LOS MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA METFORMINA

Resumen
La metformina es un medicamento ampliamente utilizado que produce beneficios claros en relación
con el metabolismo de la glucosa y las complicaciones relacionadas con la diabetes. Los
mecanismos subyacentes a estos beneficios son complejos y aún no se comprenden completamente.
Fisiológicamente, se ha demostrado que la metformina reduce la producción de glucosa hepática,
sin embargo, no todos sus efectos pueden explicarse por este mecanismo y cada vez hay más
evidencia de un papel clave para el intestino. A nivel molecular, los hallazgos varían según las dosis
de metformina utilizadas y la duración del tratamiento, con claras diferencias entre la
administración aguda y crónica. Se ha demostrado que la metformina actúa a través de mecanismos
dependientes de la AMPK (dependiente de proteína quinasa AMPK) y dependiente de AMPK; por
inhibición de la respiración mitocondrial pero también quizás por inhibición de la glicerofosfato
deshidrogenasa mitocondrial y un mecanismo que afecta al lisosoma. En los últimos 10 años,
pasamos de una imagen simple, que la metformina mejora la glucemia al actuar sobre el hígado a
través de la activación de AMPK, a una imagen mucho más compleja que refleja sus múltiples
modos de acción. Se requiere más trabajo para comprender realmente cómo funciona este
medicamento en su población objetivo: personas con diabetes tipo 2.
Introducción:
La metformina y el medicamento relacionado fenformina (este último retirado del tratamiento de la
diabetes en la mayoría de los países debido a los efectos secundarios de la acidosis láctica) se
derivan de la galegina, un producto natural de la planta Galega officinalis, utilizada en la medicina
herbal en la Europa medieval. Galegine fue probado como un agente reductor de glucosa en
humanos en la década de 1920, pero se descubrió que era demasiado tóxico [1, 2].
Aproximadamente al mismo tiempo, dos derivados sintéticos de galegina, metformina y fenformina,
se sintetizaron y probaron por primera vez, aunque no se introdujeron en el uso clínico hasta la
década de 1950 [3]. Químicamente, la galegina es un derivado isoprenílico de la guanidina,
mientras que la metformina y la fenformina son biguanidas que contienen dos moléculas acopladas
de guanidina con sustituciones adicionales (Fig. 1). A diferencia de la mayoría de las drogas
modernas, la metformina se deriva de un producto natural utilizado en la medicina a base de hierbas
y no se diseñó para atacar una vía o mecanismo de enfermedad en particular. Se estableció como
una terapia segura y efectiva antes de que se hicieran posibles estudios mecanicistas detallados y, a
pesar de su uso clínico durante 60 años, sus mecanismos moleculares de acción siguen siendo muy
debatidos. En esta breve revisión, resumimos la evidencia actual que destaca cómo los beneficios de
la metformina pueden ser causados por una variedad de mecanismos moleculares. Después de la
administración oral de metformina de liberación inmediata en humanos, aproximadamente el 70%
de la dosis se absorbe desde el intestino delgado y el resto pasa al colon antes de excretarse en las
heces [4]. La metformina se excreta en la orina sin cambios, sin informes de metabolitos. Las
concentraciones plasmáticas de metformina en humanos están típicamente en el rango micromolar
bajo (por ejemplo, 8-24 μmol / l) pero son 30-300 veces más altas en muestras yeyunales [5]. Un
estudio reciente de tomografía por emisión de positrones (PET) [11C] de metformina demostró que
la metformina oral se concentra mucho en los intestinos, el hígado, los riñones y la vejiga (lo que
refleja su vía de eliminación), con una acumulación lenta en el músculo [6]. En este estudio, el
tejido hepático: la actividad sanguínea sistémica fue de ~ 5 después de la dosificación oral del
marcador de metformina, lo que demuestra que se alcanzan concentraciones de metformina mucho
mayores en el hígado que en el plasma; la extrapolación de las concentraciones sistémicas estimaría
las concentraciones hepáticas después de la dosis oral a ~ 50–100 μmol / l. En ratas dosificadas con
i.v. metformina, se observó acumulación de metformina en el páncreas y el tejido adiposo a una
concentración de aproximadamente la mitad que la observada en el hígado [7]; cómo esto se traduce
en humanos no está claro. Los datos farmacocinéticos humanos apuntan al hígado, los riñones y los
intestinos como los órganos diana clave de la metformina y en esta revisión nos centraremos
principalmente en el hígado y los intestinos, particularmente cuando nos referimos al impacto
beneficioso de la metformina en el metabolismo y la inflamación. Otros mecanismos relacionados
con los posibles beneficios cardiovasculares, la prevención del cáncer y el envejecimiento están
cubiertos en otra parte de este número de Diabetologia [8-10].
