Química Orgánica Avanzada

José Luis Ravelo Socas

Tema 9 Compuestos heterocíclicos.

9.1 AROMATICIDAD Y REACTIVIDAD.

Los heterociclos son moléculas cíclicas que contienen al menos un átomo diferente del carbono en
su estructura anular (generalmente O, S y N).

HO2C
NH2 O N CH3
N N N N CO2H

N N H2N N N
H H N
Adenina Guanina N Niacina ó ácido nicotínico
H (vitamina esencial para
la nutrición humana)
(bases portadoras de la información genética) Ácido lisérgico
(alcaloide que se transforma
fácilmente en LSD,
potente alucinógeno)

Existen dos familias, creadas por dos procedimientos formales de los carbociclos aromáticos:

1. Un carbono es reemplazado por un heteroátomo isoelectrónico.

O O
:

C N
R
N N
:

2. Un doble enlace carbono-carbono es formalmente reemplazado por un heteroátomo con par

de electrones no compartidos.

O
: :

N
:

N
R

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En ambos casos el efecto es lograr la estabilidad y lograr la aromaticidad por deslocalización de

electrones π en el ciclo.

9.1.1. Nomenclatura.

Heteroátomo prefijo Tamaño anillo sufijo

Oxa (oxígeno) -ol (5 miembros)

Tia (azufre) -ina (6 miembros)

Aza (nitrógeno) -epina (7 miembros)

a) Heterociclos de 6 miembros más típicos:

:
:O: :O:
N
N
N

: :
N N N N N O O O

:
:

:
:

H
Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina Ión Ión γ-Pirona
(1,2-diazina) (1,3-diazina) (1,4-diazina) Piridinio Pirilio

b) Heterociclos de 5 miembros más típicos:

N: N: N:
: :

:
: :

: :

: :

O S N O S N
H H
Furano Tiofeno Pirrol 1,3-Oxazol 1,3-Tiazol 1,3-Diazol
ó Imidazol

9.1.2. Carácter aromático.

En cuanto a los anillos de seis miembros, tienen el mismo ciclo de seis electrones π del benceno y su
deslocalización y aromaticidad parecen las mismas que en el benceno.

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: :

: :
: :
N N N N N

:
:

En cuanto a los heterociclos de cinco miembros, también tienen seis electrones π en un ciclo hecho
de (2π + p) orbitales que exhiben una deslocalización similar a la que presentan los orbitales de una
molécula cíclica, anillo plano.
:

:
: :
: :

Z Z Z Z Z
:

:
Basicidad.
La reactividad del heteroátomo como base en estos anillos, dependerá de la disponibilidad de su par
de electrones para enlazarse a un ácido.
En el pirrol, el par de electrones esta implicado en la resonancia y solo puede actuar como base por
pérdida de resonancia.
En la piridina, el par de electrones del heteroátomo no esta envuelto en la resonancia, y por tanto,
puede actuar como base.

Reactividad.
Dan reacciones de Sustitución, nunca de Adición, pues se perdería la estabilización por resonancia.
Sin embargo, según el tipo de heterociclo la reacción preferente tendrá modos opuestos: los de sies
miembros actúan de electrófilos y los de cinco miembros de nucleófilos.

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Heterociclos de 6 miembros
Heterociclos de 5 miembros

E
Nu: Sustitución
Z ó
E

: :

: :
Z Z
Ataque electrofílico
H Enolización
Z C
C
L L
ó
C

: :
: :
Adición
Nu: conjugada Z Z
C
Z C β-eliminación

9.2 HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS.

Las características comunes son las siguientes:

A. Efectos de la estabilidad por resonancia.
1. Reacciona con los electrófilos a través de los carbonos más que de los heteroátomos.
2. Se recupera la aromaticidad después del ataque electrofílico, con lo que el resultato es de
sustitución.
3. La hidrogenación de sus dobles enlaces son dificultosas como en el caso del benceno.
B. Reactividad ante los electrófilos.
1. Son más reactivos que el benceno: tiofeno > pirrol > furano.
2. Ambas posiciones “α” y “β” son reactivas, con una ligera preferencia por la “α”.
3. Son susceptibles a la oxidación.
4. Los sustituyentes presentes pueden afectar la velocidad y posición del ataque electrofílico
(exactamente igual que en el benceno).

• Sustituyentes electrón-donantes, aumentarían la reactividad y por tanto la inestabilidad (son

poco conocidos).

• Sustituyentes electrón-atractor, disminuyen la reactividad y aumentan la estabilidad del anillo,

por la existencia de formas resonantes añadidas.

