La hipercolesterolemia familiar (HF) La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria, de transmisin autosmica dominante, que se caracteriza por

altas concentraciones de colesterol unida a lipoprotenas de baja densidad (LDL). Es debido, en la mayora de los casos, a un defecto gentico en el receptor celular de superficie de membrana que reconoce e internaliza las LDL desde el torrente sanguneo al interior de la clula. El diagnstico precoz es fundamental dado que las personas afectadas presentan una elevada frecuencia de enfermedad cardiovascular prematura y, por tanto, una corta expectativa de vida.

Introduccin Existen dos variantes de la enfermedad: una forma homocigota, extremadamente rara, con una prevalencia de 1 caso por milln de habitantes y otra heterocigota, considerada uno de los trastornos hereditarios monognicos ms frecuentes, con una prevalencia en poblacin caucsica de 1 caso por cada 500 habitantes, y que da una estimacin aproximada de unos 10 millones de afectados en el mundo, la mayora (hasta un 80%) no diagnosticados. En algunos grupos tnicos pertenecientes a comunidades aisladas geogrfica o culturalmente, la prevalencia es mucho mayor por el efecto fundador, como sucede en la regin de Quebec con la comunidad francocanadiense, los libaneses, los judos ashkenazy y los sudafricanos de origen holands. La primera referencia de la HF la realiza Mller en 1938 al describir las cuatro principales caractersticas clnicas de la enfermedad: hipercolesterolemia, xantomas tendinosos, agrupacin familiar y enfermedad coronaria prematura. En 1960, Khachadurian determin la distincin entre formas patrn de herencia autosmica dominante en una extensa familia libanesa. Por la misma poca, Fredrickson relacion la enfermedad con el metabolismo de las LDL y finalmente, en 1974, Goldstein y Brown identificaron el receptor de LDL (rLDL) y la asociacin de distintas mutaciones del mismo con la HF.

Gentica de la HF El defecto bsico de la hipercolesterolemia familiar radica en el receptor de LDL, el cual es codificado por un gen de aproximadamente 45 kilobases (Kb), localizado en el brazo corto del cromosoma 19, se haban descrito 861 mutaciones que afectan al gen que codifica el LDLr. Entre ellas destacan delecciones de distinto tamao, originando algunas una protena truncada, en tanto que las que afectan al promotor del gen impiden que ste se transcriba, no producindose por tanto la sntesis de la protena correspondiente. Las mutaciones del gen del LDLr causantes de HF se suelen dividir en 5 clases (2): Mutacin tipo 1: es la ms frecuente y en ella los alelos son nulos, impidindose la sntesis de cualquier receptor. Se pueden producir alelos nulos por deleciones que eliminan el promotor del LDLr, de modo que no se produce ARN mensajero (ARNm). Tambin se originan por mutaciones que afectan a la unin o por grandes deleciones, que producen un ARNm de tamao anormal. Mutacin tipo 2: los alelos son defectuosos para el transporte, ya que las protenas codificadas del receptor no adoptan una estructura tridimensional adecuada,

quedando bloqueadas completa o parcialmente en el proceso de transporte entre el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi. Mutacin tipo 3: los alelos son defectuosos para la unin, codificando las protenas del receptor y siendo transportadas a la superficie celular de forma normal, pero careciendo de la capacidad de unin a las partculas LDL. Mutacin tipo 4: los alelos son defectuosos para la internalizacin, codificando protenas que se transportan a la superficie celular y se unen a la LDL normalmente, pero siendo incapaces de agruparse en vesculas recubiertas de clatrina y por tanto, no internalizando las LDL unidas. Mutacin tipo 5: los alelos son defectuosos para el reciclado, codificando receptores que unen e internalizan el ligando en vesculas recubiertas de clatrina, pero sin liberar el ligando en el endosoma y por tanto, sin reciclarse a la superficie celular.

