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Reacciones de sustitución alfa al grupo carbonilo

Equilibrio ceto-enol

TAUTOMEROS: isómeros en equilibrio que difieren en la posición de un átomo u otro grupo
TAUTOMEROS:
isómeros en equilibrio
que difieren en la
posición de un átomo u
otro grupo

O

OH

ISOMERO No es una forma resonante
ISOMERO No es una forma resonante
ISOMERO
No es una
forma resonante

CETO

ENOL

TAUTOMERISMO CETO-ENÓLICO

 
E N ERG Í A El enol es la especie mas inestable enol ceto
E
N
ERG
Í
A
El enol es la especie mas inestable
enol
ceto

Equilibrio ceto-enol

 

O

H 2 O

OH

pKa = 19 Cetona

pKa = 19

Cetona

% enol depende de la estructura
% enol depende de
la estructura

> 99,99%

O

2 enoles posibles
2 enoles posibles
 

OH

OH

H 2 O H 2 O
H 2 O
H 2 O

Cetona

asimétrica

 

> 99,99%

enol más estable

H O O O O H 2 O pKa = 9 1,3-dicetona 83% 17% Puente H
H
O
O
O
O
H 2 O
pKa = 9
1,3-dicetona
83%
17%
Puente H
Doble enlace conjugado

O

No puede formar enol

No puede formar enol

 

Equilibrio ceto-enol

 

Ácida

Básica

Protonación del Oxígeno H-A O
Protonación del
Oxígeno
H-A
O
OH OH OH + H-A H A - Abstracción del H
OH
OH
OH
+
H-A
H
A -
Abstracción del
H
 
O O O OH H-B H :B Enolato
O
O
O
OH
H-B
H
:B
Enolato
Abstracción del H
Abstracción
del H

+

B:

Protonación del enolato
Protonación del
enolato

Acidez del H: generación del enolato

O

H H H H H H
H
H
H
H
H
H
Acidez del H  : generación del enolato O H H H H H H pKa

pKa = 19

pKa = 60

Un grupo carbonilo incrementa la acidez del metilo vecino

O O O H :B enolato
O
O
O
H
:B
enolato

O

O O O H :B enolato O
estabilizado por resonancia
estabilizado
por resonancia

Híbrido de resonancia

Acidez del H: estabilidad del enolato

 

Constantes de acidez de algunos compuestos orgánicos

 
 

Grupo funcional

Ejemplo

 

pK a

 

O

O
 
Acidez del H  : estabilidad del enolato Constantes de acidez de algunos compuestos orgánicos Grupo
 

Ácido carboxílico

CH 3 COH

 

5

 

O

O

 
Acidez del H  : estabilidad del enolato Constantes de acidez de algunos compuestos orgánicos Grupo
Acidez del H  : estabilidad del enolato Constantes de acidez de algunos compuestos orgánicos Grupo
 

1,3-dicetona

CH 3 CCH 2 CCH 3

9

 
O
O
O
O
 

3-cetoester

CH 3 CCH 2 COCH 3

11

 

O

O
O
 
 
Acidez del H  : estabilidad del enolato Constantes de acidez de algunos compuestos orgánicos Grupo
 
Acidez del H  : estabilidad del enolato Constantes de acidez de algunos compuestos orgánicos Grupo
 

1,3-diester

CH 3 OCCH 2 COCH 3

13

Alcohol

CH 3 OH

 

16

 
O

O

 
 

Cloruro de ácido

CH 3 CCl

 

16

 
 
O
O
 

Aldehído

CH 3 CH

 

17

 
O

O

 
 

Cetona

CH 3 CCH 3

 

19

 
 
O
O
 

Tioéster

CH 3 CSCH 3

 

21

 
O Metileno activo: vecino a dos carbonilos

O

Metileno activo: vecino a dos carbonilos
Metileno activo:
vecino a dos
carbonilos

É

t

s e

r

CH COCH

3

3

 

25

Nitrilo

CH 3 CN

 

25

 

