratando de emular lo que hace el organismo, probablemente no es la misma secrecin de insulina
si yo me como un trocito de pan centeno con mantequilla a que me coma un chocolate sahne-nuss completo, claramente la
secrecin de insulina ser distinta, entonces cmo lo calculo? Tengo solamente la insulina que dura eso y nada ms,
entonces se ha jugado un poquito con la estructura y con la formulacin de la insulina y por ejemplo para retrasar su
absorcin y prolongar su accin se han utilizado diversas tcnicas:
Unirlo a otra molcula, adicionar cantidades equimolares de protamina, lo que origina la insulina NPH (significa
protamina neutra Hagedorn)
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Obtener cristales de insulina mezclados con cinc, y eso va a reducir la velocidad de absorcin aumentando el tiempo de
duracin, dependiendo la velocidad de absorcin del tamao de los cristales: tenemos aqu las insulinas lentas y ultra
lentas que duran mucho ms que la insulina cristalina o regular.
Tambin puedo mezclarlas y eso significa combinar fracciones de insulina regular y retardada, con el fin de que el
comienzo sea rpido y la duracin prolongada: insulinas bifsicas.
* Todas estas modificaciones (mezclas) originan preparados en suspensin que no se pueden administrar por va e.v., solo
las cristalinas.
Adems de eso, esto ha evolucionado mucho y tenemos que recordar un poquito la estructura de la insulina especifica,
porque una forma de trabajar o de manejar la velocidad de absorcin y la duracin de la accin de la insulina es modificar
su estructura aminoacdica, entonces se han generado as lo Anlogos de insulina que recientemente se han introducido.
En ellos la molcula ha sido modificada mediante el cambio de posicin de algunos aminocidos, de forma que se modifica
la farmacocintica del preparado con el objetivo de buscar perfiles glicmicos ms similares
a los fisiolgicos. Ejemplos:
Insulina lispro: se han invertido los aa prolina 28 y lisina 29 en la cadena B. Lo que
hicieron fue que tomaron la molcula y en la cadena B, en el extremo C terminal yo tengo
una serie de aminocidos, ah el 28 y el 29 eran prolina y lisina respectivamente y a un genio se le ocurri cambiarlos de
lugar, en vez de prolina-lisina, lisina-prolina y as se genero insulina lispro, el nombre de los
aminocidos que cambiaron y esto permite que la insulina se mantenga.
Aqu tengo un monito para que lo vean bien, la insulina cristalina o regular forma hexmeros
de manera que cada molcula de insulina est en este agregado, que cuando yo lo inyecto
tiene que desagregarse para entrar a la sangre. Si yo inyecto esta insulina lispro no forma
agregado se mantiene en forma de monmero (insulina inyectada), por lo cual su velocidad de
absorcin es ms rpida que la de la insulina regular que forma hexmeros; no tengo que
esperar media hora para comer, tengo que esperar 10 min, lo que ayuda mucho en el manejo
de las personas que se inyectan insulina, adems es el monmero la forma molecular que acta
sobre el receptor de insulina o de IGF1. El efecto hipoglicemiante es de ms corta duracin.
Insulina asprtica: prolina 28 sustituida por asparragina encadena B. Otro ejemplo de un cambio aminoacidico que
permite manejar un poco esto.
Insulina glargina: es una anloga de insulina recombinante humana de accin prolongada. En este caso, la asparragina
est sustituida por glicina en la posicin 21 y que se han aadido 2 residuos de arginina (donde no haba) en el extremo C
terminal de la cadena B. Estas modificaciones le confieren una duracin mayor a 24hs, hacen que esa dure mucho ms, lo
que permite su administracin una sola vez al da. Vamos a ver porque dura ms, esta precipita en el tejido.
Aqu hay un monito que encontr que est claro, en el lado de ac
tenemos lo que les deca la insulina cristalina o regular, normal
digamos, forma hexmeros al ser inyectado y de a poquito se
transforma en los monmeros que son los que pasan a la sangre,
por otro lado tenemos la lispro que est inmediatamente como un
monmero y si se fijan en el perfil de la concentracin de insulina
en la sangre es muy distinto, esta acta no tan rpido, empieza el
inicio de las acciones a la media hora en adelante, mximo entre las
3 a 5 horas sin embargo la otra es mucho ms rpida pero mucho
ms corta y eso me va a servir por ejemplo para reforzar la insulina
antes de una comida.
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Ac tenemos otro ejemplo, tenemos por ejemplo la insulina en el

