Cicatrización de heridas

Todas las heridas siguen los mismos pasos básicos de reparación. Las heridas agudas pasan por
un proceso reparador ordenado en el espacio y el tiempo con el fin de lograr un
restablecimiento mantenido de la estructura y función. Una herida crónica.
FASES DE LA CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS
Las tres fases de la cicatrización de las heridas son inflamación, proliferación y maduración. En heridas
grandes, una úlcera por presión, por ejemplo, la costra o el exudado fibrinoso refleja la fase inflamatoria,
el tejido de granulación pertenece a la fase proliferativa y el borde que avanza o se retrae es parte de la
fase madurativa.

1. Fase inflamatoria
En la reacción inmediata del tejido a la lesión, la hemostasia se produce rápidamente y se sigue sin pausa
de inflamación. Esta fase representa un intento de limitar el daño deteniendo la hemorragia, sellando la
superficie de la herida y eliminando tejidos necróticos, restos extraños y bacterias. La fase inflamatoria
se caracteriza por una mayor permeabilidad vascular, migración de células a la herida por quimiotaxia,
secreción de citocinas y factores de crecimiento a la herida, y activación de las células desplazadas. La
lesión de un vaso sanguíneo provoca una vasoconstricción intensa de las arteriolas y los capilares locales
seguida de vasodilatación y mayor permeabilidad vascular (fig. 6-2). Eritrocitos y plaquetas se adhieren
al endotelio capilar dañado, con el resultado de taponamiento de los capilares y detención de la
hemorragia. La adhesión de las plaquetas al endotelio está mediada principalmente por la interacción
entre receptores de glucoproteínas de alta afinidad y el receptor de la integrina
GPIIb-IIIa (IIb3). Las plaquetas también expresan otros receptores de integrinas que median la unión
directa al colágeno (21) y la laminina (61) o la unión indirecta a ligandos unidos a la matriz
subendotelial: fibronectina (51), vitronectina (V3) y otros. La activación de las plaquetas tiene lugar
mediante la unión al colágeno de tipos IV y V expuesto del endotelio dañado, que provoca agregación
plaquetaria. El contacto inicial entre plaquetas y colágeno requiere el factor VIII de von Willebrand, una
proteína heterodimérica sintetizada por los megacariocitos y las células endoteliales.

La liberación de histamina y serotonina conduce a la permeabilidad vascular del lecho capilar. Factores
del complemento tales como C5a y leucotrieno B4 promueven la adherencia de neutrófilos y
quimioatracción. En presencia de trombina, las células endoteliales expuestas a los leucotrienos C 4 y D4
liberan factor agregante de plaquetas, que aumenta aún más la adherencia de neutrófilos. Los monocitos
y las células endoteliales producen los mediadores de la inflamación IL-1 y factor de necrosis tumoral
(TNF-), y estos mediadores promueven también la adherencia entre neutrófilos y endotelio. La mayor
permeabilidad capilar y los distintos factores quimiotácticos facilitan la diapédesis de neutrófilos a la
zona de inflamación. A medida que los neutrófilos comienzan su migración, liberan el contenido de sus
lisosomas y enzimas, como elastasa y otras proteasas, a la matriz extracelular (MEC), lo que facilita aún
más la migración de los neutrófilos. La combinación de vasodilatación intensa y mayor permeabilidad
vascular conduce a los signos clásicos de la inflamación: rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón),
calor y dolor. La tumefacción local del tejido está promovida además por el depósito de fibrina, la
proteína producto final de la coagulación, y la fibrina queda atrapada en los vasos linfáticos.

La activación funcional se produce después de la migración de PMN a la zona de la herida, lo que podría
inducir la expresión de nuevos antígenos de la superficie celular, aumento de la citotoxicidad o mayor
producción y liberación de citocinas. Estos neutrófilos activados se ocupan de restos necróticos, material
extraño y bacterias, y generan radicales libres de oxígeno, con electrones donados por la forma reducida
del dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina.
Macrófagos
Los macrófagos son las únicas células realmente esenciales para la cicatrización de las heridas al
orquestar la liberación de citocinas y estimular muchos procesos posteriores en la cicatrización. Los
macrófagos tisulares provienen de la quimiotaxia de monocitosmigrantes y aparecen 24-48 h después de
la lesión. Cuando los neutrófilos empiezan a desaparecer, los macrófagos hacen su entrada e
inducen la apoptosis de los PMN. Los factores quimiotácticos de monocitos incluyen productos
bacterianos, productos de degradación del complemento (C5a), trombina, fibronectina, colágeno,
TGF-y PDGF-BB.
La
IL-1 tiene numerosos efectos, como potenciación de la producción de colagenasa, estimulación de la
degradación del cartílago y reabsorción de hueso, activación de los neutrófilos, regulación de las
moléculas de adhesión y promoción de la quimiotaxia. Estimula a otras células a secretar citocinas
proinflamatorias. Sus efectos se extienden a la fase proliferativa, en la que aumenta el crecimiento
de fibroblastos y queratinocitos y la síntesis de colágenos. Los estudios han puesto de manifiesto
concentraciones elevadas de IL-1 en heridas crónicas que no cicatrizan, lo que apunta a su participación
en la patogenia de los problemas de cicatrización.