Si la sntesis del receptor LDL, su transporte, su unin, su internalizacin o su reciclado no funcionan correctamente, se producir una acumulacin de colesterol en sangre, facilitndose la formacin de placas ateromatosas, con sus consecuencias clnicas.
Caractersticas clnicas HF homocigota Se caracteriza por la presencia, desde el nacimiento, de valores extremadamente altos de LDL calculado (cLDL), entre 800-1.000 mg/dl, con presencia de xantomas, arco corneal y arterioesclerosis en la primera dcada de la vida, y un riesgo muy elevado de muerte por enfermedad coronaria antes de los 30 aos de vida 6. HF heterocigota 1. Aumento de cLDL: es la manifestacin ms frecuente, ya presente desde el nacimiento, con cifras que oscilan entre 190-400 mg/dl. 2. Depsitos lipdicos: Xantomas tendinosos: patognomnicos de la HF, ms frecuentes en tendones de extremidades (aquleos, mano y rotulianos) y excepcionales antes de los 20 aos. La presencia de xantomas se ha asociado con la concentracin de LDL, mutaciones de tipo alelo nulo y mayor riesgo de enfermedad coronaria. Xantelasmas: placas planas de color anaranjado en prpados. No son patognomnicos de HF (pueden encontrarse en otras dislipemias e incluso en sujetos sin evidencia de trastorno lipdico) Arco corneal: suele comenzar en la parte superior con extensin progresiva por toda la circunferencia corneal; aunque tampoco es patognomnico de HF, tiene valor como signos de HF si se presenta antes de los 45 aos 7. 3. Enfermedad cardiovascular precoz (ECV): se calcula que, sin tratamiento, aproximadamente el 50% de los hombres afectos de HF sufrirn un episodio de enfermedad cardiovascular (ECV) antes de los 50 aos y el 30% de las mujeres antes de los 60 aos 8, y que al menos el 10% de las personas con enfermedad coronaria precoz tiene una HF . Su forma de comienzo es insidiosa y existen evidencias del inicio

de arterioesclerosis en la infancia. Diversos estudios han demostrado que el proceso comienza con la aparicin de estras grasas por acmulo de macrfagos cargados de lpidos en la ntima arterial, descritas incluso en nios de 3 aos de edad, seguido de la formacin de la placa fibrosa por proliferacin de macrfagos y clulas musculares lisas en la ntima y media arterial. Hoy da, la ecografa intravascular carotdea es una tcnica que ofrece imgenes precisas sobre la placa de ateroma y ya puede demostrar engrosamiento de la ntima-media en nios de 7 aos con HF.

Diagnstico de la Hipercolesterolemia Familiar Para HF, el diagnstico se sospecha por la presencia de valores de colesterol por arriba de 300 mg/dl y se confirma por la presencia de xantomas tendinosos Otros familiares afectados Es fundamental una anamnesis exhaustiva, interrogando por las alteraciones lipdicas en el caso ndice y en los parientes cercanos. Una distribucin bimodal en los niveles de colesterol junto a una transmisin vertical, sumado a los signos clnicos, especialmente xantomas tendinosos y arco corneal antes de los 45 aos, apoyar el diagnstico clnico de Hipercolesterolemia familiar heterocigta. La confirmacin solo se puede obtener mediante el estudio gentico del paciente. Criterios diagnsticos de Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (programa internacional de la OMS, MedPed) Historia familiar I. Familiar de primer grado con enfermedad Coronaria y/o vascular precoz II. Familiar de primer grado con C-LDL 210 mg/dl 1 y/o III. Familiar de primer grado con Xantomas y/o Arco Corneal IV. Nio menor de 18 aos con C-LDL 150 mg/dl Historia Personal: I. Antecedentes enfermedad coronaria precoz II Antecedentes de enfermedad vascular perifrica o cerebral precoz (precoz = < 55 aos en varones y < 60 aos en mujeres) Examen Fsico I. Xantomas tendinosos II. Arco Corneal antes de los 45 aos Analtica en ayunas, con triglicridos < 200 mg/dl I.C-LDL 330 mg/dL II. C-LDL 250-329 mg/dL III. C-LDL 190-249 mg/dL IV. C-LDL 155-189 mg/dL Anlisis gentico del r-LDL

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar

En la hipercolesterolemia familiar el tratamiento farmacolgico es esencial; no obstante, las modificaciones en el estilo de vida tambin son piezas clave en su abordaje, ya que se ha comprobado que reducen el cLDL y el riesgo cardiovascular, y mejoran otros factores de riesgo as

como la eficacia del tratamiento hipolipemiante .Estas modificaciones incluyen una alimentacin sana, mantener el peso ideal, practicar ejercicio fsico y evitar el tabaco.

