QUIMIOTERAPIA Y EL

CICLO CELULAR
Marco Villena Lazo
Oncología Médica
Trasplante de Médula Osea
INEN
Historia del desarrollo de la quimioterapia

 1946 Mostaza nitrogenada para

tratar linfomas (mecloretamina)
 1947 Antifolatos
 1949 Metotrexate
 1950s 5FU
 1952 6-mercaptopurina
 1954 Actinomicina D
 1960s La combinación de
quimioterapia cura leucemias y
enfermedad de Hodgkin en niños
 TIEMPOS ACTUALES.. Terapia
blanco dirigida c/s QT
The cell cycle
Fases del ciclo celular

 G0 Fase de reposo (horas a

días)
 G1 Fase temprana de
crecimiento (produce
proteínas y crece, se
prepara para la síntesis de
DNA.. 18-30 horas)
 S Síntesis de DNA (18-20
horas)
 G2 Fase tardía de
crecimiento (revision de
DNA… 2-10 horas)
 M Mitosis (30-60 minutos)
 División celular – mitosis (1)
 Profase
 La cromatina se condensa en
cromosomas. Cada
cromosoma se duplica y forma
2 cromátides hermanas. Se
pierde pared nuclear.

 Metafase
 Los cromosomas se alinean
sostenidos por los
microtúbulos y centrómeros,
formando el huso mitótico.
 División celular– mitosis (2)
 Anafase
 Las cromátides hermanas se
separan y se mueven a los polos
correspondientes.

 Telophase
 Los cromosomas hijos llegan a
los polos y desaparecen los
microtúbulos. La cromatina se
expande y se desarrolla una
membrane nuclear nuevamente.
 El citoplasma se divide, la
membrane cellular se parte en
dos y se producen células hijas.
 El CICLO CELULAR y el
crecimiento de tejidos
 La tasa de division celular en los tumores
humanos varía considerablemente de un tumor a
otro (ej. Cáncer de mama 3 meses promedio)

 La mayoría de tumores crece en forma

relativamente lenta respecto a células normales
como MO y TGI.

 La relación entre el ciclo celular y la muerte

celular afecta el crecimiento tumoral (la fracción
de crecimiento disminuye conforme aumenta la
masa tumoral)
Fracción de Crecimiento

 En un momento dado, el número de células

en una población que está pasando
activamente por el ciclo cellular dividido entre
el número total del células. = fracción de
crecimiento

 A mayor fracción de crecimiento es más

probable un mayor efecto de QT.
Efectos de la Quimioterapia

 Las drogas citotóxicas ejercen su efecto

dañando el potencial reproductivo de las
células (dañando DNA o su síntesis)

 Los tumores que crecen más rápidamente

son los que major respondan probablmente a
la quimioterapia.
 Leucemias, linfomas y neoplasias testiculares
responden más que un tumor de colon o
pancreas.
 Cinética de la Muerte Celular
 Hipótesis de la muerte
celular por fracciones
 Una dosis de droga citotóxica
mata una proporción de
células, no un número
determinado.
 Los tumores más pequeños
requieren menos ciclos de
quimioterapia que los más
grandes.
 Terapia intermitente por
pulsos
 Maximiza la muerte cellular
tumoral y permite a los
tejidos normales recuperarse
del daño.
 CLASIFICACION DE LAS
DROGAS CITOTOXICAS
 AGENTES ESPECIFICOS DE FASE de ciclo celular
 Activos en una fase particular del ciclo celular.
 Depende de la producción de un tipo único de bloqueo bioquímico en
una reacción en particular dentro del una fase única del ciclo celular.

 AGENTES NO ESPECIFICOS DE FASE de ciclo

celular
 Se produce el efecto citotóxico independiente de la fase del ciclo.
 Igualmente efectivo en grandesLastumores con crecimiento lento.
drogas DEPENDIENTES de fase matan
 Dependiente de dosis. células a menor dosis, pero alcanzan un
plateau a altas dosis debido a que sólo pueden
 Una dosis única tiene el mismotener
efecto que varias dosis fraccionadas
efecto en una fase en particular.
de la dosis total.
Mejor actividad si se dan en varías fracciones.
EL ADN
monosacárido de cinco
carbonos (pentosa)

Bases nitrogenadas purínicas: son la

adenina (A) y la guanina (G). Ambas
forman parte del ADN y del ARN.
Bases nitrogenadas pirimidínicas: son la
timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U).
ESPECIFICIDAD DE FASE DE LAS
DROGAS CITOTÓXICAS
Fase del ciclo celular Agentes Efectivos

G1 Esteroides, Asparaginasa

Fase S Antimetabolitos

G2 Etopósido, Bleomicina,
Mitoxantrona, Irinotecan
Mitosis Alcaloides de la Vinca,
Taxanos, Podofilotoxinas
NO ESPECIFICO de Agentes alquilantes,
fase nitrosoureas, antibióticos,
procarbazina, dacarbazina,
platino
 Mecanismo de Acción
AGENTES ALQUILANTES Y NITROSOUREAS