caso de ac, para hacerla de larga duracin se le agregaron cristales
de zinc, se forma una suspensin que lentamente va entrando a la
sangre. En el caso de ac est con el mismo objetivo la insulina
glargina, le agregaron argininas y esa carga en la glicina, que tiene
un ph determinado 4 soluble, si yo la inyecto en el tejido y forma
cristales que van a hacer lo mismo que si tuviera la insulina
siempre, esto dura mucho ms que la insulina lispro o que la
insulina normal.
Ac tienen un monito con distintas insulinas,
hay muchas ms, aqu puse ejemplos de accin
rpida, las de accin media y mezclas que se
suelen dar y la accin lenta.
Al ladito de all esta la marca que
generalmente es usada con la insulina glargina,
la lantus???, y el efecto de accin.??
En cuanto a la utilizacin de insulina el
esquema convencional esta abajo, es un
esquema en que la persona se inyecta una
insulina combinada, que va a tener una de ms
corta duracin que las otras, pero se inyecta
esta mezcla dos veces al da, para eso hay que
ser sper ordenado, tiene que tener una vieta
sper clarita. Si sigue este esquema es fijo, no puede ir a jugar una pichanga, no puede comerse una chorrillana, no puede
salirse de la dieta porque eso le va a traer complicaciones.
El esquema de arriba es el que se maneja actualmente, es mucho
ms moderno, no quiero decir que el de abajo no se maneje, pero
para eso necesitamos una persona muy ordenada y muy ubicada
en su enfermedad. Arriba tambin necesitamos lo mismo pero en
general no todos los pacientes van a tener ese perfil. En el caso de
arriba pasa que yo me inyecto una vez una insulina de larga
duracin, que puede ser la glargina, por ejemplo, y cada vez que
yo voy a comer me tomo la glicemia y en base a esa glicemia
calculo las unidades de insulina de corta duracin que tengo que
ponerme. Entonces eso permite que yo pueda comer un poco ms
flexible, que pueda hacer ejercicio, que pueda tener una vida un
poco ms flexible que en el esquema de abajo. Esta se llama
terapia de insulina intensificada

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Reacciones adversas de la insulina

La hipoglicemia, ese es el gran peligro que tiene. Puede deberse a un exceso absoluto o relativo, si la persona se inyect las
unidades que corresponde pero no comi, por ejemplo. Me doy cuenta de una hipoglicemia porque no se siente felicidad y
duele la cabeza de hambre, y este dolor no se pasa con un paracetamol sino que comiendo aunque sea una sopaipilla por
ah. He ledo artculos sobre algunas modelos que se matan de hambre las pobres y andan con una hipoglicemia basal, con
dolor de cabeza intenso y se toman un analgsico contra el dolor, siendo que para eso hay que comerse un buen completo,
es terrible pero es as. Afortunadamente ahora no se aceptan modelos muy flacas, tienen que pesar ms que una gallina por
lo menos.
Entonces, cuando hay una hipoglicemia hay un aviso, se sienten sntomas adrenrgicos: Palpitaciones (a ustedes
probablemente no les pasa porque no es tan intenso), sudoracin, ansiedad, hambre, temblor. Aqu se activ el simptico,
por eso es importante que las personas diabticas no ingieran -bloqueadores o no ingieran -bloqueadores no selectivos,
que ingieran aquellos indicados y en dosis bien bajas, porque sino estamos enmascarando esos sntomas; y los
neuroglucopnicos que tambin se notan, la cefalea, la falta de concentracin, la fatiga y todos esos que ustedes saben.
La hipoglicemia se trata administrando glucosa, si la cosa es ms complicada se puede administrar glucagn pero
generalmente es innecesario.

Aplicaciones teraputicas
Es obligada la administracin de insulina cuando
Como tratamiento continuado de la DT1
Cetoacidosis diabtica
Coma hiperosmolar no cetsico en pacientes con DT2
Lactacidosis diabtica
Diabetes gestacional => Ustedes saben que hay algunas mujeres que hacen diabetes solamente cuando se embarazan, en
ese caso la gran mayora de los frmacos hipoglucemiantes son teratognicos, no puedo usar esos, ocupo insulina
En pacientes con DT2 en episodios quirrgicos, infarto agudo de miocardio, infecciones y otras descompensaciones agudas
En pacientes con DT2 cuando la glicemia no se controla con dieta ni hipoglicemiantes orales

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Esta es una idea ms o menos de lo que ocurre el tiempo con
la diabetes, empieza a aumentar la glucosa post-prandial,
empieza a aumentar la resistencia a la insulina y finalmente
se viene una diabetes tipo dos, hay complicaciones
macrovasculares y microvasculares en todo el cuerpo. Pero
hay algo que no les mencionaron que probablemente saben y
es que la funcin de la clula comienza a declinar, y eso es
un hecho muy importante porque lo que ahora se hace es
tratar de bajar la glicemia, tratar de regular el problema, pero
lo ideal sera tratar de preservar la funcin de las clulas . Si
yo lograra preservar eso el curso temporal de la enfermedad
sera muy distinto.