O

O
 

Aumento de la acidez: deslocalización de la

 

t

d

 

N,N-dialquilamida

CH 3 CN(CH 3 ) 2

 

30

carga en re

os ox genos

Dialquilamina

HN(i-C 3 H 7 ) 2

40

 

í

Formación del enolato: Bases

 
 
O O O H
O
O
O
H

RO -

+ ROH

 

pKa = 19

pKa = 16-18

 
H
H
Li N
Li
N
N + Li-Bu + H -Bu

N

N +

+

Li-Bu

+

H-Bu

Diisopropilamina

butil-litio

LDA

butano

pKa = 36

(BuLi)

(diisopropilamida de litio)

 
Li Li N-iPr 2 O O H
Li
Li
N-iPr 2
O
O
H

+

HN-iPr 2

LDA: base fuerte, voluminosa y NO nucleofílica

 
 

8

Acidez del H: estabilidad del enolato Ester: efecto dador de electrones del O estabiliza menos al
Acidez del H: estabilidad del enolato
Ester: efecto dador de electrones
del O estabiliza menos al enolato
Nitro y nitrilos: atractores de electrones estabilizan al enolato,
el H es mas ácido.

Reacciones

 

O

Ácidos
Ácidos
 

+

X

+

X -

Halógenos
Halógenos

DOH

 
C O C C D C X-X D 2 O O OH H C C C
C
O
C
C
D
C
X-X
D
2 O
O
OH
H
C
C
C
 C O 

C
O

RX
RX

O

C C
C
C
Grupos carbonilos O C C C O
Grupos carbonilos
O
C
C
C
O

R

+

X -

Halogenuros de alquilo
Halogenuros
de alquilo
     

9

Reacciones enolización enolización 10
Reacciones
enolización
enolización
10
Halogenación alfa de aldehídos y cetonas
Halogenación alfa de aldehídos y cetonas
Halogenación alfa de aldehídos y cetonas .. .. - : .. .. O : O O
Halogenación alfa de aldehídos y cetonas
..
..
-
:
..
..
O
:
O
O
:
:
Br
Br
:
..
..
KOH
:
-
Br 2
O
O
O
O
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Es difícil detener la reacción en el producto monosustituido

Reacción del haloformo: Reacción del iodoformo

3 precipitado NaOH NaOH H 2 O I C O C I I O C Se
3
precipitado
NaOH
NaOH
H
2
O
I
C
O
C
I
I
O
C
Se repite x 2 mas
O
2
I
OH
R
..
CH 2
-
R
R
I
C
O
I
I
R
C
CH 2
I
H
O :
..
C
R
C
I
2
CH
Buen GS
CHI 3
NaOH
I
C
O Na
O
O
R
..
+
I
-
:

Reactividad del enolato: Reacción de alquilación

 

O

O O O Buen nucleófilo reacciona H con ácidos, halógenos, RX y grupos carbonilos enolato :B
O
O
O
Buen nucleófilo reacciona
H
con ácidos, halógenos, RX y
grupos carbonilos
enolato
:B

O

Na

O

H Et O

H

Et 2 O

 

+

NaNH 2

+ NaNH
+ NH 3 Anión o núcleofilo O ambidentado
+
NH 3
Anión o núcleofilo
O
ambidentado
+ NH 3 Anión o núcleofilo O ambidentado
+ NH 3 Anión o núcleofilo O ambidentado
O Na Et 2 O + Br
O
Na
Et 2 O
+
Br

R ~ 60% (Calquilación)

 

+

NaBr

 
 

40% (Reacc. secundarias, Oalquilación)

 

Reacciones de alquilación: sustituciones nucleofílicas entre un enolato y un RX

 
 

14

Reacciones de condensación del grupo carbonilo

Reacciones generales de los compuestos carbonílicos

Adición nucleofílica

Sustitución nucleofílica en acilos (similar a SNAr)

