Mecanismos de Toxicidad

CONOCIMIENTO DE LA TOXICIDAD
Niveles de profundidad: • ¿Qué ocurre?: efectos, patología • ¿Cómo sucede?: fisiopatología • ¿Por qué se produce?: mecanismos
(bioquímicos y moleculares)

Mecanismos de Toxicidad
Todos los procesos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales, según consistan en:
afectación de la integridad de la estructura celular alteración de la función celular.
procesos inmunitarios (mixtos)

muscular. etc. nerviosa.Mecanismos de Toxicidad Destrucción Celular total Alteración de la membrana Celular Vascular. Alteración de los órganos subcelulares Estructura Celular ACCION SOBRE Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas Cito esqueleto DNA Función Celular .

Mecanismos de Toxicidad Estructura Celular Mod. Mn Metalprivos SH2. Pb. Ag. CO Reacción ACCION SOBRE Función Celular Activación Inducción Modificación de la Reproducción Celular Genotoxicidad Mutagenicidad Carcinogenesis Teratogenesis . de Permeabilidad de las Membranas Modificación de la Actividad Enzimática Inhibición Estéreo isómeros Tiolprivos Hg. CNH. Cu.

e irreversibles. . generalmente de tipo funcional. el momento en que se establece el daño definitivo o se inician los pasos que decididamente conducen a la muerte de la célula o necrosis.Mecanismos de Toxicidad Los efectos nocivos que se derivan de la unión de una sustancia química con las biomoléculas pueden ser de dos clases: potencialmente reversibles. Los investigadores se afanan por encontrar los indicadores que marquen el punto de no retorno. de carácter subletal. es decir. frecuentemente letales para la célula. que se expresan como modificaciones estructurales.

nerviosa. Alteración de los orgánulos subcelulares: – – – – a. Alteración de la membrana celular: vascular. Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas . Destrucción celular total 2. etc 3. c.Acción sobre la ESTRUCTURA CELULAR 1. d. b.

Mecanismos de Toxicidad AFECTACION DE LA ESTRUCTURA CELULAR .

principalmente fosfolípidos de membrana. . en tanto el organismo disponga de suficiente reserva de dichos tioles. como agentes nucleofílicos pueden neutralizar a los radicales libres y. como compuestos oxidables. formadoras de peróxidos a partir de lípidos celulares. pueden reducir especies oxidantes.Mecanismos de Toxicidad la biotransformación de xenobióticos se pueden originar dos tipos de metabolitos especialmente reactivos: los agentes alquilantes o arilantes y los radicales libres Ambos son capaces de: establecer enlaces covalentes con biomoléculas celulares y originar especies de oxígeno activo. Regulados por los niveles de glutatión (GSH) y otros proteintioles que.

precancerosas o en número excesivo (como un antónimo de mitosis). Se utiliza en sustitución del de necrosis. seguido de formación de vesículas y estallido Oncosis y Apoptosis se aplica a la muerte para el recambio celular fisiológico. para situaciones patológicas en que la principal característica de la célula enferma es su inflamación. pero se ha visto que la Apoptosis también puede inducirse por xenobióticos .Mecanismos de Toxicidad Muerte Celular Tradicionalmente. hinchazón. muerte) procede del griego onkos. la muerte de la célula se ha denominado necrosis (del griego necro. que elimina las células dañadas.

Mecanismos de Toxicidad Por definición. que elimina células no necesarias o dañadas. controlado genéticamente. . la cual lleva a cambios en la estructura que conducen a la fragmentación celular sin respuesta inflamatoria. Apoptosis es la muerte celular por un proceso activo. Se origina por lesión o modificación del ADN nuclear.

MUERTE CELULAR Necrosis Apoptosis Necrosis secundaria .

APOPTOSIS en griego: caída natural de los petalos de las flores "Muerte fisiológica (programada) celular" DIFERENTE DE LA NECROSIS INDUCIBLE POR TOXICOS QUE ACTIVAN A: * * CASPASAS. ETC * TOPOISOMERASA ENDONUCLEASA .

Apoptosis en Toxicologia Ejemplo: estrés oxidativo por dimetilnaftoquinona: • concentraciones bajas (10 µM): proliferación • medias (30 µM): apoptosis • altas (100 µM): necrosis .

Mitosis Señal 1 + Célula en reposo Célula activada + Señal 2 – Apoptosis .

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDK) CDK MITOSIS PROLIFERACION SEÑALES TRANSFORMACION APOPTOSIS INHIBICION XENOBIOTICOS .

FAS. Apf. Bax Tóxico Apoptosis .Papel desequilibrador del tóxico Factores Antiapoptósicos Factores Proapoptósicos Bcl p-53.

MUERTE CELULAR CAUSA GENETICA (NATURAL) DENOMINACION APOPTOSIS MECANISMO ENDONUCLEASA AGENTES DIOXINAS CORTICOIDES T-BUTILESTAÑO Cl4C QUINONAS PEROXIDOS CISTAMINA FALOIDINA PARAQUAT TOXICA NECROSIS PEROXIDACION GSH ATP Ca++ RUPTURA DE MEMBRANAS CITOESQUELETO .