En lneas generales, el tratamiento de la HF se basa en la adopcin de medidas higinicodietticas y tratamiento farmacolgico. Las primeras estn orientadas a potenciar hbitos de vida saludables, mediante una dieta baja en grasas saturadas y rica en grasas poli y monoinsaturadas, la prctica regular de ejercicio fsico, mantenimiento de peso adecuado y abstinencia de tabaco. Recientemente se ha comprobado en estudios que incluyen poblacin infantil la reduccin del cLDL tras la adicin de 1.5-2 gramos diarios de esteroles vegetales y estanoles. Frmacos Clsicamente, colestiramina y colestipol (secuestradores de los cidos biliares) eran los nicos frmacos disponibles para el tratamiento de la hipercolesterolemia, hasta el ao 2002, en que la Food and Drug Administration (FDA) aprob el uso de lovastatina en pacientes peditricos. Hoy en da las estatinas (inhibidores de la HMG CoA reductasa) son los frmacos de eleccin en la HF, con descensos de la concentracin de cLDL entre un 19-41% segn tipo y dosis de estatina; existen mltiples estudios que han demostrado ser eficaces y seguros en la infancia y que no interfieren ni en el crecimiento ni en el desarrollo sexual. Las dosis recomendadas difieren segn la potencia de las distintas estatinas: lovastatina (40 mg/d), atorvastatina y pravastatina (10-20 mg/d), simvastatina (20 mg/d). El resto (fluvastatina, rosuvastatina y pitavastatina) no disponen de autorizacin en ficha tcnica para su uso en pediatra. Ezetimibe: inhibidor selectivo de la absorcin intestinal de colesterol al bloquear el receptor NPC1-L1 (inhibicin del transporte de colesterol a travs de la pared intestinal). En monoterapia reduce el cLDL un 18% y combinado con estatinas consigue una reduccin adicional de 1425% . Finalmente, en la HF homocigota est recomendada la afresis de LDL, tcnica de alto coste y de carcter invasivo, aunque eficaz para reducir hasta en un 45% los altos niveles de LDL que presentan estos pacientes. Alimentacin Es fundamental la cantidad de grasa de la dieta y su distribucin. La grasa saturada aumenta el cLDL por su capacidad de reducir la expresin de los r-LDL hepticos. El cido palmtico es el cido graso saturado ms abundante en la alimentacin. Se recomienda que su ingesta sea < 7% de las caloras totales. Los cidos grasos insaturados disminuyen el colesterol total y el cLDL cuando sustituyen a las grasas saturadas. Los fundamentales son el cido linoleico, que disminuye el cHDL y el oleico, que adems aumenta el cHDL. Los cidos grasos poliinsaturados n-3 son el cido linolnico de origen vegetal, y el cido eicosapentaenoico y docosaexaenoico, de origen en el pescado. Tienen un elevado valor biolgico y, en estudios de intervencin, se ha demostrado que disminuyen el riesgo cardiovascular.

Recientemente se ha comprobado que los esteroles estanoles de origen vegetal disminuyen el cLDL, al inhibir la absorcin intestinal de colesterol. La adicin de estas sustancias a distintos alimentos puede ser beneficiosa. En estudios realizados en adultos y en nios, se ha observado que aadiendo de 1,6 a 2,5 g diarios de esteroles vegetales, el cLDL se reduce un 10-15%. Conclusiones La hipercolesterolemia familiar es un trastorno hereditario debido a mutaciones en el gen que codifica el receptor de las LDL, con alta prevalencia en poblacin general. El diagnstico precoz es fundamental dado que las personas afectadas presentan una elevada frecuencia de ECV precoz, y por tanto una expectativa de vida acortada. El diagnstico definitivo se establece mediante el estudio gentico del rLDL. El tratamiento de eleccin son las estatinas, que deben instaurarse lo ms precozmente posible dadas las evidencias del inicio de arteroesclerosis en la infancia.