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: :
: :
Z Z
O
β-sustituyente α-sustituyente

9.2.1. Reactividad.

E E E E
α
:

:
:
Z Z H Z H Z H

E E
H H
E
β
:

Z Z Z

La reacción en la posición “α” es preferida ya que implica un estado de transición con más
estabilidad por resonancia.
Las reacciones de Friedel-Crafts transcurren con éxito en condiciones suaves, así la acilación no
requiere la adición de ácidos de Lewis.

O O CH3
+ CH3-C-Cl CH3 + H-C-N H
: :

:
: :

O O N CH3 N
O O
H H

En cuanto al efecto director:

• Si una posición “α” no esta sustituida, la sustitución ocurre ahí.
• Si existen varias posibilidades, la posición preferida al ataque se puede deducir por examen de
resonancia de todos los estados de transición posibles. En resumen:

A (CO, NO2...) D (OH, NR2...)

α α α
:

R
:

Z Z Z

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• También reaccionan con aldehidos y cetonas en una reacción similar a la acilación. El alcohol
intermedio se elimina para formar un electrófilo, que sufre el ataque de un heterociclo sin
reaccionar.

H
O

:
OH Z
+ CH3-C-CH3 CH3
:

:
Z Z CH3 Z
(Furano ó Pirrol) CH3 CH3

Z:
:
Z H
-H

:
:

:
Z Z Z Z
: Z Z:

En varias etapas obtenemos polímeros o tetrámeros cíclicos, similares a las porfirinas naturales.

9.2.2. Síntesis.
Todos los heterociclos de cinco miembros son formalmente enoles de compuestos 1,4-dicarbonílicos
que se les hace reaccionar con el apropiado heteroátomo (H2O, NH3, H2S, S2-).

P2O5
: :

- H 2O O

P4S7
:

: :

Z O O S
OH OH
NH3
-2 H2O
:

N
H

A su vez el compuesto 1,4-dicarbonílico podría provenir de la alquilación de un enol con un α-

carbonilcompuesto. Ejemplo:

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H MeO2C
MeO2C H MeO2C H Cl
NH3 +

:
H3C H3 C N CH3
H 3C O NH2 O CH3

:
H

Heterociclos fusionados a anillos bencénicos, presentan reactividad similar a la de los heterociclos

sin fusionar, aunque la posición β es ahora algo más reactiva.

N N

N N N
H H
Indol Purina

9.3 HETEROCÍCLOS DE SEIS MIEMBROS.

Hablar de heterociclos de seis miembros, es hablar de la piridina. Su estabilidad y fuerte tendencia a
recuperar la aromaticidad, da lugar a reacciones de sustitución, igual que con el benceno.

9.3.1. Reactividad del anillo.

Actuación como electrófilos:

NO2
CH3I HNO3 HNO3
H2SO4 H2SO4
N I N N 300ºC N
:

CH3 H H

Actuación como nucleófilos.

NH2Na
: : - HNa
NH2 NH2 NH2
150ºC
: :

N N H N H N H N NH2
:

:
:

NaOH K3Fe(CN)6
OH
N N H N O
CH3 CH3 α-piridona
CH3 N-metil-α

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Los amino-sustituyentes existen en su forma normal de amino-piridinas, pero las

α− ”y” γ−hidroxipiridinas prefieren su tautómero “ceto”, es decir las α− ”y” γ−piridonas ya que estas
se encuentran estabilizadas por resonancia. Las β-hidroxipiridinas existen en su forma “fenólica”,
aunque es posible el tautómero “ceto”.

:
: : : : :
OH O O

:
N N N
:

H H
γ-hidroxi-piridina γ-piridona
(forma fenólica) (forma ceto)

Con sustituyentes electrón-donantes en el anillo se puede dar la sustitución electrofílica, orienta en

“orto” y “para” como en el benceno.
Así por ejemplo: el n-oxido-piridina acepta nucleófilos y electrófilos.

H NO2 NO2 NH2

H2O2 HNO3 Zn ó H2
SE
N N N N N
:
:

O O O

H2O2 C6H5MgBr H2O

C6H5 - MgBr(OH)
:

N N N H N C6H5
:

O O
MgBr

9.3.2. Reactividad en la cadena lateral.

Los grupos metilos unidos al núcleo de piridina en las posiciones α− ο γ− son más ácidos que el –
CH3 del tolueno, y sus aniones son nucleófilos similares a los enolatos en su compartimiento.

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C6H5Li 1) CO2
2) H2O/H+
CH3

: :
N N CH2 N CH2 N CH2-CO2H

:
:

:
:
O

:
CH3 CH2 CH2 CH2-CH-C6H5 CH=CHC6H5
C6H5-CHO H+
+ B: - H2O

: :
N N N N N
:

:
:

:
Otras reacciones de sustitución nucleófilica similar a las que ocurren con los derivados de ácidos
carboxílicos.