Aparecen Vesículas Se conservan Se agrega a Membrana Fragmentación a Nucleosomas Membrana Plasmática Orgánulos Cromatina Adn Cuerpos Apoptósicos Reacción Inflamatoria Se forman No . Condensación Núcleo Se conserva. Lisis Total Sí Activo. Consume Energía Disminuye.DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS VARIABLE Origen Especifidad Celular Proceso Tamaño Celular APOPTOSIS Programación Genética Sí NECROSIS Accidental No Pasivo Aumenta: (Balonamiento) Se desintegra Se desintegran Flocula Roturas al Azar No.

Apoptosis visualizada mediante: Hematoxilina eosina TUNEL Fluorescencia Electroforesis en Gel en agarosa .

Mecanismos de Toxicidad Alteraciones de la función Celular Modificaciones de : * Permeabilidad de la Membrana * Actividad Enzimática: * Reproducción .

Ag. Hg. responsables de los fenómenos de polarización y despolarización de la membrana y. a la superóxido dismutasa. Mn que. CO. CHN. Se. inactivan a los citocromos respiratorios. protectoras de la peroxidación lipídica copulando los elementos metálicos indispensables para la función enzimática. tiolprivos: As. Son los vulgarmente conocidos como metales pesados. B) Inhibición: esteroisomeria. Fe. como Mg. al formar sulfuros muy estables con tioles. K y Ca. también iones Na. metalprivas. la glutatión reductasa. Cu. inactivan enzimas importantes en la respiración celular como las deshidrogenasas. de la transmisión eléctrica del impulso nervioso. Pb. . son el SH2. fármacos y excretas.A) afectarán a la entrada y salida de nutrientes. en definitiva. Cu. Mn.

en cél. teratogénesis). si se afecta ADN. En la división celular: (Mitosis) impedimento en formación de huso acromático. (colchicina). . germinales ( mutagénesis. :. somáticas (cancerogénesis). nucleicos):  alteraciones transmisibles. Corte en la distribución de cromátidas. en cél. En el material genético (ác.  alteraciones no transmisibles si se afecta el ADN. el ARN o la transcripción en la síntesis de proteínas (cancerogénesis. otras).Modificaciones de la reproducción.

Clases de mecanismos de toxicidad según su ESPECIFICIDAD o la actuación sobre receptores: Clase A Mediación Por receptores Acción específica B C No-receptores Reacciones inmunitarias especifica/ inespecífica (si/no R) específica / inespecífica .

Genes metaboliz. lípidos CÁNCER HEPÁTICO Proliferación Peroxisomas PROMOCIÓN TUMORES PP ep PPAR Genes reguladores crecimiento Proliferación Hepatocitos PP= Proliferadores de peroxisomas PPAR = Receptor nuclear de esteroides activados por PP ep= Mecanismo epigenético .

Proliferación de peroxisomas hepáticos .

 Reemplazo o sustitución de constituyentes celulares por xenobióticos  Suplantación de metabolitos por antimetabolítos.  Alteraciones irreversibles ( causticación) .  Acciones inespecíficas:  Cambios en permeabilidad de la membrana.No Mediado por receptores:  Acciones específicas basadas en:  Interacción con moléculas pequeñas e iones con formación de quelatos.

.ALQUILACION.4.TIOLES REACTIVOS 3....CAUSTICACION 2.ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS DEL Ca ..2.ARILACION REACTIVOS ELECTROFILICOS ESTRES OXIDATIVO 2.REACCIONES CON ESPECIES DE OXIGENO ACTIVO 2.MECANISMOS LESIVOS IRREVERSIBLES 1.REACTIVOS DE OXIDO NITRICO 2.REACCIONES RADICALARIAS 2..1.3..

nervio óptico. médula espinal. Es una quemadura química. mucosas externas y en vías digestivas y respiratorias. etc. tanto en piel.). formol.La causticación supone una desorganización de los componentes tisulares. así como en riñón. diferente de la térmica. tricloroacético.. donde llegan o se concentran determinados xenobióticos o se originan metabolitos para los que resultan especialmente sensibles los tejidos locales (fenol. producida en el lugar de contacto del tóxico con el tejido orgánico. . etc.

detergentes catiónicos. que destruyen o al menos desorganizan la arquitectura celular al desnaturalizar las proteínas . disoluciones de algunos cationes orgánicos o inorgánicos. etc..Los agentes cáusticos (alcalinos) y los corrosivos (ácidos) son sustancias de pH distante del fisiológico. aniones aromáticos (como el ácido salicílico). o bien oxidantes o deshidratantes.

terciaria y cuaternaria. mantenidas por enlaces mucho más débiles. la estructura primaria. es la más resistente.De las cuatro clases de estructuras que configuran las proteínas. la constituida por la secuencia lineal de los aminoácidos. como los puentes de hidrógeno o de disulfuro y fuerzas de Van der Waals. son más fácilmente atacadas . respectivamente. es decir. Pero las estructuras secundaria. unidos mediante enlaces covalentes.

endurecimiento o fijación. pues va acompañada de reblandecimiento y licuefacción (tumefacción y colicuación) del tejido. mientras que los ácidos producen coagulación. .La muerte celular por cáusticos alcalinos se denomina necrosis colicuativa.