Metformina y el hígado.
Se cree tradicionalmente que la metformina actúa sobre el hígado para mejorar los niveles de
glucosa en la sangre y varias líneas de evidencia lo respaldan. Primero, en ratones que carecen del
transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), que absorben poca o ninguna metformina en el
hígado [11], la metformina no fue efectiva para mejorar la glucosa en sangre después de una
alimentación rica en grasas [12]. En segundo lugar, los estudios de seguimiento en humanos
muestran que la metformina reduce la producción de glucosa hepática, con un impacto mínimo en la
absorción periférica de glucosa mediada por insulina. Sin embargo, cuando solo se analizaron los
estudios controlados con placebo, el impacto de la metformina en la producción de glucosa
endógena (EGP) no fue significativo a menos que se usaran reducciones concomitantes inducidas
por fármacos en la insulina plasmática para "ajustar" la EGP [13]. En tercer lugar, como se resumirá
aquí, múltiples estudios en hepatocitos de ratón y ratones transgénicos proporcionan evidencia del
papel de la metformina en la reducción de la gluconeogénesis hepática y / o la sensibilidad a la
insulina.
La metformina y el control mitocondrial de la gluconeogénesis hepática: Dado que la
gluconeogénesis es un proceso intensivo en energía (que consume seis equivalentes de ATP por
molécula de glucosa sintetizada), los hepatocitos necesitan equilibrar la demanda de ATP con el
suministro, y este último principalmente proporcionado por las mitocondrias. La metformina se
acumula dentro de las mitocondrias a concentraciones hasta 1000 veces más altas que en el medio
extracelular, porque la metformina tiene una carga positiva y los potenciales de membrana a través
de la membrana plasmática y la membrana interna mitocondrial (positivo afuera) llevan la
metformina a la célula y posteriormente a la mitocondria. (Fig. 2) [14, 15]. La acción mitocondrial
más intensamente estudiada de la metformina es la inhibición del Complejo I de la cadena
respiratoria [14, 16], que suprime la producción de ATP. Una crítica persistente de este mecanismo
ha sido las altas concentraciones extracelulares (mmol / l) requeridas para observar efectos rápidos,
aunque concentraciones más bajas de metformina (50–100 μmol / l) inhiben el Complejo I en
células de hepatoma de rata (H4IIE) después de varias horas. ; Este retraso se atribuyó a la
absorción lenta de metformina por las mitocondrias [14], que recientemente se ha observado
experimentalmente [15]. Además, algunos estudios no detectan ningún cambio en las relaciones
celulares de ADP: ATP después del tratamiento con metformina, aunque pueden observarse con
fenformina [17]. En las células que llevan a cabo la gluconeogénesis, la supresión concomitante de
esta vía [18] podría explicar efectos modestos en las relaciones ADP: ATP. Otras consecuencias de
la inhibición de la cadena respiratoria además de la producción de ATP, como los cambios en la
relación NAD +: NADH, también pueden contribuir a los efectos de la metformina en la
gluconeogénesis [16].
Recientemente, se ha propuesto un objetivo mitocondrial alternativo de metformina [7]. La EGP
(principalmente por el hígado) se inhibió después de solo 1 h de i.v. administración de metformina a
ratas y esto se asoció con un aumento en la relación lactato: piruvato, lo que sugiere un problema
con la reoxidación de NADH citoplasmático. El transbordador de glicerofosfato es uno de los dos
sistemas que transportan equivalentes reductores desde el citoplasma hacia la mitocondria para la
reoxidación. En ensayos sin células, se encontró que la metformina inhibía la glicerofosfato
deshidrogenasa mitocondrial (mGPD), un componente clave de este transbordador. Apoyando este
mecanismo, i.p. Se descubrió que la administración de oligonucleótidos antisentido contra mGPD, o
un gen inactivado global de ratón, redujo la EGP y abolió los efectos de la metformina en la glucosa
y EGP en plasma. Sin embargo, como lo comentaron otros, la inhibición de la lanzadera de
glicerofosfato sola puede no ser suficiente para un impacto sostenido en la gluconeogénesis porque
la lanzadera de malato / aspartato compensará a menos que el potencial de membrana mitocondrial
(que es mantenido por la cadena respiratoria) también se suprima [19 ] Por lo tanto, deben
establecerse las contribuciones relativas de la inhibición de mGPD y el Complejo I en los efectos
reductores de la glucosa de metformina, al igual que el posible papel de sus efectos menos
conocidos sobre las propiedades de la membrana [20] y sobre las interacciones y la oxidación del
cobre unido a aminoácidos. iones [21-23].