Terapias orales para la diabetes tipo II

El objetivo de la terapia farmacolgica en la diabetes tipo dos es idear un parmetro que ayuda mucho al mdico a saber
cmoest la glicemia del paciente, pero no solamente en este momento, sino que hacia atrs, ese es la hemoglobina
glicosilada. Si esta glicosilada la persona ha estado con una glicemia de sobre 200, por ejemplo, mucho tiempo hacia atrs.
Entonces la idea generalmente es bajar los niveles de hemoglobina glicosilada entre un 1 y un 1,5%, si ustedes van a
atender un paciente que tiene 7,5 - 8 - 9 o 10% de hemoglobina glicosilada y logran bajar esto van a estar ayudando con
esta medida (agregando aos de vida??), ese es ms o menos el parmetro.
Ah dice que hay que lograr valores menores al 7%, eso cada vez baja ms. Se sabe que entre ms bajo este es mejor,
entonces los mdicos quieren ms bajo que eso.
Entre los frmacos antihiperglicmicos orales ms utilizados estn aquellos que:
estimulan la secrecin de insulina (sulfonilureas): secretagogos
disminuyen la resistencia a la insulina (biguanidas, tiazolidinedionas): estos se dividen en 2 subgrupos chicos, no solo
mejoran glicemia, tambin pueden mejorar otros niveles
inhiben la absorcin de glucosa (inhibidores de alfa-glucosidasas)
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Actualmente se estima que 246 millones de personas en el mundo padecen de DT2 y la proyeccin para el ao 2030
corresponde a 366 millones.
La teraputica de la diabetes se centra en tres objetivos ntimamente relacionados:
Mejorar la utilizacin de la glucosa y otros nutrientes (aminocidos, glicerol, cidos grasos y cuerpos cetnicos, etc.).:
Normalizar al mximo posible los niveles de glicemia y otras alteraciones, sin perturbar de manera notable el estilo de
vida del paciente: o si no el paciente no va a adherir a la terapia
Prevenir, como consecuencia, un gran nmero de graves complicaciones: retinopata, nefropata,
neuropata, lesiones cutneas y, sobre todo, la aterosclerosis de diversas localizaciones.
Preservar la masa de clulas beta funcionales: convencionalmente no estaba pero yo se los puse
El tratamiento actual del paciente diabtico exige un abordaje mltiple, dirigido no slo a ajustar en lo posible los niveles de
glicemia de forma permanente, sino a prevenir y a tratar la constelacin de alteraciones metablicas antes sealadas, as
como las complicaciones que surgen durante el desarrollo de la enfermedad.:
Este tratamiento se basa en la realizacin de ejercicio fsico adecuado a cada caso, en la dieta ajustada a las necesidades
vitales de cada persona, en la insulina y en los diversos frmacos orales que, por uno u otro mecanismo, consiguen reducir
los niveles de glicemia. no podemos pensar en darle medicamentos a los pacientes si no hacen ejercicio y no se preocupan de
su dieta. Si el paciente baja 4kg en un ao, eso es mejor que tomar 1 ao de metformina, no hay mas que decir.
1. FRMACOS ESTIMULANTES DE LA SECRECIN DE INSULINA SULFONILUREAS (tolbutamida, clorpropamida,
glibenclamida, glipizida, glimepirida)
Son derivados de las sulfamidas, en los que la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad
hipoglicemiante.
Utilizadas como monoterapia, las sulfonilureas producen una reduccin significativa en la HbA1c, de aproximadamente
1,5%.
Disminuyen la glucogenlisis y la gluconeognesis heptica, lo que produce una reduccin de los niveles plasmticos de
glucosa (principal efecto). Tambin actuaran aumentando la sensibilidad a la insulina de los tejidos extrapancreticos.
Mecanismo de accin
Provocan la liberacin de insulina preformada en las clulas beta del pncreas porque aumentan su sensibilidad a la
glucosa. Para ello se unen a los canales de K+ dependientes de ATP, provocando el cierre del canal y la subsecuente
despolarizacin, esto activa canales de calcio voltaje-dependientes tipo L, penetra calcio y esto facilita la secrecin de
insulina. Para que se verifique el proceso anterior, es necesario que las clulas beta sean funcionales
Farmacocintica
Todas las sulfonilureas se absorben muy bien p.o., se fijan fuertemente a protenas (88-99%), generando posibles
interacciones por desplazamiento de protenas. Se metabolizan en proporcin variable (algunos generan metabolitos
activos), eliminacin renal variada (en insuficiencia renal puede aumentar accin hipoglicemiante), atraviesan barrera
placentaria y pasan a la leche materna.
Reacciones adversas
La ms frecuente es la hipoglicemia (puede ser mortal). La glibenclamida y la clorpropamida son las ms peligrosas en
ancianos y en insuficiencia renal y heptica. Pueden provocar aumento de peso, lo que limita su uso en pacientes obesos.
Molestias GI, reacciones de hipersensibilidad (prurito, dermatitis exfoliativa, anemia hemoltica, leucopenia,
trombocitopenia, agranulocitosis)
La mas importante es sin lugar a dudas la hipoglicemia, sobretodo en ancianos, que es muy intensa que no responde a
administracin de glucosa, la persona se muere. Las sulfonilureas ayudan al pncreas a producir insulina, sea el rgano
blanco seria el pncreas.