De esta manera se altera la actividad biológica de la misma o se modifica el comportamiento químico de las moléculas implicadas . mediante la cesión parcial de un electrón por parte de un xenobiótico a la biomolécula. En algunos casos se ha mostrado un mecanismo de transferencia de carga. Ello indica que las fuerzas de unión xenobiótico-receptor son bastante débiles. lo que favorece la caducidad de la acción y la intervención de los antagonistas. la unión de un fármaco con sus receptores es altamente reversible. dipolo-dipolo o interacciones de dispersión (de Van der Waals). del tipo de puentes de hidrógeno.En general.

supone todos aquellos casos en los que las biomoléculas experimentan reacciones de alquilación o arilación. . muy frecuentes en procesos tóxicos en los que homólogos naturales son sustituidos por xenobióticos que se fijan fuertemente. según que el reactivo sea lineal o cíclico. Entonces. ésta adquiere un carácter generalmente irreversible.Pero las modificaciones más importantes de los receptores se producen cuando el xenobíótico establece con ellos uniones químicas mediante enlaces covalentes.

del hem (sobre la lisina) y sobre las bases de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) con los que forman aductos. productos de polimerización. especialmente a través de reacciones radicalarias de peroxidación. se forman óxidos y peróxidos de los ácidos grasos insaturados (sobre todo de los poliinsaturados. con liberación de alcanos. alquenos. etc. PUFA). establecen enlaces covalentes con los aminoácidos proteicos.Los reactivos alquilantes son capaces de actuar sobre cualquiera de los componentes químicos celulares. hidroxialdehídos. y sobre los componentes del esqueleto celular (miofibrillas). Así. Al incidir sobre los lípidos de la membrana (fosfatidilcolina). .

Q.Consecuencias de la biotransformación c Oxidación biomoléculas Tóxico Interacción física o química Con sustancias endógenas biotransformación ESPECIES OXIDANTES S.s electrofílicas Unión covalente nucleofilos • Degradación • Reacción con moléculas no esenciales INICIACIÓN COMÚN DE EFECTO TÓXICO . s no tóxicas Radicales libres S. Q.

de vida corta: reaccionan con otros constituyentes de la célula 3. de vida larga: pueden alcanzar la vía sistémica y actuar sobre otros tejidos . de vida ultracorta: reaccionan con la propia enzima "suicidio enzimático" 2.Clasificación de los METABOLITOS REACTIVOS según su periodo de vida 1.

sobre tioles formando disulfuros RSSH. Radicales libres: (+/–) – – – – un electrón desapareado. originan aductos con los aminoácidos y las bases de ácidos nucleicos . S atomico similar carbeno se forma por acción de las MFO. reacciona con las proteínas inmediatas.. más reactivos cuanto más oxidados sean. isocianuros R-N=C 4. etc. paraquat Déficit de 2 electrones Ej: nitrosaminas. etc. también electrofílicos.Metabolitos Reactivos: Electrofílicos 1. tioureas (NH2SC-NH2). Carbeno (neutro) – Un Carbono divalente con 2 electrones desapareados – Ej: monóxido de carbono.. y eliminándose como tiocianato . Ion carbonio (+) 3. ácidos iminosulfínicos e iminosulfénicos.Por oxidación de tioles (R-SH). sulfenos. tioamidas (RS-NH2). 5. se forman sulfinos. acetamidofluoreno 2. Ej: triclorometilo (metabolito del CCl4)..

Lípidos • Lipoperoxidación • Rotura de las membranas biológicas Radicales libres • Pérdida o Proteínas modificación de la función biológica Ácidos nucléicos • Oxidación de • Mutagénesis bases nitrogenadas .

Formas de Oxígeno activado .

Radicales libres interés toxicológico 1. Gran poder oxidante sobre todo tipo de biomoléculas. . de donde se derivan trastornos funcionales y lesiones celulares. que les permite establecer uniones covalentes (alquilaciones o arilaciones) muy persistentes con moléculas biológicas nucleofílicas. Extraordinaria reactividad. 2.

P •¯ 2 O2 P• 2O2 R. HaberWeis SOD H2O2 + O2 Fe++ + Catalasa R. Cu++ HO¯ + HO• 1O 2 . Fenton Fe++.

Formas de Superóxido dismutasa .