 Moléculas altamente reactivas

 Interfieren con la replicación al unirse de manera
covalente con un grupo alquil (R-CH2+) de los ácidos
nucleicos del DNA celular (alquilación).
1. Error de lectura en la replicación
2. Enlaces cruzados entre hebras de DNA
3. Roturas simples o dobles de cadenas de DNA

 Ejemplos:
 Deriv. Mostaza Nitrogenada ej. ciclofosfamida,
clorambucil, melfalan, ifosfamida.
 Nitrosoureas ej. Carmustina, lomustina
 Triazinas ej. procarbazine, dacarbazine
 Alquil sulfonatos: busulfan
 Etileniminas: Thiotepa
DNA Cross Linkage

 Arrests DNA
replication
 Can result in DNA
damage and
chromosome breaks
 Also mutagenic!
Mecanismo de Acción
ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES

 Alteran la replicación normal uniendose a los pares

de bases del DNA de manera intercalada,
bloqueando su transcripción.
 Pueden ocurrir roturas de DNA.
 Ejemplos:
 Antraciclinas: Doxorubicina, Daunorubicina,
Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona (también sobre
topoisomerasa II)
 Actinomicina D, Bleomicina (G2… especies de
oxígeno reactive, daño directo al DNA), Mitomicina C
L-Asparaginasa (Fase G1)

Normal Cell Tumor Cell

Aspartic Acid
+ L-Glutamine
L-Asparagine
Synthetase
L-A´ase
L-Asparagine L-Asparagine
(cell produced) Deficiency

Aspartic Acid
+
Ammonia

Cell Proliferation Cell Death

 Mecanismo de Acción (Fase S)
ANTIMETABOLITOS

 Interfieren con la síntesis

normal de ácidos nucleicos.
 Específicos de fase (Fase S)
 Análogos de ácido fólico - MTX
 Análogos de pirimidinas-
citarabine, 5-fluorouracilo,
capecitabina, gemcitabina
 Análogos de purinas –
cladribina, mercaptopurina,
thioguanina, fludarabina
Antimetabolite Basics

PURINAS

PIRIMIDINAS

ACIDO FOLICO
 Mecanismo de acción (Fase G2)

Camptotecinas Epipodofilotoxinas
 Inhibiben  Inhiben la
topoisomerasa tipo I topoisomerase tipo II y
 Actúan evitan que la célula
predominantemente en entre en mitosis. Actúa
Fase G2. predominantemente en
 Ej. topotecan, fase G2 y M.
irinotecan  Producen roturas
Las topoisomerasas (tipo I y tipo II) son enzimas capaces de
dobles en las hebras
actuar sobre la topología del ADN, ya sea enredándolo para
permitir que se almacene de manera más compacta o
de DNA.
desenredándolo para que controle la síntesis de proteínas y para
facilitar la replicación del mismo. Estas enzimas son necesarias
debido a los inherentes problemas causados por la configuración
 Ej. etopósido
estructural del ADN.
 Mecanismo de Acción (Fase M)
AGENTES DISRUPTORES DE
MICROTUBULOS

Alcaloides de la Vinca
 Inhiben el ensamblaje de los
microtúbulos al unirse a la
tubulina, resultando en la
disolución del huso mitótico.
 Ej. vincristina, vinblastina,
vinorelbine

Taxanos
 Se unen a los microtúbulos ya
formados estabilizándolos,
provocando el arresto de la division
mitótica normal.
 Ej. paclitaxel, docetaxel
MECANISMO DE ACCION DE INHIBIDORES
DE MICROTUBULOS
ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA
 Las primeras experiencias (1950’s) usaron
agentes únicos, las remisiones eran cortas y las
recaídas se asociaban a resistencia a drogas.
 La combinación de quimioterapia es utilizada
para tratar de mejorar la tasa de respuesta y
duración de la misma combinando drogas con
diferente mecanismo de acción.
 Se previene Resistencia.
 A pesar del conocimiento de la cinética celular, la
mayoría de regímenes se basan en
observaciones empíricas (eficacia, perfiles
toxicidad).
ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA
 La combinación de drogas se elige en base a algunos
principios comunes:
 Usar drogas con actividad como agentes únicos.
 Usar drogas que no superpongan toxicidades.
 Terapia intermitente por pulsos. Permite a la médula osea y al
TGI recuperarse.
 Usar la dosis y esquema óptimo para cada agente individual.
 Si es possible usar drogas con efecto sinérgico:
 Ej: 5FU + folinato calcio

 Usar drogas que actúan en distintas fases del ciclo celular:

 Empirismo Informado: Dar alquilantes antes de antimetabolitos.
1ro células en reposo, si se reparan son dañadas nuevamente
en fase S.
FACTORES ESTRATEGICOS PARA
NUEVOS ESQUEMAS DE QT

La mayoría de combinaciones se basan en una racional

científica pre-existente o la adición de un nuevo agente a un
régimen pre-establecido.

Resulta presuntuoso asumir que toda la racional y

posibilidades de interacciones son comprendidas.