La IL-6, producida por monocitos y macrófagos, está implicada en el crecimiento de células madre,
activación de linfocitos B y T, y regulación de la síntesis de las proteínas de fase aguda hepáticas. Se
trata de un potente estimulador de la proliferación de fibroblastos, y está reducida en los fibroblastos
envejecidos y las heridas fetales.

La IL-8 (también llamada CXCL8) es secretada principalmente por macrófagos y fibroblastos en las
heridas agudas, con una expresión máxima en las primeras 24 h. Sus efectos principales ya han sido
descritos y consisten en aumento de la quimiotaxia de PMN y monocitos, desgranulación de PMN y
expresión de moléculas de adhesión de las células endoteliales.

El interferón gamma, otra citocina proinflamatoria, lo secretan los linfocitos T y macrófagos. Sus
efectos principales son activación de macrófagos y PMN, y aumento de la citotoxicidad. Tambien se ha
demostrado que reduce la contracción local de la herida y colabora en el remodelado del tejido. Se ha
usado en el tratamiento de las cicatrices
hipertróficas y queloides, posiblemente por su efecto de ralentizar la producción de colágeno y los
enlaces cruzados, mientras que aumenta la producción de colagenasa.

Linfocitos
El día 5 después de la lesión aparece una cantidad significativa de linfocitos T, que alcanzan el máximo
el día 7. Los linfocitos B parecen estar implicados principalmente en una regulación a la baja de la
cicatrización cuando se cierra la herida. Los linfocitos estimulan los fibroblastos con citocinas (IL-2 y
factor activador de fibroblastos). También secretan citocinas inhibidoras (TGF- , TNF-e IFN-). Los
macrófagos presentadores de antígenos presentan «restos» bacterianos o proteínas del huésped
degradadas enzimáticamente a los linfocitos, estimulando la proliferación de linfocitos y liberación de
citocinas. Los linfocitos T producen IFN-, que estimula a los macrófagos a liberar TNF-e IL-1.

2. Fase proliferativa
Cuando las respuestas agudas de hemostasia e inflamación comienzan a ceder, se ha tendido el
andamiaje para la reparación de la herida mediante angiogenia, fibroplasia y epitelización. Esta fase se
caracteriza por la formación de tejido de granulación, compuesto por lecho capilar, fibroblastos,
macrófagos y una colección laxa de colágeno, fibronectina y ácido hialurónico.
Angiogenia
La angiogenia es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos y resulta necesaria para respaldar
el ambiente de cicatrización de heridas. Tras la lesión, las células endoteliales activadas degradan la
membrana basal de las vénulas poscapilares, y permiten la migración de células a través de esta
oquedad. La división de las células endoteliales migrantes provoca la formación de túbulos o luces.
Finalmente se deposita membrana basal, lo que provoca la maduración del capilar.
La formación de tubos capilares es un proceso complejo que implica interacciones entre células, y entre
estas y la matriz, moduladas por moléculas de adhesión sobre las superficies de células endoteliales. Se
ha observado que la PECAM-1 media el contacto entre células, mientras que los receptores de la
integrina 1 podrían ayudar a estabilizar esos contactos y formar uniones herméticas entre las células
endoteliales. Algunos de los capilares nuevos se diferencian en arteriolas y vénulas, mientras que otros
sufren involución y apoptosis, con ingestión posterior por parte de los macrófagos. No conocemos bien
la regulación de la apoptosis endotelial.