Mecanismos moleculares para la activación de la AMPK asociada con metformina: La inhibición de
la función mitocondrial también puede explicar la capacidad de la metformina para activar el sensor
de energía celular proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Una vez activado por aumentos en
las relaciones AMP: ATP y ADP: ATP (indicativo de que el equilibrio de energía celular se ve
comprometido), AMPK actúa para restaurar la homeostasis de energía activando las vías
catabólicas que generan ATP, mientras desactiva los procesos celulares que consumen ATP (Fig. 2)
[ 24, 25]. Dado que provoca un cambio de la síntesis de las reservas de nutrientes celulares a su
descomposición, la idea de que AMPK podría estar involucrada en la acción de metformina fue
atractiva y, en 2001, se informó que la metformina activaba AMPK en hepatocitos de rata y en
hígado de rata in vivo [26]. Aunque se requirieron altas concentraciones (500 μmol / l) de
metformina para observar la activación de AMPK después del tratamiento breve (1 h) de las células,
se observaron efectos significativos después de la incubación durante períodos mucho más largos
con solo 20 μmol / l de metformina, más compatible con concentraciones de La droga que se
encuentra en la vena porta. Apoyando la idea de que las biguanidas actuaban aumentando las
relaciones celulares de AMP: ATP / ADP: ATP, la metformina o la fenformina no activó AMPK en
las células que expresaban un mutante de AMPK que es insensible a los cambios en AMP o ADP
[17]. Sin embargo, AMPK también se puede activar por falta de glucosa y por bajas
concentraciones de metformina, por un mecanismo diferente que implica la formación de un
complejo con las proteínas Axin y el adaptador endosómico / lisosómico tardío, MAPK y el
activador mTOR 1 (LAMTOR1; Fig. 2 ), siendo esta última una proteína lisosómica [27]. Por lo
tanto, la metformina también podría activar AMPK por un mecanismo que involucra el lisosoma, en
lugar de la mitocondria.
Efectos dependientes e independientes de AMPK de la metformina sobre la gluconeogénesis
hepática El primer activador farmacológico de AMPK que se desarrolló fue el 5 aminoimidazol-4-
carboxamida ribonucleósido (AICAR), un nucleósido que se absorbe en las células y se fosforila en
el nucleótido 5-amino-4 imidazolcarboxamida ribosido 5 'monofosfato (ZMP), que imita todos los
efectos de AMP en el sistema AMPK [28]. El hallazgo de que AICAR regulaba negativamente la
expresión de las enzimas gluconeogénicas PEPCK y glucosa-6 fosfatasa (G6Pase; Fig. 2) [29]
inicialmente apoyó la idea de que la activación de AMPK podría ser responsable de la capacidad de
metformina para inhibir la producción de glucosa hepática. Sin embargo, una advertencia
importante es que ZMP también modula otras enzimas sensibles a AMP como la fructosa 1,6-
bisfosfatasa, una enzima clave de la gluconeogénesis que es inhibida de forma alostérica por AMP y
ZMP [30]. De manera reveladora, el tratamiento agudo con metformina o AICAR inhibió la
producción de glucosa igualmente bien en los hepatocitos de ratones de control o ratones que
carecen de ambas subunidades catalíticas de AMPK en el hígado, mientras que la metformina
mejoró la tolerancia a la glucosa en ambas cepas de ratones [31]. La metformina aumentó las
proporciones de AMP celular: ATP en los hepatocitos [31], lo que concuerda con la inhibición de la
cadena respiratoria. Parece probable que la inhibición aguda de la producción de glucosa por
metformina o AICAR se debió a la inhibición de la fructosa 1,6-bisfosfatasa por AMP o ZMP,
respectivamente. Sin embargo, la expresión de ARNm que codifica G6Pasa y PEPCK también se
redujo por AICAR y metformina tanto en el control como en los hepatocitos nulos de AMPK. Una
posible explicación para esto vino con un informe de que la adenilato ciclasa, que genera AMPc en
respuesta a la hormona de inanición glucagón en los hepatocitos de ratón, es inhibida por la AMP
(como la fructosa-1,6-bisfosfatasa). Por lo tanto, AMP podría tener un efecto independiente de
AMPK adicional, disminuyendo el AMPc y reduciendo la expresión de enzimas gluconeogénicas
[32]. Más recientemente, otro grupo ha propuesto un mecanismo dependiente de AMPK por el cual
la metformina reduce el cAMP [33]: el tratamiento de hepatocitos de ratón con un activador de
AMPK más específico redujo los niveles de cAMP inducidos por glucagón y esto se remonta a la
fosforilación directa mediada por AMPK de la AMPc específico 3 ', 5'-fosfodiesterasa cíclica 4B
(PDE4B), desencadenando la descomposición de AMPc (Fig. 2).