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2. FRMACOS QUE DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA

A diferencia de los secretagogos, reducen los niveles de insulina y ello puede ser tambin ventajoso porque a sus
propiedades hipoglicemiantes pueden aadir efectos beneficiosos sobre la dislipidemia, la hipertensin o la actividad
fibrinoltica. A este grupo pertenecen las biguanidas y las tiazolidinedionas.
La insulina ustedes saben que actan en una serie de procesos , si tengo niveles elevados de insulina permanentes no
solamente voy a tener problemas con la glicemia. En el caso de la biguanidina el prototipo, lo mas famoso y mas utilizado es
la metformina.
A. BIGUANIDAS (metformina)
Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas
La metformina es antihiperglicemiante, pero no es hipoglicemiante (por otros mecanismos), por lo que no produce
hipoglicemia, sino que reduce la hiperglicemia basal y posprandial del diabtico.
Sobretodo reduce las glicemias en ayunas. El diabetico est con dieta bajo en carbohidratos, antes de acostarse se come una
lechuga y se despierta con glicemia de 300. De donde salio esa azcar?: Gluconeogenesis heptica, el hgado esta
descontrolado, en la noche el hgado que guarda energa en el caso de ustedes toman un buen desayuno, no almuerzan y en
la tarde todava funcionan gracias a la gluconeogesis. En el diabtico funciona tambin en la noche.
No afecta a la secrecin pancretica, pero no es activa en ausencia de insulina.
Entre las acciones que produce, destacan las siguientes:
Aumento de penetracin de glucosa en los tejidos con aumento de su metabolismo: la glucosa se utiliza y distribuye
mejor.
Reduccin de la gluconeognesis heptica
Reduccin de la absorcin intestinal de la glucosa: es un poco mas modesto pero igual importante en alguna medida
La metformina mejora el perfil dislipidmico de los diabticos: puede reducir los TG, las VLDL y el LDL-colesterol e incluso en
algunos pacientes puede incrementar el HDL-colesterol. Tambin puede mejorar el estado fibrinoltico y reducir la
agregacin plaquetaria.
Por lo tanto es un farmaco bueno, en general si.

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INSULINA Y FRMACOS ANTIDIABTICOS II

Metformina
Lo importante es que recuerden que este medicamento acta a distintos niveles, en distintos tipos celulares, sobre clulas
musculares, adipocitos, fibroblastos y sobre hepatocitos fundamentalmente, por lo tanto el mecanismo es muy complejo y
da cuenta de los efectos farmacolgicos que tiene.
Es un frmaco de primera lnea, muy utilizado, pero no est exento de efectos adversos, y tenemos reacciones adversas.
Si lo administran a un paciente existe una probabilidad grande de que el paciente no lo tolere, por qu? Generalmente por
reacciones Gastro Intestinales. Son las reacciones ms frecuentes y que ms limitan el uso. Paciente siente dolor intenso,
nuseas muchas veces, diarrea, el dolor es persistente como un golpe en el estmago, entonces se debe descontinuar la
metformina pese a lo bueno que puede ser. Esto afecta entre un 5-20% de los pacientes. Son frecuentes pero no tan graves
La reaccin ms grave (aunque rara) es la acidosis lctica, eso s puede ocurrir. Este es un frmaco que bloquea la
gluconeognesis, favorece la acumulacin de lactatoy de piruvato. Por lo tanto estamos en riesgo de caer en acidosis
lctica, es muy poco frecuente, pero hay condiciones que predisponen a la produccin de lactato, por ejemplo el
embarazo, obviamente con dosis txicas, en insuficiencias renal, cardiaca, heptica, alcoholismo, condiciones donde la
produccin de lactato y piruvato estn favorecidas. (El tratamiento requiere infusin de bicarbonato, insulina, lquidos y
potasio)
Obviamente esto debe tratarse pero puede ser letal. Entonces si yo pregunto la reaccin adversa ms importante no es la
gastrointestinal es la acidosis lctica, aunque es muy poco frecuente pero hay que estar pendiente.
Aplicaciones teraputicas
Puede emplearse en tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2, como monoterapia, cuando el paciente comienza con
resistencia a la insulina, y tambin acompaada de otros frmacos como la sulfonilureas, o las tiazolidinedionas o los
inhibidores de la absorcin de carbohidratos, y con insulina tambin.
Dnde acta? En el primer caso hablamos sobre el pncreas ac actuaban las sulfonilureas liberando ms insulina, la
metformina acta principalmente en el hgado, porque ah est la funcin principal que disminuye la produccin excesiva
de glucosa por el hgado, esa es su gran gracia.
Vamos al otro grupo dentro de los frmacos que aumentan la sensibilidad a la Insulina.