Fibroplasia
Los fibroblastos son células especializadas que se diferencian a partir de células mesenquimatosas en
reposo del tejido conjuntivo; no llegan a la hendidura de la herida por diapédesis de las células
circulantes. Tras la lesión, los escasos fibroblastos normalmente quiescentes son atraídos por
quimiotaxia a la zona inflamatoria, se dividen y producen los componentes de la MEC. Una vez
estimulados por citocinas y factores de crecimiento derivados de macrófagos y plaquetas, los
fibroblastos, que normalmente están detenidos en la fase G0, se dedican a la replicación y proliferación.
El TGF-de las plaquetas estimula indirectamente la proliferación de fibroblastos liberando PDGF. Los
fibroblastos también pueden estimular su replicación de forma autocrina mediante la liberación de FGF-
2. Para seguir proliferando, los fibroblastos precisan seguir siendo estimulados por factores como el
EGF o el IGF-1. Aunque estas células requieren factores de crecimiento para proliferar, no los necesitan
para sobrevivir. La función principal de los fibroblastos es la síntesis de colágeno, que empiezan a
producir en la fase celular de la inflamación. El tiempo necesario para que las células mesenquimatosas
indiferenciadas se diferencien en fibroblastos altamente especializados explica el lapso de tiempo entre
la herida y la aparición de colágeno en una herida en cicatrización. Este período, de 3 a 5 días
habitualmente, según el tipo de tejido lesionado, se denomina fase de demora de la cicatrización de las
heridas. Los fibroblastos comienzan a migrar en respuesta a sustancias quimiotácticas como factores de
crecimiento (PDGF, TGF-), fragmentos de C5, trombina, TNF-, eicosanoides, fragmentos de elastina,
leucotrieno B4, y fragmentos de colágeno y fibronectina.

La tasa de síntesis de colágeno disminuye después de 4 semanas y finalmente se equilibra con la tasa de
destrucción de colágeno porparte de la colagenasa (MMP-1). En este momento, la herida pasa a una fase
de maduración del colágeno. La fase de maduración se mantiene durante meses o años. Las
concentraciones de glucoproteínas y mucopolisacáridos se reducen en la fase de maduración, y los
capilares nuevos involucionan y desaparecen. Estos cambios modifican el aspecto de la herida y
aumentan su fortaleza.

3. Epitelización
La epidermis sirve de barrera física para prevenir la pérdida de líquidos y la invasión de bacterias. Las
uniones celulares herméticas del epitelio contribuyen a su impermeabilidad, y la zona de la membrana
basal aporta soporte estructural y une la epidermis con la dermis. La zona de la membrana basal está
compuesta por varias capas: 1) lámina lúcida (transparente en microscopia electrónica), formada por
laminina y sulfato de heparano; 2) lámina densa (densa a los electrones), que contiene colágeno de tipo
IV, y 3) fibrillas de anclaje, compuestas por colágeno de tipo IV, que refuerzan la interfase
dermoepidérmica y conectan la lámina densa con la dermis.

La epitelización consiste en una secuencia de modificaciones de los queratinocitos de la herida:

desprendimiento, migración, proliferación, diferenciación y estratificación. Si la zona de la membrana
basal está intacta, la epitelización procede con más velocidad. Las células son estimuladas a migrar. Las
uniones a células próximas y adyacentes y a la dermis se anulan, como pone de manifiesto la retracción
de tonofilamentos intracelulares, disolución de desmosomas y hemidesmosomas intercelulares que unen
la epidermis con la membrana basal, y la formación de filamentos de actina citoplásmicos.

Las células epidérmicas expresan receptores de integrinas que les permiten interaccionar con proteínas
de la MEC, como fibronectina. Las células migrantes disecan la herida separando la costra
desecada del tejido viable. Este recorrido de la disección está determinado por las integrinas que las
células epidérmicas expresan en sus membranas celulares. La degradación de la MEC, necesaria para
que las células epidérmicas puedan desplazarse entre la dermis colagenosa y la costra de fibrina, está
impulsada por la producción en las células epidérmicas de colagenasa (MMP-1) y activador del
plasminógeno, que activa la colagenasa y la plasmina. Las células migrantes también son fagocíticas y
eliminan desechos en su recorrido. Las células situadas por detrás del extremo de avance de las
células migrantes comienzan a proliferar. Las células epiteliales se desplazan a saltos superpuestos hasta
que los bordes contactan.