Si bien las controversias continúan, parece cierto que algunos de los efectos agudos de la
metformina en la producción de glucosa hepática son independientes de AMPK, y la inhibición de
la fructosa-1,6-bisfosfatasa por AMP es una explicación probable. Sin embargo, un efecto
clínicamente relevante a largo plazo de la metformina es aumentar la sensibilidad a la insulina
hepática y los estudios en ratones sugieren que esto está mediado por AMPK. AMPK inhibe
agudamente la síntesis de grasa y activa la oxidación de grasa en el hígado mediante la fosforilación
directa de las dos isoformas de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 / ACC2) en residuos de serina
equivalentes. Se generaron ratones knock-in en los que ambos residuos de serina fueron
reemplazados por residuos de alanina no fosforilables (ACC1-S79A y ACC2-S212A) [34]. De
acuerdo con la predicción de que esto mejoraría la síntesis de grasa y reduciría la oxidación de
grasa, estos ratones (aunque no obesos) tenían niveles elevados de diacilglicerol y triacilglicerol en
el hígado y los músculos. De acuerdo con esta esteatosis, los ratones eran hiperglucémicos,
hiperinsulinémicos, intolerantes a la glucosa y resistentes a la insulina, incluso con una dieta
normal. Cuando los controles se colocaron en una dieta alta en grasas durante 6 semanas, se
volvieron tan intolerantes a la glucosa y la hiperglucemia como los ratones knock-in. Sin embargo,
aunque las medidas metabólicas de los ratones control alimentados con alto contenido de grasa
mejoraron sustancialmente después de 6 semanas de tratamiento con metformina, las de los ratones
knock-in no se vieron afectadas [34]. Estos resultados interesantes sugieren que la metformina
aumenta la sensibilidad a la insulina, al menos en ratones, mediante la fosforilación de ACC1 y
ACC2 (como se muestra en la Fig. 2). Dado que la desactivación de la AMPK suprime la
fosforilación del ACC [31], los efectos sensibilizadores a la insulina a largo plazo de la metformina
parecen estar mediados en su totalidad por la AMPK.
Metformina y los intestinos.
Se sabe desde hace algún tiempo que los intestinos pueden ser un órgano diana para la metformina
[5, 35], ya que la metformina aumenta el metabolismo anaeróbico de la glucosa en los enterocitos,
lo que reduce la absorción neta de glucosa y aumenta el suministro de lactato al hígado. Varios
estudios recientes han llevado a un renovado interés en el intestino como un importante sitio de
acción de la metformina y tres líneas de evidencia destacan que el hígado puede no ser tan
importante para la acción de la metformina en individuos con diabetes tipo 2 como se supone
comúnmente. Primero, el efecto reductor de la glucosa de la metformina solo puede explicarse
parcialmente por una reducción de la EGP, lo que sugiere otros mecanismos reductores de la
glucosa para la metformina [13]. En segundo lugar, los estudios genéticos en humanos han
establecido que las variantes de pérdida de función en SLC22A1 (el gen que codifica OCT1), que
reducen la captación hepática de metformina [36], no afectan la eficacia de metformina para
disminuir la HbA1c en individuos con tipo 2 diabetes [37, 38]. Tercero, una metformina de
liberación retardada que se retiene en gran medida en el intestino, con una absorción sistémica
mínima, es tan efectiva para reducir la glucosa en sangre como la formulación estándar de
liberación inmediata en individuos con diabetes tipo 2 [39]. Existen varios mecanismos supuestos
sobre cómo la metformina podría afectar el metabolismo de la glucosa a través de acciones en los
intestinos (revisado en [40]). Como ya se mencionó, la metformina aumenta la utilización de