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Son las tiazolidinedionas o conocidas como glitazonas. Los nombres de los frmacos son rosiglitazona y pioglitazona.
Haba un prototipo la troglitazona que era muy efectiva, pero era muy hepatotxica, hubo que sacarla rpido del mercado,
estas son farmacovigiladas. Farmacovigilancia desde que el frmaco sale al mercado debe ser vigilado por la gente vinculada
con la salud, con la prescripcin de medicamentos, fundamentalmente los mdicos. En este momento sobretodo la
rosiglitazona est causando hartos problemas puede que en un tiempo no est en el mercado.
Qu hacen las glitazonas, son Hipoglicemiantes, al igual que la metformina no causan hipoglicemia en el grado que puede
hacerlo la sulfonilurea, pero s sensibilizan, o incrementan la accin de la insulina, por lo tanto necesitan que haya insulina
disponible, necesitan clulas beta funcionales, si no , no funcionan.
El mecanismo es complejo, lo que hacen a grandes rasgos es unirse a los PPR gamma, en este caso es el subtipo gamma, en
algn caso el alfa pero fundamentalmente al subtipo de receptor nuclear gamma de peroxisomas activados por
proliferadores. La principal consecuencia de activar los PPR gamma, es aumentar la transcripcin de genes que estn
asociados con el metabolismo lipdico e hidrocarbonado. Va a haber ms enzimas que ayuden a estos procesos o se van a
inhibir otras enzimas que acten en esos procesos.
Por ejemplo se inhiben enzimas que participan de la gluconeognesis, teniendo un efecto similar a la metformina
disminuyendo la glucosa en ayunas. Tambin aumentan la captacin de glucosa en muchas clulas, como el msculo porque
aumenta el nmero de receptores de insulina, aumenta el nmero de transportadores de glucosa, fundamentalmente las
isoformas 1 y 4 (GLUT-1, GLUT-4). Como les dije tambin disminuye la gluconeognesis heptica.
Entonces todos estos efectos producen una disminucin en la glicemia y una mejora en la Hemoglobina glicosilada, llegando
a un 1,5% de disminucin de la HbA1C lo que es fabuloso. No produce hipoglicemia porque su mecanismo no lleva a eso.
Tiene que ver con el metabolismo lipdico, incrementa la captacin de cidos grasos y su conversin en derivados de acilCoA, estimula los procesos de beta oxidacin y reduce sntesis sobre todo de VDLD y de Triglicridos.
Reacciones adversas:
Retencin de lquidos con formacin de edemas, anemia, aumento de peso, molestias GI, aumento del riesgo de fracturas
en mujeres, incluso las con densidad sea normal hay fracturas.
La metformina tiene la gran ventaja de que no produce aumento de peso, de hecho induce en algunos casos una leve baja
de peso.
Tanto rosiglitazona como pioglitazona producen aumento del volumen circulatorio, por lo que estos medicamentos estaran
contraindicados en pacientes con insuficiencia cardaca o cardipatas en general.
Acciones Teraputicas
Indicados principalmente en pacientes con DM tipo 2. Pueden emplearse como monoterapia o en asociacin con insulina,
metformina o sulfonilureas. Para aumentar la adherencia de los pacientes a las terapias, se mezcla en una sola cpsula,
comprimido o pldora ms de un frmaco. Las tiazolidinedionas actan sobre las clulas del organismo en su conjunto.
Adems de lo anterior podramos inhibir la absorcin, asique aqu aparece otro grupo.
3. Frmacos que inhiben a absorcin de glucosa.
- INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASAS (acarbosa, miglitol).
Para que los hidratos de carbono de la dieta se absorban, deben ser hidrolizados en monohidratos en el intestino.

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Los polisacridos, oligosacridos y disacridos son transformados en monosacridos mediante la hidrlisis producida por la
alfa-glucosidasas glucoamilasa, sacarasa, maltasa e isomaltasa, ubicadas en las microvellosidades intestinales. La actividad
de la alfa-glucosidasas es muy variable de un individuo a otro.
Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas:
La acarbosa es un seudotetrasacrido de origen bacteriano que compite con los oligosacridos en su unin a varias alfaglucosidasas. As engaamos a la bacteria (a la enzima?) y se una a esta molcula en vez de atacar a los oligosacridos
complejos.
El miglitol consta de una sola molcula, un aminoazucar. Es un inhibidor selectivo de disacridos sin afectar a la amilasa.
Tanto acarbosa como miglitol enlentecen la digestin de disacridos e hidratos de carbono ms complejos por lo que la
elevacin posprandial de glicemia es menor y ms tarda. Tambin produce una disminucin, modesta pero importante, de
la HbA1c.
El blanco farmacolgico en este caso es el estmago y el tracto gastrointestinal, principalmente el duodeno.
Aplicaciones Teraputicas:
Indicados en pacientes con DM tipo 2 cuyo tratamiento diettico resulte insuficiente, o como coadyuvante en asociacin
con sulfoilureas, metformina o insulina.
La dieta debe ser rica en hidratos de carbono complejos, y baja en disacridos para disminuir efectos adversos, en especial
las molestias gastrointestinales derivadas de su uso.
Reacciones Adversas:
Gastrointestinales:
-

Muy frecuentes: flatulencias

Frecuentes: diarrea y dolor abdominal
Poco frecuentes: nauseas, vmitos, dispepsia y aumento pasajero de enzimas hepticas (deben vigilarse
durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento, por el riesgo de generar hepatitis).

