Mecanismos de Toxicidad

CONOCIMIENTO DE LA TOXICIDAD
Niveles de profundidad: • ¿Qué ocurre?: efectos, patología • ¿Cómo sucede?: fisiopatología • ¿Por qué se produce?: mecanismos
(bioquímicos y moleculares)

Mecanismos de Toxicidad
Todos los procesos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales, según consistan en:
afectación de la integridad de la estructura celular alteración de la función celular.
procesos inmunitarios (mixtos)

muscular. nerviosa.Mecanismos de Toxicidad Destrucción Celular total Alteración de la membrana Celular Vascular. etc. Alteración de los órganos subcelulares Estructura Celular ACCION SOBRE Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas Cito esqueleto DNA Función Celular .

de Permeabilidad de las Membranas Modificación de la Actividad Enzimática Inhibición Estéreo isómeros Tiolprivos Hg. Ag. Cu. Pb. Mn Metalprivos SH2.Mecanismos de Toxicidad Estructura Celular Mod. CO Reacción ACCION SOBRE Función Celular Activación Inducción Modificación de la Reproducción Celular Genotoxicidad Mutagenicidad Carcinogenesis Teratogenesis . CNH.

e irreversibles. de carácter subletal.Mecanismos de Toxicidad Los efectos nocivos que se derivan de la unión de una sustancia química con las biomoléculas pueden ser de dos clases: potencialmente reversibles. que se expresan como modificaciones estructurales. el momento en que se establece el daño definitivo o se inician los pasos que decididamente conducen a la muerte de la célula o necrosis. Los investigadores se afanan por encontrar los indicadores que marquen el punto de no retorno. . es decir. generalmente de tipo funcional. frecuentemente letales para la célula.

d. Alteración de la membrana celular: vascular. Alteración de los orgánulos subcelulares: – – – – a. Destrucción celular total 2.Acción sobre la ESTRUCTURA CELULAR 1. b. c. etc 3. nerviosa. Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas .

Mecanismos de Toxicidad AFECTACION DE LA ESTRUCTURA CELULAR .

como compuestos oxidables. . en tanto el organismo disponga de suficiente reserva de dichos tioles. principalmente fosfolípidos de membrana.Mecanismos de Toxicidad la biotransformación de xenobióticos se pueden originar dos tipos de metabolitos especialmente reactivos: los agentes alquilantes o arilantes y los radicales libres Ambos son capaces de: establecer enlaces covalentes con biomoléculas celulares y originar especies de oxígeno activo. Regulados por los niveles de glutatión (GSH) y otros proteintioles que. pueden reducir especies oxidantes. formadoras de peróxidos a partir de lípidos celulares. como agentes nucleofílicos pueden neutralizar a los radicales libres y.

hinchazón. pero se ha visto que la Apoptosis también puede inducirse por xenobióticos .Mecanismos de Toxicidad Muerte Celular Tradicionalmente. la muerte de la célula se ha denominado necrosis (del griego necro. muerte) procede del griego onkos. Se utiliza en sustitución del de necrosis. precancerosas o en número excesivo (como un antónimo de mitosis). seguido de formación de vesículas y estallido Oncosis y Apoptosis se aplica a la muerte para el recambio celular fisiológico. que elimina las células dañadas. para situaciones patológicas en que la principal característica de la célula enferma es su inflamación.

. Se origina por lesión o modificación del ADN nuclear. la cual lleva a cambios en la estructura que conducen a la fragmentación celular sin respuesta inflamatoria. controlado genéticamente. que elimina células no necesarias o dañadas.Mecanismos de Toxicidad Por definición. Apoptosis es la muerte celular por un proceso activo.

MUERTE CELULAR Necrosis Apoptosis Necrosis secundaria .

ETC * TOPOISOMERASA ENDONUCLEASA .APOPTOSIS en griego: caída natural de los petalos de las flores "Muerte fisiológica (programada) celular" DIFERENTE DE LA NECROSIS INDUCIBLE POR TOXICOS QUE ACTIVAN A: * * CASPASAS.

Apoptosis en Toxicologia Ejemplo: estrés oxidativo por dimetilnaftoquinona: • concentraciones bajas (10 µM): proliferación • medias (30 µM): apoptosis • altas (100 µM): necrosis .

Mitosis Señal 1 + Célula en reposo Célula activada + Señal 2 – Apoptosis .

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDK) CDK MITOSIS PROLIFERACION SEÑALES TRANSFORMACION APOPTOSIS INHIBICION XENOBIOTICOS .

FAS. Bax Tóxico Apoptosis . Apf.Papel desequilibrador del tóxico Factores Antiapoptósicos Factores Proapoptósicos Bcl p-53.

MUERTE CELULAR CAUSA GENETICA (NATURAL) DENOMINACION APOPTOSIS MECANISMO ENDONUCLEASA AGENTES DIOXINAS CORTICOIDES T-BUTILESTAÑO Cl4C QUINONAS PEROXIDOS CISTAMINA FALOIDINA PARAQUAT TOXICA NECROSIS PEROXIDACION GSH ATP Ca++ RUPTURA DE MEMBRANAS CITOESQUELETO .

Condensación Núcleo Se conserva.DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS VARIABLE Origen Especifidad Celular Proceso Tamaño Celular APOPTOSIS Programación Genética Sí NECROSIS Accidental No Pasivo Aumenta: (Balonamiento) Se desintegra Se desintegran Flocula Roturas al Azar No. Consume Energía Disminuye. Aparecen Vesículas Se conservan Se agrega a Membrana Fragmentación a Nucleosomas Membrana Plasmática Orgánulos Cromatina Adn Cuerpos Apoptósicos Reacción Inflamatoria Se forman No . Lisis Total Sí Activo.