.* REACCIÓN DE FENTON: -Fe3+ H2O2 + Fe2+ Catalasa OH + OH + Cu . O2 + H2O2 - OH + OH-+O2 . Fe2+ + O2 Conjunta: * REACCIÓN DE HABER-WEIS: . Sigue: Fe3+ + O2 - .

y H2O2. . los fagocitos activados. etc. Precisamente. en su función bactericida.El proceso fisiopatológico se puede desarrollar por los siguientes mecanismos: 1. Las formas de "oxígeno activado" actúan preferentemente oxidando fuertemente los lípidos celulares (especialmete los lípidos insaturados) y también los compuestos con grupos SH (glutatión. o trastornos en la reproducción celular (cáncer) por alteración de los ácidos nucleicos. iniciando lo que se conoce como estrés oxidativo.). produciendo necrosis o déficit metabólico o de defensa.). 2. que da lugar a procesos inflamatorios y citotóxicos. etc. liberan O2·. El radical libre del producto primitivo puede alquilar diferentes componentes tisulares (membranas celulares. retículo endoplásmico. enzimas.

Destino de los hidroperóxidos lipídicos VIT E MALONILDIALDEHIDO .

Glutation (GSH) .

ELECTROFILICOS MERCAPTURICOS (Orina) .Funciones del Glutation A: REDUCCION (GSH GSSG) OXIDACION B: CONJUGACION con comp.

Metabolismo del paracetamol .

Alquilación de elementos nucleofílicos: – Necrosis – Déficit metabólico o de defensa – Cáncer 2. Oxidación de GSH y proteíntioles.Acciones fisiopatológicas por radicales libres 1. Estrés Oxidativo . Peroxidación lipídica en cadena 3.

Cu SOD.Estrés oxidativo: Oxigeno activado Quelantes antioxidantes Fe .PDH Lesión ADN Peroxidación lipídica Oxidación de Tioles y proteínas < ATP y NADPH Alquilación / Arilación Lesión de membrana/ > Ca 2+ Activación enzimática NECROSIS . catalasa Glutatiónperoxidasa G – 6 .

CLG – Curso de Toxicologia 2004 Muerte celular .F. CYP O2 Cl3C• radical Cl3COO• Peroxidación lipídica Uniones covalentes a moléculas biológicas Activación de enzimas calcio-dependientes Q.e– Cl4C MFO.

F. CLG – Curso de Toxicologia 2004 .CH2OH O2 -•C • CYP-450 II E1 OXIDASAS Peroxidación Lipídica Aductos 8-(1-hidroxietil)guanina 8-(2hidroxietil)guanina H CH3 H2O2 OH 1-hidroxietilo En: •Membranas •Retículo endoplásmico • Hígado De: •Núcleo •Mucosa gástrica • Corazón •Cerebro + factor quimiotáctico  Leucocitos PMN •Testículos Q.ETANOL Y RADICALES LIBRES CH3 .

CLG – Curso de Toxicologia 2004 Naftoquinonas Paraquat Bleomicina .RESUMEN MECANISMOS RADICALARIOS Radicales Alquilantes que no alteran el GSH Producen Uniones covalentes Peroxidación lipídica CCl4 Tóxicos: Bromoformo Cl vinilo Halotano Radicales Alquilantes que consumen GSH Uniones covalentes Tóxicos: Producen Peroxidación lipídica Eliminación de Ac Mercaptúrico Alil alcohol P-acetamol Cinamaldehido Dietilmaleato Metabolitos No-Alquilantes sino Oxidantes Nitrofurantoina (ciclos Redox) Tóxicos: Producen Peroxidación lipídica Q.F.

bromobenceno Compuestos furánicos (4-ipomeanol.) . etc.Selectividad celular de los radicales libres Diana Hepatocito Neumocito Cél. endoteliales vasc Células bronquiolares Tóxicos CCl4 Paraquat Alcaloides de pirrolizidina CCl4.

O3H R=C=S=O (R)2.SO2 Acidos Sulfénicos Acidos Sulfínicos Acidos Sulfónicos Sulfenos Sulfóxidos Sulfonas .OH R-S.TIOLES REACTIVOS I:) POR OXIDACION DE TIOALCOHOLES (Mercaptanos): R-SH SE FORMAN: R-S.O2H R-S.SO (R)2.

TIOLES REACTIVOS II:) POR TRANSTIOLACION: R-X hidrocarburo halogenado GSH +Glutatión GS-R Glutamiltransferasa Gliciltransferasa Glu Gly Cys-S-R ß-liasa H-S-R muy electrofílico ADUCTOS NECROSIS .

Activación ONOO Calmodulina +2 . elec. transp.Reacciones por óxido nítrico Donadores Enzimas Acciones Peroxidación de: Nitratos Arginina NOS NO .2 NO NO . NO NO+ O -2 peroxinitrito • Lípidos • tioles • inh. Enzimática •Alt.

que es extraordinariamente más baja que la del plasma. a su vez esta concentración.3. es regulada por tres mecanismos:  entrada y salida de iones calcio (Ca++) en la célula a través de la membrana plasmática. y  captación por las mitocondrias. con intervención de la bomba de calcio. Alteración de la homeostasis del calcio Actualmente se considera que la alteración de las proteínas que regulan el calcio intracelular es el eslabón entre los mecanismos alquilantes o los oxidantes con la muerte celular.  captación de Ca++ por el retículo endoplásmico. Se acepta que la concentración de calcio en el citosol regula diversas funciones celulares. .