glucosa por el intestino; un efecto que es evidente en las imágenes PET, donde los pacientes
tratados con metformina muestran una captación considerable de fluorodesoxiglucosa intestinal
(FDG), especialmente en el colon. Un estudio reciente en ratones estableció que la absorción de
FDG del colon no aumentó después de 48 h de tratamiento con metformina, sino que aumentó
después de 30 días de tratamiento, un efecto que persistió a pesar de 48 h de lavado con metformina
[41]. El aumento en la captación de FDG fue paralelo a un aumento en la fosforilación de AMPK y,
al igual que la captación de FDG, este efecto solo se observó en los enterocitos de colon donde la
glucosa luminal estaba casi ausente, lo que sugiere que la metformina aumenta la captación de
colon y el metabolismo de la glucosa sistémica. La metformina también puede afectar el
metabolismo de la glucosa al aumentar la secreción de péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), un
efecto que se describe tanto para la liberación inmediata [42] como para la liberación retardada [43]
de metformina. En las ratas se identificó un mecanismo intestinal intrigante adicional para la acción
de metformina e involucra una vía que une la exposición a metformina duodenal con la supresión de
la producción de glucosa hepática, a través del núcleo del tracto solitario y los eferentes vagales, a
través de la activación del receptor AMPK y GLP-1 (intestino-cerebro- diafonía hepática, Fig. 3)
[44]. Un posible mecanismo final de acción mediado por el intestino de la metformina implica la
alteración del microbioma intestinal (Fig. 3), que se describe a continuación en relación con la
inflamación; se desconoce cómo esto contribuye a la reducción de la glucosa y a los efectos
secundarios gastrointestinales (GI) de la metformina.
Intolerancia a la metformina: El tratamiento con metformina se asocia con frecuencia con efectos
secundarios gastrointestinales (20–30% de los pacientes) [45] con efectos secundarios graves que
provocan la interrupción de la metformina en ~ 5% de los pacientes. El mecanismo por el cual la
metformina causa efectos secundarios gastrointestinales sigue siendo incierto. Sin embargo, hay una
serie de mecanismos supuestos; los efectos secundarios pueden simplemente relacionarse con la alta
concentración de metformina en los enterocitos intestinales, lo que podría explicar por qué las
formulaciones de metformina de liberación lenta, que se dispersan lentamente y reducen las
concentraciones de metformina luminal local, reducen la intolerancia gastrointestinal. Un
mecanismo alternativo puede implicar la serotonina, ya sea como resultado de la estimulación de la
liberación de serotonina de las células de enterocromafina [46], o al reducir el transporte de
serotonina a través del transportador de serotonina (SERT), lo que resulta en un aumento de la
serotonina luminal. Los estudios genéticos han identificado un papel clave para OCT1 y SERT en la
mediación de la intolerancia a la metformina [47, 48]. Un tercer mecanismo potencial de
intolerancia puede deberse al impacto de la metformina en el microbioma intestinal (ver más
adelante). Se requieren más estudios para establecer los mecanismos de intolerancia a la
metformina, ya que esto puede permitir enfoques para reducir o evitar los efectos secundarios
desagradables de este medicamento. Por ejemplo, los estudios que informamos sobre el papel de
OCT1 en la intolerancia a la metformina apoyarían un enfoque mediante el cual se evitan los
medicamentos que interactúan con OCT1 (como los inhibidores de la bomba de protones) en
individuos que experimentan efectos secundarios gastrointestinales con el uso de metformina [47].
Inflamación, envejecimiento y el impacto del microbioma.