Edema
Ictericia
Trombocitopenia
Reaccin alrgica (erupcin, eritema, exantema, urticaria)
Hepatitis

Otras:

O sea no hay frmaco que no tenga efectos adversos. Aqu les puse un monito para que cuando ustedes estudien les
quede clarito.

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1. Metformina:
Mecanismo de accin Acta fundamentalmente en el hgado modificando el influjo de glucosa que sale (del
hgado hacia la sangre).
Efecto adverso ms importante La acidosis lctica
2. Sulfonilureas:
Mecanismo de accin Bloquean los canales de K+ produciendo que la membrana se despolarice, se abran los
canales de Ca2+ y que salga de esta manera la insulina preformada de las clulas beta. Lo que hace
fundamentalmente al liberar insulina es modificar el egreso; causa la utilizacin de la glucosa en los tejidos.
Efecto adverso ms importante Hipoglicemia.
3. Acarbosa:
Mecanismo de accin Acta a nivel de influjo, modificando la cantidad de glucosa que entra a la sangre.
Efecto adverso ms importante (por la frecuencia) Problemas GI
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4. Glitazonas (Rosiglitazona):
Mecanismo de accin Aumentan la sensibilidad a insulina, aumentan la recaptacin de glucosa, y otras cosas
ms. Actan en los tejidos modificando la utilizacin de glucosa.
Efectos adversos Aumento de peso
Contraindicaciones Pacientes con IC
Todas las antes mencionadas son terapias convencionales, lo que se usa y se ha usado durante aos, y que ha andado
bastante bien pero que tiene una ** importante. Lo que yo les deca en la clase ayer es que el objetivo del tratamiento era
mejorar lo que se poda, cierto? Pero no hablamos en ningn momento de cambiar el curso de la enfermedad, en el
sentido de producir a lo mejor una detencin del deterioro o incluso una mejora. En este caso, vamos a hablar ahora de
terapias nuevas, que tienen que ver con la preservacin de la masa de clulas beta en el pncreas y de esa forma tratar de
modificar el curso temporal de la enfermedad. Y les voy a hablar principalmente de las terapias basadas en incretinas.
NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPUTICAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DT2: TERAPIAS BASADAS EN
INCRETINAS
Las incretinas son hormonas peptdicas que estimulan la secrecin de insulina, inhiben la secrecin de glucagn y
promueven la saciedad tras la ingestin de nutrientes.
Y cmo se descubrieron? Se hizo un experimento bien sencillo donde se a un
paciente se le inyecta glucosa va endovenosa a la sangre, y en otro caso se le daba la
glucosa por va oral, y lo que hicieron fue medir los niveles plasmticos de insulina
despus de esa administracin. Si yo la daba por va endovenosa, miren como
aumentan los niveles de insulina. Qu pasa si yo la doy por va oral? Esta diferencial
se denomina efecto incretina; vale decir, que estn promoviendo la secrecin de
insulina, lo que es tremendamente importante.
En individuos sanos, 50-70% de la respuesta insulnica al alimento se debe a la
secrecin de incretinas. En pacientes con DT2 el efecto incretina est reducido,
provocando una menor secrecin de insulina en respuesta a la ingesta de glucosa. Por
lo tanto, se busca mejorarla y el camino farmacolgico fue ver si haba alguna
posibilidad de terapia.
Por qu? Incretinas hay varias pero una de las ms importantes es el GLP-1,
hormona peptdica que dura muy poquito actuando, porque es degradada por
enzimas dipeptidilpeptidasas (sobre todo por la 4); entonces ya tenemos 2 posibilidades:
1. Como conozco la incretina podra mutarla (que es lo que farmacolgicamente se hace generalmente). Es decir, se
conoce la molcula y se trata de fabricar.
2. Si esta cosa dura muy poco actuando porque alguien la degrada, podr parar la degradacin? Segundo blanco
farmacolgico. Y efectivamente tenemos esas 2 posibilidades.
La corta duracin de la actividad de incretinas como el pptido tipo-glucagn 1 (GLP-1) - debido a su rpida
degradacin por la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP4) ha impulsado el desarrollo de anlogos de GLP-1 resistentes a la
degradacin y de inhibidores selectivos de DPP4 para controlar la glicemia

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Aqu hay algunas vas de accin de las
incretinas que actan aumentando la
saciedad, aumentando la utilizacin de
glucosa perifrica, disminuyendo el
vaciamiento gstrico, disminuyendo la
secrecin de glucagn, aumentando la
secrecin de insulina, etc. Y actuando,
por lo tanto, a distintos niveles. As es
que si loro modificar eso, puede que me
vaya bien.