puede elevar considerablemente los niveles de Ca++ intracelulares. o bien por insuficiencia de la bomba de Ca++ a causa de déficit de ATP por lesión mitocondrial. mitocondria o retículo. el Ca++ citosólico activa a distintas enzimas proteasas y fosfolipasas que participan directamente en la muerte celular. . En esta situación.Consecuencias La peroxidación de lípidos de la membrana o la lesión de las bombas de Ca++ en membrana. por mayor entrada a la célula o por salida al citosol desde las vesículas del retículo endoplásmico.

captación por mitocondrias.. Lesión ADN citoesqueleto citoesqueleto ( microtúbulos) * Proteasas Endonucleasas Calpaínas Calmodulina proteinquinasa * Fosfolipasas fosforilasa glucógeno Fosfolípidos( membrana) Lisofosfolípidos citotóxicos Fosfolipasa A2 .captación por retículo endoplásmico... b.Alteración de homeostasis del calcio c regulación Exceso activa a.entrada y salida bomba de calcio. c.

Entre las proteasas activables por el calcio destacaremos la endonucleasa. con liberación de ácidos grasos y lisofosfolípidos. que fosforila a la fosforilasa. que cuando se une a cuatro iones de calcio por cada molécula. proteína presente en células animales y vegetales. 3. . que fragmenta al ADN. modifica su conformación y activa. a otra enzima. que a su vez son citotóxicos. la proteinquinasa. También se estimula la calmodulina. a su vez. la calmodulina también afecta al citoesqueleto (microtúbulos) y a la división celular. entre las fosfolipasas activables por Ca++ está la fosfolipasa A2 (PLA2) que acelera la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana. y las caspasas. Por otra parte. lo que conduce a la muerte celular. cuya activación produce daños en el citoesqueleto.1. que participa en la degradación del glucógeno. 2. por disociación de los microfilamentos de actina.

Enzima inactiva

Calmodulina

••

••

Enzima activada

• + •• •

Ca2+

• •

• •

Q.F. CLG – Curso de Toxicologia 2004

A través de estas acciones, aparecen vesículas que, o se separan de ella o se rompen o se fusionan entre sí, lo que conduce a la ruptura de la membrana ; a su vez, la disminución del potencial de membrana mitocondrial se traduce en un déficit de ATP, lo que da lugar a acumulación de ácido láctico, y descenso del pH citosólico.
Con todo ello se llega a disrupción de la membrana plasmática y del citoesqueleto, con disolución de la actina y dispersión de los microtúbulos, más una disminución del pH intracelular, por acumulación de ácido láctico consecuente a la lesión mitocondrial, desacople de la fosforilación oxidativa y déficit de ATP.

Ca++ CALIMICINA Activación de:

TÓXICO: ESTRÉS OXIDATIVO Ca++

ATP

ADP

Calmodulina  Proteasas  Fosfolipasa A2

Ca++ - ATPasa

Alteraciones citoesqueleto
Retículo endoplásmico

Ca++
Ca++
NADP+

Mitocondria

( 10-7 M)
Ca++ Inhibición Ca++ - ATPasa

Oxidación NADPH

CICLO REDOX

GSH Depleción

Protein-tiol depleción

Otras inactivaciones enzimáticas

TÓXICO

Mecanismos inmunotóxicos Sistema inmunitario – Elementos: Organos: – Médula ósea – Timo – Bazo Células: linfocitos Agentes: – Inmunoglobulinas: anticuerpos – Mediadores químicos: linfocinas… Vasos y ganglios linfáticos .

a veces es provocado en la clínica para hacer posibles injertos y trasplantes. aunque lógicamente se trata de un proceso indeseable. en que la asociación de un tóxico conduce a disminución de las defensas inmunitarias. c) Fenómenos de autoinmunidad. rama científica que estudia tres tipos de procesos patológicos desde un punto de vista toxicológico: a) Las reacciones inmunitarias por sensibilidad adquirida en el contacto con sustancias químicas (hipersensibilidad). b) Los procesos de inmunodepresión o inmunosupresión. .Procesos Inmunitarios En los últimos años se ha desarrollado vigorosamente la llamada inmunotoxicología.

pulmón y piel) son órganos secundarios de diferenciación. Esta defensa tiene dos modalidades: una natural. el sistema linfático. El bazo y los ganglios linfáticos (incluidos los de intestino. formado éste por los vasos y los ganglios distribuidos por todo el organismo) y por células periféricas . neutrófilos) circulan en la sangre. que son leucocitos diferenciados (linfocitos. . bazo y tejido linfático. innata. Macrófagos y micrófagos son fagocitos. macrófagos y micrófagos). que finalmente vierte su contenido a la sangre en las venas subclavias a través del conducto torácico. Es un complejo sistema repartido por todo el organismo y constituido por órganos específicos (médula ósea. Las células periféricas se difunden a todos los tejidos a través del flujo sanguíneo y regresan por un sistema vascular propio. en tanto que los linfocitos T maduran y se diferencian en el timo. los primeros quedan unidos a los tejidos corporales. así como de la maduración de los llamados linfocitos B. cuyos sucesivos estímulos incrementa la respuesta. timo.El sistema inmunitario realiza una misión defensiva mediante la identificación de estructuras propias y detección de extrañas. de carácter inespecífico. específica al agente que la provoca. Las células pluripotentes de la médula de los huesos son los órganos de producción de los linfocitos. y otra adquirida. en tanto que los segundos (granulocitos.