Matriz extracelular
La MEC constituye un andamiaje destinado a estabilizar la estructura física de los tejidos, pero también
participa de forma activa y compleja regulando el comportamiento de las células que contactan con ella.
Las células de su interior producen los componentes macromoleculares:
1) glucosaminoglucanos (GAG) o cadenas de polisacáridos, que habitualmente se encuentran unidos
covalentemente a proteínas en forma de proteoglucanos, y 2) proteínas fibrosas, como colágeno, elastina,
fibronectina y laminina.
En el tejido conjuntivo, las moléculas de proteoglucanos forman una sustancia terrosa parecida a un gel.
Este gel muy hidratado permite que la matriz soporte fuerzas de compresión al mismo tiempo que
permite una difusión rápida de nutrientes, metabolitos y hormonas entre la sangre y las células de los
tejidos. Las fibras de colágeno de la matriz sirven para organizarla y fortalecerla, mientras que las de
elastina le aportan resistencia, y las proteínas de la matriz tienen funciones adhesivas.

Entre los fibroblastos y la MEC se establece una relación dinámica y recíproca. La regulación por
citocinas de las respuestas de los fibroblastos cambia con las variaciones en la composición de
la MEC. Por ejemplo, la expresión de enzimas degradantes de la matriz, como MMP, está regulada al
alza tras la estimulación de los fibroblastos por citocinas. La MMP-1 colagenolítica es inducida por IL-1
y regulada a la baja por TGF-. La activación del plasminógeno en plasmina que efectúa el activador
del plasminógeno y de la procolagenasa en colagenasa que lleva a cabo la plasmina provoca degradación
de la matriz y facilita la migración de células. La modulación de estos procesos proporciona mecanismos
adicionales por los cuales es posible regular la interacción entre células y matriz durante la cicatrización
de las heridas.

Estructura del colágeno. Los colágenos están presentes en todos los animales multicelulares y son
secretados por varios tipos de células. Constituyen un elemento fundamental de la piel y el hueso y
suman el 25% de la masa de proteínas totales en mamíferos. La molécula de colágeno, abundante en
prolina y glicina, es una estructura helicoidal de cadena triple larga y rígida formada por tres cadenas
polipeptídicas de colágeno enrolladas entre sí en una superhélice similar a una cuerda. Hay al
menos 20 tipos de colágeno, y los componentes principales del tejido conjuntivo son los tipos I, II, III, V
y XI. El tipo I es el colágeno principal de la piel y el hueso, y el más abundante. La piel de los adultos
contiene aproximadamente un 80% de colágeno de tipo I y un 20% de tipo III. Los recién nacidos tienen
más colágeno de tipo III que los adultos. Al principio de la cicatrización de las heridas también hay una
expresión mayor de colágeno de tipo III. Los colágenos de tipo I son los fibrilares, o formadores de
fibrillas.

Síntesis de colágeno. Las cadenas polipeptídicas del colágeno se sintetizan en ribosomas unidos a la
membrana y pasan a la luz del retículo endoplásmico (RE) como cadenas pro-(fig. 6-5). Estos
precursores tienen péptidos señal aminoterminales que los dirigen al RE, así como propéptidos en los
extremos N-terminal y C-terminal. Dentro de la luz del RE, parte de las prolinas y lisinas se hidroxilan
para formar hidroxiprolina e hidroxilisina. La hidroxilación provoca la hélice de triple cadena estable
gracias a la formación de enlaces de hidrógeno entre las cadenas.

Fibras elásticas. Ciertos tejidos, como la piel, los vasos sanguíneos y los pulmones, requieren fuerza y
elasticidad para funcionar. Las fibras elásticas de la MEC de esos tejidos aportan la resistencia que
permite el retroceso elástico tras una distensión transitoria. Las microfibrillas aparecen antes de la
elastina en los tejidos en desarrollo y parecen formar un andamiaje sobre el que se depositan
las moléculas de elastina secretadas. La elastina se produce precozmente en la vida, se estabiliza y no se
somete a mucha más síntesis ni degradación, con un recambio que se aproxima al tiempo de vida.

Glucosaminoglucanos y proteoglucanos. Los GAG son cadenas de polisacáridos no ramificadas

compuestas por unidades de disacáridos repetidas, un amino glúcido sulfatado (N-acetilglucosamina o
N-acetilgalactosamina) y ácido urónico (glucurónico o idurónico). Los GAG tienen una carga muy
negativa por el sulfato o los grupos carboxilo en la mayoría de sus glúcidos. Hay cuatro tipos de GAG:
1) hialuronano; 2) sulfato de condroitina y sulfato de dermatano; 3) sulfato de heparano, y 4) sulfato de
queratano. El hialuronano tiene varias funciones distintas por su gran concha de hidratación. Se produce
en grandes cantidades en la cicatrizaciónde heridas, durante la cual facilita la migración celular
expandiendo físicamente la MEC y dejando a las células más espacio para la migración; también reduce
la fortaleza de la adherencia de las células migrantes a las fibras de la matriz. El hialuronano sintetizado
en la cara basal del epitelio crea un espacio acelular para la migración de las células, por ejemplo, en la
embriogenia y la formación del corazón y otros órganos.