A m me gustan las pelculas de

monstruos, de los aos 30, y haba una
donde apareca el monstruo de Gila
que era una lagartija que la ponan como
que era un monstruo. Efectivamente es
tremendamente venenoso pero a alguien se le ocurri que este gallo no puede ser tan malo as no ms, algo tiene que
haber y a algn ocioso se le ocurri estudiarle la saliva, y se dieron cuenta que tena
un pptido casi igual a GLP1. El tipo se hizo famoso, y rico.
En Abril de 2005, la FDA aprob el primer anlogo de GLP-1, llamado exenatide.
Exenatide es una versin sinttica de una protena de la saliva del monstruo de Gila,
con un 53% de homologa con el GLP-1 humano, pero resistente a la accin de DPP-4.
Como monoterapia, el exenatide ha logrado disminuir los niveles de HbA1c
(hemoglobina glicosilada) en aproximadamente un 1%, provocando una disminucin
de peso (entre1.6-2.8kg, uno de sus efectos ms importantes) y baja incidencia de
hipoglicemia. Los efectos adversos ms comnmente reportados son vmitos y nuseas. Tambin se han reportado casos
de pancreatitis y dao renal. El problema, exenatide debe ser inyectado en forma subcutnea dos veces al da por su corta
vida media. Entonces lo malo, que es caro y que las inyecciones son 2 veces al da.
Ideas que se ocurrieron por los problemas con exanatide:
1. Liraglutide es un anlogo sinttico de GLP1 humano (97% de homologa), pero resistente a la accin de DPP-4.
Liraglutide fue aprobado por la FDA en enero de 2010 como terapia de segunda lnea, como monoterapia o en
combinacin con otros frmacos antidiabticos orales. Se administra por inyeccin s.c. una vez al da, lo que
mejora la adherencia al tratamiento.
2. Exenatide LAR es una preparacin de administracin semanal que ha sido bien tolerada y ms efectiva de exenatide
(pero es ms caro todava y tiene muchos efectos adversos as que hay que evaluarlo bien). Otros agonistas GLP1 en
estudio (fase III) son taspoglutide, albiglutide y lixisenatide.
Diversos estudios realizados in vitro e in vivo demuestran que los agonistas GLP-1 producen una mejora en la funcin
de las clulas beta y una preservacin de la masa de clulas beta funcionales. Por lo tanto estaramos preservando una
funcin esencial, y eso demuestra y nos da expectativas y esperanzas.
LAR significa que es un exenatide de larga duracin que se inyecta una vez a la semana, pero ese es ms caro todava, y
tiene por supuesto como todos los frmacos que hemos estado viendo efectos adversos por lo tanto hay que evaluar si me
sirve o no.