se diferencian las células cebadas o mastocitos. Cuando se produce esta unión. si se estimula. 3. empieza a producir más anticuerpos idénticos al que se unió al antígeno. En los tejidos. sino varias subpoblaciones constituidas por células que. 6. 4. 1. normalmente glucoproteínas. Algunas de estas células vuelven al estado de reposo y representan la «memoria» del suceso. dando lugar a una prole o línea de células genéticamente idénticas que recibe el nombre de clon. poseen distinta reactividad y funciones. sólo las células B y su progenie segregan anticuerpos o inmunoglobulinas. y además crece y se divide y subdivide. Aunque los linfocitos B y T no se distinguen por su forma. el linfocito puede resultar estimulado o paralizado.Los linfocitos no son todos iguales. Pueden distinguirse usando técnica de citometría de flujo y anticuerpos monoclonales. dedicadas a producir el mismo tipo de anticuerpos. 5. con 9-11 aminoácidos. no forman una población homogénea. gracias a la presencia de diferentes receptores en su superficie. . sí bien los poseen. Los antígenos para los receptores de los linfocitos T pueden ser péptidos pequeños. no los liberan. mientras que las T. reciben el nombre de células plasmáticas o plasmocitos. y tienen además la misión de estimular o reprimir la actuación de las B. 2. sino a las moléculas llamadas mediadores. a partir de los linfocitos T. Estas células hijas. Tan sólo un 2% de los linfocitos segregan anticuerpos Los antígenos para los receptores de los linfocitos B son moléculas complejas. permaneciendo dispuestas a reiniciarlo a la nueva llegada del antígeno.

MÉDULA ÓSEA Célula madre común TIMO Linfocitos T maduros Antígeno Coadyuvantes Supresores Citotóxicos Linfocitos B maduros Antígeno Linfocitos B estimulados Linfocitos T estimulados Célula plasmática Linfocitos T trasformados (mastocitos) Liberación de anticuerpos (IgD. IgA. IgM. IgE) Liberación de mediadores músculo plaquetas Terminación nerviosa de piel eosinófilos capilar glándula . IgG.

Los principales mediadores químicos que se liberan son: a) Histamina: que produce aumento de la secreción mucosa. f) Calicreína y bradicinina ( o bradiquinina). b) Serotonina.). . tromboxano y leucotrienos (SRS-A). etc. etc. contracción del músculo liso (broncoconstricción. g) Prostaglandinas. e) Heparina. d) Enzimas diversas. c) Factores quimiotáxicos de los eosinófilos (ECF-A) y de los neutrófilos (NCF-A).

(que mediante perforinas abren poros en las células que atacan) tienen lugar mediante procesos de apoptosis. intervienen también en la inmunidad innata. que realizan una defensa inespecífica contra células infectadas por virus. La eliminación en el timo de los linfocitos inmaduros y de los que posean receptores anómalos. asesinas) son linfocitos grandes. o con el ADN alterado. algunas de las cuales intervienen como enzimas convertidoras (activadoras) de interleucinas (ICE). Las células NK (agresoras naturales) son linfocitos no dependientes de anticuerpos. provocan la lisis de éstas. las células K (del inglés killer. así como la actuación de los linfocitos K asesinos. granulosos. y se les considera un eslabón entre los sistemas inflamatorio e inmunitario. . tras activación de caspasas. contra células neoplásicas. que cuando se les unen inmunoglogulinas G (IgG) específicas presentes en la superficie de otras células.Hay también otras poblaciones de células linfoides entre las que destacamos las conocidas como K y como NK.

citocinas o citoquinas. estimulan la reproducción clonal de los linfocitos T y el aumento de eosinófilos. . polipétidos que transportan señales entre células y que. y sus funciones son quimiotáxicas y reguladoras. se sintetizan no sólo dentro del sistema inmunitario. a su vez. o liberación de mediadores que reciben el nombre de hormonas y. Debe recordarse que las relaciones entre las células se producen por dos vías: contacto célula-célula. a otra célula próxima o a células situadas a cierta distancia. en inmunología.Los linfocitos T activados segregan también citocinas o citoquinas (interleucinas). Las citoquinas producidas por los linfocitos se denominan linfoquinas. y están presentes en las enfermedades autoinmunitarias. Estas son pequeñas moléculas de polipéptidos que intercambian información dentro de la misma célula. como portadores de señales de muerte celular. Igualmente son citocinas el factor de necrosis (NF) y el factor de necrosis tumoral (TNF) que favorece la destrucción de las células cancerosas. ambos participan en la apoptosis desencadenada por tóxicos. sino también en otros tejidos.