H4AlLi
N

∆
OH /∆ :

N Br N O
:
:

CH(CO2R)2
∆
N CH(CO2R)2
:

Los ácidos α− y γ−piridilacéticos pueden descarboxilarse (análogos a los β-cetoácidos).

O
CH2-C-O-H CH2 CH3
∆
- CO2
:

N N N
H H

Las α− y γ−vinilpiridinas dan adición conjugada fácilmente.

HCN
CH2 ∆ CH2-CN
:

N C N CH2
H

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9.3.3. Síntesis.
La retrosíntesis de piridinas y piridonas da lugar a compuestos dicarbonílicos, los cuales pueden
obtenerse por condensación aldólica o de Claisen.

O O

+ NH3 + NH3

:
:

N OO N OO
H

Ejemplo:

C6H5
C 6 H5 C6H5
CHO
H3CO2C CO2CH3 H3CO2C CO2CH3 H3CO2C CO2CH3
+ NH3 O2
:

:
H3 C O O CH3 H3 C N CH3 (- 2H) H3 C N CH3
H

Piridinas fusionadas a anillos aromáticos, tales como: Quinoleina e Isoquinoleina, muestran

reactividad similar al heterociclo sin fusionar. Se sintetizan de anilinas por acilación de Friedel-
Crafts.

C6H5
C6H5
O CH3
ZnCl2
+
:

NH2 OHC N C6H5

C6H5
2,4-difenil-quinolina

9.4 HETEROCICLOS DE DOS O MÁS HETEROÁTOMOS.

Los heterociclos conocidos con dos o más heteroátomos son los que se obtienen por sustitución de
uno o más centros “CH” por “N”, los cuatro más conocidos: Piridina, tiofeno, pirrol y furano. Con lo
que podemos obtener tres diazinas de la piridina, y dos azoles de cada tipo de heterociclo de cinco
miembros.

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• Las diazinas son más reactivos al ataque nucleofílico y menos reactivos al ataque electrofílico
que la piridina. Son también menos básicas.

• Los azoles exhiben un balance entre la reactividad a electrófilos mostrada por los heterociclos
de cinco miembros simples, y la aceptación de nucleófilos tipo cetona característica de la
piridina, y en general de todos los anillos que contienen el enlace C=N.

Cl
N Cl2 N H2O/H+ NH NH
CHO CHO
H3 C S H3C S H3 C SH H3 C O

En cuanto a la síntesis:

• Los 1,2-diazoles, oxazoles y diazinas se logran vía NH2OH ó NH2-NH2 con el compuesto1,3-
ó 1,4-dicarbonílico correspondiente.

O
O O O
NH2 ZH
N Z Z
N

• Los 1,3-diazoles y diazinas son sintetizados de amidas, tioamidas o amidinas con α-halo-
cetonas o compuestos 1,3-dicarbonílicos.

Br H2N Z
O C O O
N Z N Z
C R C
R R

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9.5 IMPORTANCIA DE LOS HETEROCICLOS.

La mayoría de los pigmentos de las plantas y animales son tetrapirroles cíclicos.

CH2
CH3

H 3C CH3
N N
Mg
H3C N N CH3
H
H 2C H
O
H2C CO2CH3
CO2C20H39 clorofila

En el campo de la bioquímca, podemos citar las bases púricas y pirimidínicas que constituyen el
código del DNA, que determina las características genéticas de todos los seres vivos.

NH2 O NH2 O
R N N
N NH N HN

N N N N H 2N N N
O O
H H H H
Citosina Uracilo (R=H) Adenina Guanina
Timina (R=CH3)

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Las vitaminas que actúan en el cuerpo como los sitios activos de las enzimas, las cuales controlan la
mayor parte de las reacciones metabólicas.

H 3C N NH2
CH2(CHOH)3CH2OH
CHO
N H3 C N N O HO CH2OH
CH3
Cl N N
H3C N H H 3C N
Tiamina S OH Riboflavina O Piridoxal
(vitamina B1) (vitamina B2) (vitamina B6)

No solo los heterociclos procedentes de fuente natural exhiben actividades fisiológicas. También los
sintéticos se han utilizado como drogas y antibióticos en medicina.

NH2
NHCH3
COCH2C6H5 N
O CH3
N S H 3C
H CH3 N N
O2S N N
N CH3 O
O O N N N C6H5
CO2H H N
CH3
Penincilina Cafeína Sulfadiazina Librium
(antibiótico natural) (estimulante natural) (antibiótico sintético) (tranquilizante sintético)

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