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Diversos estudios realizados in vitro e in vivo demuestran que los agonistasGLP-1 producen una mejora en la funcin de las
clulas beta y una preservacin de la masa de clulas beta funcionales. Esto es muy importante, en estudios realizados con
este tipo de frmacos anlogos de GLP-1, anlogos de incretinas, demuestra que hay una mejora en la funcin de las
clulas beta y en el tiempo se observa una preservacin de estas clulas por lo tanto estaramos preservando una funcin
especial y eso abre muchas expectativas y esperanzas.
Inhibidores de DPP-4, estos tienen bastantes ventajas en relacin a los anlogos de GLP-1, porque se dan por va oral y eso
ya es un salto cuntico de inyectarle a la va oral que es la va ms utilizada.
Nota extra: Me llam la atencin que algunas personas cuando puse una pregunta muy sencilla de va de administracin en
el certamen, me ponan que la va endovenosa no admita sustancias causticas ni con variaciones de isotonicidad, pero
ustedes saben por donde se administran los frmacos citostticos, los antineoplsicos? Por la va endovenosa. Y saban
ustedes que si eso sale de la vena produce necrosis, les quema todo el tejido y si est dentro de la vena no. O sea pueden
echarle lo que quieran a la vena y puede aguantar, aguanta harto ms de lo que ustedes se imaginan. Lo otro importante es
que algunas personas me pusieron que la va endovenosa tiene menos reacciones adversas, pero si yo le doy la dosis
equivocada a una persona por va oral tengo algunas posibilidades (lavado de estomago, induccin de vmito por ejemplo),
ahora si yo me equivoco, en la dosis y le introduzco 10x a la vena y es algo que le produce dao al paciente, cmo lo saco?
Ah podemos ver que las reacciones adversas son frecuentes y son graves.
Entonces ah tenemos los inhibidores de DPP-4, las ventajas son la va oral, bajo riesgo de provocar hipoglicemia y tienen un
efecto neutro en el peso, no suben ni bajan, lo que tambin es positivo. Actualmente se encuentra disponible la Sitagliptina
(el primer inhibidor de DPP4 lanzado al mercado en octubre de 2006) y la Vildagliptina (comercializado a partir de 2008), si
ustedes van a cualquier farmacia de las que rodean la universidad est la Vildagliptina y est tambin la Vildagliptina con
Metformina en distintas dosis, ya est eso en el mercado.
El efecto que tiene sobre la hemoglobina glicosilada tambin es bastante bueno (Como monoterapia, dosis diarias de
sitagliptina y vildagliptina logran reducciones en HbA1c similares a las observadas con anlogos de GLP1 (0.5-1.45%)), y
fjense que se acerca a las estrellas convencionales de la Metformina y las sulfonilureas o incluso las glitazonas, tiene una
muy buena respuesta y con la ventaja de que no aumenta el peso corporal y no tengo hipoglicemia, generalmente son bien
toleradas pero se han reportado casos de anafilaxis, angioedema, rash, pancreatitis y hepatitis, o sea hay que siempre
valorar. Se suelen administrar los agonistas GLP-1 y los inhibidores de DPP-4 conjuntamente con otros frmacos
antidiabticos orales en forma para el manejo de la diabetes tipo II. Recientemente fue lanzado al mercado la saxagliptina y
hay otras ms que puede que se hayan lanzado, la alogliptina y linagliptina que seguramente los van a ver.
El famoso galvus o el januvia estn en todas las farmacias listos ya y en el caso del galvus est el galvus MET, que es la
asociacin con Metformina.
Al igual de los mimticos de GLP-1, los agonistas GLP-1 produciran una mejora en la funcin de las clulas beta y una
preservacin de la masa de clulas beta funcionales.
Aqu hay una va, un
cuadro bien sinttico, de lo
que hace la GLP-1, por
ejemplo para aumentar la
proliferacin de las clulas
beta
actuando
por
distintas vas del rea
celular,
las
ms
importantes tal vez son las
vas del AMPc y las vas del
fosfatidilinositol 3 kinasa.
Por
el
lado
del
fosfatidilinositol 3 kinasa
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aumentamos la proliferacin y la diferenciacin de la clula beta que era algo impensable, y por el lado de la protein kinasa
A aumentamos la secrecin de insulina, la secrecin de calcio, y aumentamos la expresin gentica que lleva a un aumento
de las clulas beta tambin.
Son mecanismos que aunque ustedes lo vean con hartos nombres es un resumen sper sinttico de lo que pasa.
Finalmente les mostrar este cuadro comparativo para que cuando ustedes estudien puedan mirar:

La eficacia, ven que lo evidentemente, lo ms eficaz si hablamos de controlar la glicemia sigue siendo la insulina, pero la
Metformina, la sulfonilureas y la glitazonas no lo hacen mal. Y ahora aparecieron estas nuevas teoras, los inhibidores de la
DPP-4 y las incretinas que lo hacen muy bien, incluso los inhibidores de la DPP-4 lo pueden hacer tan bien como la insulina
porque potencian por ese lado.
Influencian la progresin de la enfermedad: todas las convencionales por lo general no lo hacen pero si las que acabamos
de ver, por ejemplo las terapias basadas en incretinas, hay mucha fe que si lo hacen.
Estudios cardiovasculares: como son ms nuevas estas ultimas no hay todava, pero tienen que estar saliendo por estos
das.
Tolerabilidad: se dan cuenta que la acarbosa por ejemplo, dijimos que era bien til en ciertos pacientes, pero no se tolera
muy bien, se debe comer una lechuguita para no hincharse. Fjense la tolerabilidad de la vildagliptina por ejemplo, un
inhibidor de DPP-4, muy buena.
Respecto a la ganancia de peso que nos interesa siempre en un diabtico, en el caso de Metformina no (sper bueno), las
sulfonilureas si (en el certamen si les pongo una persona obesa, fjense cuando yo les digo las caractersticas del paciente,
con eso ustedes van a discriminar), entonces las sulfonilureas si producen aumento de peso, las glicazonas igual, la acarbosa
no, la insulina si, los otros no, incluso las incretinas, como el exenatide, puede producir una disminucin del peso.
Hipoglicemia, otra cosa que nos interesa mucho. La Metformina no, la sulfonilureas si, las glicazonas no, la insulina si
obviamente y las otras no, pero si las uso con insulina mucho ojo.
Ah hay una cuadrito de todo lo que hay, eso es lo farmacolgico, porque ustedes posiblemente han escuchado o sabrn ya,
que el manejo de la diabetes est entrando en un campo nuevo que es la ciruga, la ciruga de diabetes, que corrige
alteraciones puntuales y las personas quedan sin tener una diabetes clnica.

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