En el gusano nematodo, Caenorhabditis elegans, la metformina alarga la vida útil a través de los
efectos sobre el crecimiento microbiano intestinal [49]. De acuerdo con este interesante concepto de
la capacidad de la metformina para afectar indirectamente el metabolismo del huésped, la
metformina expandió la población intestinal de Akkermansia spp. en estudios con animales, que se
relacionó con la reducción de la inflamación del tejido adiposo y la hiperglucemia posprandial
suprimida [50]. Estudios más recientes en humanos encontraron que los aumentos dependientes de
metformina en Escherichia spp. y disminuye en Intestinibacter spp. fueron los efectos más
consistentemente observados en el microbioma en conjuntos de datos de diferentes países [51]. Este
trabajo reciente enfatiza que los cambios en el microbioma en la diabetes tipo 2 están
predominantemente asociados con la metformina, en lugar de la diabetes tipo 2 en sí misma, aunque
su papel como causa o consecuencia del beneficio terapéutico requiere mayor investigación. La
metformina, por ejemplo, ha demostrado tener efectos directos sobre la inflamación, incluidos los
efectos sobre la señalización de NF-κB y la diferenciación de monocitos en macrófagos [52, 53], así
como la supresión de citocinas proinflamatorias de estos macrófagos. De acuerdo con esto, la
metformina suprime la relación de neutrófilos a linfocitos (NLR) en la diabetes tipo 2 (Fig. 3). NLR
es un marcador de inflamación que recientemente se ha descubierto que es un predictor de
mortalidad por todas las causas y eventos cardíacos. Además, la metformina suprime varias
citocinas inflamatorias en el plasma humano en personas sin diabetes [53]. Curiosamente, una de las
citocinas suprimidas por la metformina es la quimiocina con motivo CC 11 (CCL11), que
previamente se ha encontrado que contribuye a la disfunción celular y tisular relacionada con la
edad. Es posible que observaciones recientes, consistentes con la capacidad de la metformina para
prolongar la vida útil de los mamíferos [54, 55], puedan, al menos en parte, deberse a la supresión
de esta citocina. La metformina también puede controlar la longevidad a través de la regulación de
la señalización de rapamicina (mTOR) en mamíferos, que se observa en mamíferos y C. elegans
[56, 57], con mecanismos independientes y dependientes de AMPK identificados [57]. Perspectivas
de los estudios genéticos de la acción de metformina en humanos Recientemente, se han realizado
estudios de asociación de todo el genoma para evaluar las contribuciones genéticas a las respuestas
glucémicas a la metformina. Estos ofrecen una ruta complementaria a los estudios con ratones y
celulares y tienen la ventaja de que pueden revelar los mecanismos de acción de la metformina en
humanos con diabetes tipo 2 sin hacer suposiciones previas sobre estos mecanismos. Estos estudios
están cubiertos con más detalle en la farmacogenética de la revisión de metformina en este número
de Diabetologia [58], pero aquí mencionamos brevemente dos investigaciones que identificaron
nuevos objetivos para la acción de metformina. El primer estudio informó sobre un locus en el
cromosoma 11 que involucra siete genes, uno de los cuales fue el gen mutado de la ataxia
telangiectasia (ATM) [59]; Las mutaciones recesivas en este gen causan ataxia telangiectasia, una
condición asociada con hígado graso, resistencia a la insulina y diabetes. El segundo identificó un
SNP en el gen SLC2A2, que se asoció con una expresión alterada de GLUT2 en el hígado y otros
tejidos [60]. Anteriormente, no se pensaba que estos genes estuvieran involucrados en los
mecanismos de acción de la metformina, y se están realizando estudios clínicos y mecanísticos para
abordar el papel de estos genes tanto en el hígado como en el intestino.

Conclusiones
La metformina es un medicamento complejo con múltiples sitios de acción y múltiples mecanismos
moleculares. Fisiológicamente, la metformina actúa directa o indirectamente en el hígado para
disminuir la producción de glucosa, y actúa en el intestino para aumentar la utilización de glucosa,
aumentar el GLP-1 y alterar el microbioma. A nivel molecular, la metformina inhibe la cadena
respiratoria mitocondrial en el hígado, lo que conduce a la activación de AMPK, mejora la
sensibilidad a la insulina (a través de los efectos sobre el metabolismo de las grasas) y disminuye el
AMPc, reduciendo así la expresión de enzimas gluconeogénicas. La metformina también tiene
efectos independientes de AMPK en el hígado que pueden incluir la inhibición de la fructosa-1,6-
bisfosfatasa por AMP. Como las respuestas de células y tejidos no son solo un producto de la dosis,
sino también de la duración del tratamiento y el modelo utilizado, sugerimos que la relevancia
fisiológica de los efectos de la metformina identificada en las células se valida mejor a través de
estudios realizados in vivo, idealmente en humanos metformina por vía oral. Además, los estudios
farmacogenéticos en humanos y la validación fisiológica cuidadosa de los estudios de metformina
basados en células, centrados en los efectos intestinales, hepáticos y renales, están garantizados para
permitir una apreciación más sólida de los mecanismos clave que son activos en el tratamiento a
largo plazo con metformina en humanos.