• Factor de necrosis tumoral ( TNF. IFN-b ) . células endoteliales. son pirógenos. IL-1 b ). maduración y diferenciación de los linfocitos. Son también interleuquinas IL. . de las que se conocen más de 18. Mediadores en la inflamación : • Interferón Tipo I ( IFN-a .Hay tres clases principales de citoquinas: a. Su sobreproducción puede conducir a shock y muerte. Actúan como factores de activación.a ). • Interleuquina-1 ( IL-1 a . Factores de crecimiento. b. liberado por macrófagos estimulados por bacterias. Citoquinas inmunomoduladoras. Se producen en la médula ósea. fibroblastos y linfocitos B y T. • Interleuquina-6 c. generados por linfocitos y fibroblastos.

con incremento de los efectos cada vez que el individuo se expone al mismo xenobiótico o a otro relacionado con él (reacción cruzada) Inmunodepresión: puede deberse a que el tóxico elimine poblaciones de células o impida su maduración o inhiba directamente a los anticuerpos Autoinmunidad: el tóxico lesiona un órgano.Afectación tóxica del sistema inmunitario Hipersensibilización: puede deberse a una proliferación de células. . con o sin estimulación en la síntesis de anticuerpos. el cual produce o libera moléculas propias que actúan como antígenos capaces de desencadenar una posterior respuesta inmunitaria contra ellos al provocar la formación de anticuerpos contra el propio órgano.

Mecanismo de hipersensibilidad (anafilaxia) Tóxico Trauma Leucocitos Ag. infeccioso Ig Mediadores Anafilaxia .

hipotensión y shock – Edema pulmonar por acúmulo del plasma – Angioedema. espasmo bronquial y edema de glotis: gran dificultad respiratoria – Miocarditis . con salida de plasma – Disminución de la volemia. sobreaguda. tras la absorción de un alergeno Consiste en : – Vasodilatación – Incremento de la permeabilidad de los vasos sanguineos. caída de las constantes fisiológicas. con posibilidad de muerte.Shock anafiláctico Reacción violenta.

Reacciones ANAFILACTICAS = Mediadas por IgE (reaginas) Reacciones ANAFILACTOIDES = NO mediadas por IgE .

dermatitis por contacto Tipo II Tipo III IgE.Tipos de reacciones de hipersensibilidad Tipos Tipo I Inmediato o bases mecanismo IgE mastocitos y basófilos liberación de aminas IgM.IgM. anemia. del suero. agranulocitosis trombocitopenia anemia hemolítica autoinmunitaria alveolitis. lupus. IgG activación del complemento lisis celular ej.IgG activación del complemento Linfocitos T Tipo IV Hipersensibilidad retardada .conjuntivitis fiebre del heno Hemólisis. patologías anafilaxia asma. enf.rinitis.

Cr.Co. Pt Tipo II = Au Tipo III = Au. Tipo I = Co. compuestos orgánicos de estaño. de alteraciones inmunitarias por metales. Co. Ni. Ni.. 1.Inmunosupresión = Cd.Reacciones de hipersensibilidad. 2. Au. Au.Reacciones de autoinmunidad = Hg.. 3. Pb.. Hg Tipo IV = Be. Hg. Cr. Hg. .Ej.

Respuesta inmunitaria contra el tiempo Título de anticuerpos RESPUESTA PRIMARIA RESPUESTA SECUNDARIA Tiempo [ meses] .

Cd. Hg. metilparation. Sn – DDT. carbaril.Inmunodepresión Por sustancias que a dosis subtóxicas inhiben al SI Porque: – Disminuyen el número de células – Impiden su maduración – Disminuyen la síntesis de Ac Ejemplos: – Derivados orgánicos e inorgánicos de: Pb. dieldrin . PCB.

Autoinmunidad XENOBIÓTICO + PROTEÍNA (ANTÍGENO) ANTICUERPOS LESIÓN AL TEJIDO DONANTE DE LA PROTEÍNA .3.

dermatomiositis. polimiositis. etc. En las enfermedades sistémicas autoinmunitarias. sobre un antígeno específico localizado sobre una célula. un tejido o un órgano. . neuropatías. sobre éstos o sus vasos. vasculitis. la diabetes tipo I (insulinodependiente) autoinmunitaria. Son ejemplos clínicos la anemia hemolítica autoinmunitaria por autoanticuerpos eritrocíticos. se depositan los inmunocomplejos formados por el autoanticuerpo y los antígenos solubles procedentes del núcleo o del citoplasma de las células dañadas. neuroesclerosis. etc. Ejemplos de estas enfermedades generalizadas son. o mediado por células. lupus eritematoso. Las organoespecíficas consisten en la reacción del anticuerpo directamente. discrasias sanguíneas. esclerodermia.Las reacciones de autoinmunidad se clasifican en dos grupos: respuestas organoespecíficas y respuestas sistémicas. las lesiones se presentan en múltiples tejidos cuando. el hipotiroidismo autoinmunitario. glomerulonefritis. artritis reumatoide. la miastenia gravis por autoanticuerpos contra el receptor de la acetilcolina del músculo.