Lámina basal. Las láminas basales son alfombras flexibles y delgadas (40-120 nm) de MEC
especializada que separan las células y epitelios del tejido conjuntivo subyacente o circundante. En la
piel, la lámina basal está fijada al tejido conjuntivo subyacente mediante fibrillas de anclaje
especializadas. Esta mezcla de lámina basal y colágeno es la membrana basal.
La lámina basal tiene muchas funciones: 1) filtro molecular para impedir el paso de macromoléculas (p.
ej., en el glomérulo renal); 2) barrera selectiva ante ciertas células (p. ej., la lámina por debajo del
epitelio impide que los fibroblastos contacten con las células epiteliales, pero no detiene a los
macrófagos ni linfocitos); 3) andamiaje donde migran las células regeneradoras, y 4) elemento
importante en la regeneración tisular allá donde sobrevive la lámina basal.

Degradación de la matriz extracelular. El recambio regulado de la MEC es crucial en muchos procesos

biológicos. La degradación de la MEC tiene lugar en las metástasis, cuando las células neoplásicas
migran de su lugar de origen a órganos lejanos a través del torrente sanguíneo o los vasos linfáticos. En
heridas o infecciones se produce una degradación localizada de la MEC, de modo que
puedan migrar células a través de la lámina basal para llegar a la zona de lesión o infección. La
proteólisis de la matriz ayuda a las células a migrar porque: 1) despeja el camino en la matriz; 2) expone
lugares de unión, promoviendo la unión o migración de las células; 3) facilita el desprendimiento celular,
de modo que las células puedan avanzar, y 4) libera proteínas señal que promueven la migración celular.

4. Fase madurativa
La contracción de las heridas se produce mediante un movimiento centrípeto de todo el espesor de la piel
circundante y reduce la cantidad de cicatriz desorganizada. Por el contrario, la contractura de la herida es
una constricción física o limitación de la función y resulta del proceso de contracción. Las contracturas
se producen cuando una cicatriz excesiva supera la contracción normal de la herida y provoca una
discapacidad funcional. Ejemplos de contracturas son cicatrices que atraviesan las articulaciones e
impiden su extensión y las de los párpados o la boca causantes de ectropión.
Numerosos estudios han demostrado que los fibroblastos de una herida en contracción mudan a células
estimuladas llamadas miofibroblastos. Estas células tienen funciones y estructura compartidas con los
fibroblastos y las células de músculo liso y expresan actina muscular lisa en haces denominados fibras
de tensión. La actina aparece el día 6 después de la producción de la herida, se mantiene en
concentraciones elevadas durante 15 días y desaparece en torno a las 4 semanas, cuando la célula muere
por apoptosis. Las MMP también parecen ser importantes para la contracción de las heridas. Se ha
demostrado que la estromelisina 1 (MMP-3) afecta enormemente a la contracción de la herida. Es
posible que las MMP sean necesarias para permitir la escisión de la unión entre fibroblastos y colágenos,
de modo que se fuerce al encaje a contraerse.
Remodelado
La población de fibroblastos disminuye, y la densa red de capilares involuciona. La fortaleza de la herida
aumenta rápidamente de 1 a 6 semanas y después parece estabilizarse hasta 1 año después de la herida
(v. fig. 6-5). Comparado con la piel indemne, la fuerza de tensión solo es del 30% en la cicatriz. Tras
unos 21 días aumenta la fuerza de rotura, fundamentalmente como resultado de los enlaces cruzados.
Aunque los enlaces cruzados de colágeno aumentan la contracción de la herida y la fuerza, también
provocan una cicatriz más frágil y menos elástica que la piel normal. A diferencia de la piel normal, la
interfase dermoepidérmica de una herida cicatrizada carece de crestas epidérmicas, las proyecciones
ondulantes de la epidermis que penetran en la dermis papilar. La pérdida de este anclaje provoca mayor
fragilidad y predispone a la neoepidermis a la avulsión con traumatismos poco importantes.