Sustitución en alfa

Condensación dede carbonilos

Condensación

carbonilos

O

C
C

H

base

O - O C
O
- O
C

O

O -

C
C

Dos compuestos carbonílicos: carbono carbonilico y carbono C

Condensación aldólica

 
O OH - O
O
OH -
O

Conversión parcial del aldehído a enolato en

presencia de hidróxido o RO-

O

O

- - O O O O OH OH O O H H O O 2 2
-
-
O
O
O
O
OH
OH
O
O
H
H
O
O
2
2
H
H
H
H
O
O
Aldehído
aldol
aldol
+ alcohol

Adición aldólica

H 2 O

Estabilizado por conjugación del C=C con C=O
Estabilizado por
conjugación del
C=C con C=O

O

H O  Estabilizado por conjugación del C=C con C=O O H aldehido  -insaturado

H

aldehido -insaturado

 

Condensación aldólica

(Se forma un enlace C-C)

 

17

Condensación Condensación aldólica aldólica en medio básico O O O O O O O O O
Condensación
Condensación aldólica
aldólica en medio básico
O
O
O
O
O
O
O
O
O
HO HOH H
H
H
O
OH OH
O
O
2
2
HO
HO
+
HO
H
H
H
H
H
H
O
O
Formación de
H
enolato
Una base
HO
Protonación del oxigeno
abstrae un H
para dar el aldol
Enolato se adiciona al
carbonilo
O
OH
O
H
H
Eliminación
18

Condensación aldólica en cetonas

Condensación aldólica

O C ..
O
C
..

CH 3

O C .. 3

OH

C CH 2 C O
C
CH 2
C
O

C H 3

OH C CH 2 C O C H “aldol”

“aldol”

CH -H 2 O C O
CH
-H 2 O
C O
  • C C H

 

3

-

CH 2

NaOH

C O
C
O
- CH NaOH C O

Condensación poco favorecida:

Favorecer deshidratación:

Menor electrofilicidad del carbonilo

Calor o extracción del producto de

 

condensación

d-

d-

O

O

d+ C R u:
d+
C
R
u:

+I

N

H

+I

d+ C R +I R
d+
C
R
+I
R

Grupos alquilo desactivan al carbonilo (+I )

19

Condensación aldólica

Condensación

aldólica intramolecular

O

O

O

O
O

Na 2 CO 3 , H 2 O

O Na CO , H O reflujo OH

reflujo

OH
OH
 
O Na CO , H O reflujo OH
Condensación aldólica Condensación aldólica intramolecular O O O O Na CO , H O reflujo OH

No se aisla

96%

condiciones muy suaves favorecidos ciclos de 56 átomos

20

Condensación aldólica mixta

Condensación aldólica

Condensación aldólica mixta Condensación aldólica Mezcla de 4 productos 2 autocondensación 2 condensación cruzada 21
 

Mezcla de 4 productos

  • 2 autocondensación

  • 2 condensación cruzada

 

21

aldehído

C 2 H O cetona O C - .. CH
C
2
H
O
cetona
O
C
-
..
CH

La cetona debe tener H

Es mejor si un aldehído es el “aceptor” ya que son mas reactivos; y funcionan realmente bien si no tiene H

NaOH OH C H CH 2 C O O CH C - H 2 O CH
NaOH
OH
C
H
CH 2
C
O
O
CH
C
- H 2 O
CH

d-

R u: C d+ O H +I N
R
u:
C
d+
O
H
+I
N
  • d- “chalcona”

+I

O C +I R R d+
O
C +I
R
R
d+

Grupos alquilo desactivan al

carbonilo (+I )

22

Condensación aldólica: aldehído/cetona + aldehído/cetona

O Cetona ,‐insaturada O O H
O
Cetona ,‐insaturada
O
O
H

Condensación Claisen: éster + éster enolizable

O

O

O

‐cetoéster O O O O
‐cetoéster
O
O
O
O

Condensación de Perkin: aldehído aromático + anhídrido

O O O O O H Ácido ,‐insaturado OH
O
O
O
O
O
H
Ácido ,‐insaturado
OH

23