Unas se manifiestan localmente pero otras son sistémicas o generalizadas. vasculitis. Hasta hace pocos años. que dan lugar a metabolitos diferentes o distintas cinéticas de eliminación. En los enfermos se encuentran anticuerpos (autoanticuerpos) contra los distintos constituyentes de las diferentes células (núcleos. etc.Se acepta que en la génesis de los trastornos autoinmunitarios participan los polimorfismos enzimáticos. pero un gran número de ellas se han reproducido en modelos animales. dermatomiositis y polimiositis. orgánulos citoplasmáticos. . glomerulonefritis. etc. discrasias sanguíneas. neuropatías. como lupus eritematoso. membranas. las reacciones de autoinmunidad se consideraban raras. artritis reumatoide. esclerodermia y neuroesclerosis.). nucléolos.

XENOBIÓTICO
POR

SIST.INMUNITARIO: FUNCIÓN • células periféricas • órganos

{

LINFOCITOS
ANTICUERPOS

POR

{

LINFOCITOS INH. ANTICUERP

= ANTÍGENO/HAPTENO
ÓRGANO

REACCIÓN ALERGICA

EFECTOS

ANTÍGENO

REACCIÓN AUTOINMUNIT

Carcinogénesis

Tipos:
– Vía genética – Vía epigenética

A) CARCINÓGENOS GENOTÓXICOS
NO DEPENDIENTES DE ACTIVACIÓN (Carcinógenos directos) Agentes alquilantes. Mostazas, benceno. Compuestos con halógenos activos Hidrocarburos aromáticos policíclicos. Nitrosaminas. Aminas heterocíclicas y aromáticas. Formaldehido. Dialquilhidrazinas. Hidrocarburos halogenados. Biotoxinas. Carbamatos. Metales Fenobarbital, Antioxidantes. Sacarina. Plaguicidas Ácido nitrilotriacético Estrógenos, Aminotriazol Ciclosporinas. Mercaptopurinas Plásticos. Asbestos Metales

DEPENDIENTES DE ACTIVACIÓN (Procarcinógenos)
INORGÁNICOS

B) CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOS
PROMOTORES CITOTÓXICOS MODIFICADORES HORMONALES INMUNOSUPRESORES MATERIALES SÓLIDOS NORGÁNICAS

C) NO CLASIFICADOS
PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS MISCELÁNEOS Clofibrato Dioxano. Hidrocarburos halogenados. Ftalatos. Tioureas

1999 .Compuestos carcinógenos INICIACIÓN PROMOCIÓN PROGRESIÓN Virus Alteración genética Expansión clonal CÁNCER INVASIÓN •Activación de Radiaciones protooncogenes METÁSTASIS •Inactivación de genes supresores de tumores Lesión preneoplásica Harris/Marquardt.

Aumentan efecto Absorción previa simultánea Inmunosupresores Aumentan efecto Absorción posterior Hormonas sexuales (?) Pérdida de control celular Arsénico. catecol. micotoxinas Pireno. aminas. ARN Proteínas Requieren activación metabólica EJEMPLOS Epóxidos. Lactonas. ARN Cadenas ADN. Ni. Cr. Benceno. U Carcinógenos Procarcinógenos Cocarcinógenos Promotores Progresores HPC.CARCINOGÉNESIS  GENOTÓXICOS COMPUESTOS Unión a CARACTERÍSTICAS Bases ADN. Asbestos Ciclinas Hormonas EPIGENÉTICOS .

Carcinógenos químicos Radiaciones Virus Determinantes genéticos • Aumentada por promotores Lesión Mitosis Reparación Célula normal Apoptosis ADN dañado • Disminuida por promotores y por bcl-2. •Aumentada por p-53 .

ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS Y MECANISMOS DEFENSIVOS PROCARCINÓGENO Activación metabólica CARCINÓGENO Reparación ADN INICIACIÓN ADN E. desalquilasas ADUCTO ADN Eliminación Eliminación base dañada nucleótidos dañados glucosidasa nucleasas Desalquilación polimerasa I PROMOCIÓN Replicación ligasas ADN CÁNCER .

Esquema General Vía Genética Activación metabólica COMPUESTO ELECTROFÍLICO ADN Sustitución de Bases Fragmentación-Recombinación CARCINOGÉNESIS XENOBIÓTICO equilibrio ADN dañado (mutación) Genes Mecanismos de reparación Protooncogenes Activación Gen supresor Inactivación  Telomerasa Activación Oncogenes Acumulación de mutaciones  Mitosis  P.53  bcl-2  bax APOPTOSIS Proliferación celular Tumor .

a: Probables carcinógenos 2.b: Posibles carcinógenos Grupo 3: Insuficiente evaluación Grupo 4: Probablemente no carcinógenos .CLASIFICACIÓN CARCINÓGENOS Grupo 1: Carcinógenos humanos: Suficiente evidencia epidemiológica experimental Grupo 2: Evidencia limitada: 2.

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