Apoptosis visualizada mediante: Hematoxilina eosina TUNEL Fluorescencia Electroforesis en Gel en agarosa .

Mecanismos de Toxicidad Alteraciones de la función Celular Modificaciones de : * Permeabilidad de la Membrana * Actividad Enzimática: * Reproducción .

tiolprivos: As. Cu. . como Mg. Fe.A) afectarán a la entrada y salida de nutrientes. CHN. inactivan enzimas importantes en la respiración celular como las deshidrogenasas. Cu. de la transmisión eléctrica del impulso nervioso. también iones Na. son el SH2. a la superóxido dismutasa. en definitiva. fármacos y excretas. protectoras de la peroxidación lipídica copulando los elementos metálicos indispensables para la función enzimática. Son los vulgarmente conocidos como metales pesados. Se. inactivan a los citocromos respiratorios. K y Ca. Mn que. metalprivas. al formar sulfuros muy estables con tioles. la glutatión reductasa. CO. Ag. responsables de los fenómenos de polarización y despolarización de la membrana y. B) Inhibición: esteroisomeria. Pb. Hg. Mn.

otras). somáticas (cancerogénesis). si se afecta ADN. En el material genético (ác. en cél. .  alteraciones no transmisibles si se afecta el ADN. :. (colchicina). el ARN o la transcripción en la síntesis de proteínas (cancerogénesis. teratogénesis). En la división celular: (Mitosis) impedimento en formación de huso acromático. nucleicos):  alteraciones transmisibles. en cél. germinales ( mutagénesis.Modificaciones de la reproducción. Corte en la distribución de cromátidas.

Clases de mecanismos de toxicidad según su ESPECIFICIDAD o la actuación sobre receptores: Clase A Mediación Por receptores Acción específica B C No-receptores Reacciones inmunitarias especifica/ inespecífica (si/no R) específica / inespecífica .

lípidos CÁNCER HEPÁTICO Proliferación Peroxisomas PROMOCIÓN TUMORES PP ep PPAR Genes reguladores crecimiento Proliferación Hepatocitos PP= Proliferadores de peroxisomas PPAR = Receptor nuclear de esteroides activados por PP ep= Mecanismo epigenético .Genes metaboliz.

Proliferación de peroxisomas hepáticos .

 Reemplazo o sustitución de constituyentes celulares por xenobióticos  Suplantación de metabolitos por antimetabolítos.  Alteraciones irreversibles ( causticación) .  Acciones inespecíficas:  Cambios en permeabilidad de la membrana.No Mediado por receptores:  Acciones específicas basadas en:  Interacción con moléculas pequeñas e iones con formación de quelatos.

..3.MECANISMOS LESIVOS IRREVERSIBLES 1..4.TIOLES REACTIVOS 3..REACCIONES CON ESPECIES DE OXIGENO ACTIVO 2.ALQUILACION.ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS DEL Ca .REACCIONES RADICALARIAS 2..2..REACTIVOS DE OXIDO NITRICO 2..CAUSTICACION 2.1.ARILACION REACTIVOS ELECTROFILICOS ESTRES OXIDATIVO 2.

mucosas externas y en vías digestivas y respiratorias. nervio óptico. Es una quemadura química. producida en el lugar de contacto del tóxico con el tejido orgánico.). formol. diferente de la térmica. tricloroacético. etc.La causticación supone una desorganización de los componentes tisulares. . así como en riñón. etc.. donde llegan o se concentran determinados xenobióticos o se originan metabolitos para los que resultan especialmente sensibles los tejidos locales (fenol. médula espinal. tanto en piel.

detergentes catiónicos. etc. que destruyen o al menos desorganizan la arquitectura celular al desnaturalizar las proteínas .Los agentes cáusticos (alcalinos) y los corrosivos (ácidos) son sustancias de pH distante del fisiológico.. aniones aromáticos (como el ácido salicílico). disoluciones de algunos cationes orgánicos o inorgánicos. o bien oxidantes o deshidratantes.

terciaria y cuaternaria. unidos mediante enlaces covalentes. mantenidas por enlaces mucho más débiles. respectivamente. es la más resistente. es decir. son más fácilmente atacadas . la estructura primaria. la constituida por la secuencia lineal de los aminoácidos. como los puentes de hidrógeno o de disulfuro y fuerzas de Van der Waals. Pero las estructuras secundaria.De las cuatro clases de estructuras que configuran las proteínas.

. endurecimiento o fijación.La muerte celular por cáusticos alcalinos se denomina necrosis colicuativa. pues va acompañada de reblandecimiento y licuefacción (tumefacción y colicuación) del tejido. mientras que los ácidos producen coagulación.

En algunos casos se ha mostrado un mecanismo de transferencia de carga. De esta manera se altera la actividad biológica de la misma o se modifica el comportamiento químico de las moléculas implicadas . dipolo-dipolo o interacciones de dispersión (de Van der Waals). Ello indica que las fuerzas de unión xenobiótico-receptor son bastante débiles.En general. del tipo de puentes de hidrógeno. lo que favorece la caducidad de la acción y la intervención de los antagonistas. la unión de un fármaco con sus receptores es altamente reversible. mediante la cesión parcial de un electrón por parte de un xenobiótico a la biomolécula.

supone todos aquellos casos en los que las biomoléculas experimentan reacciones de alquilación o arilación. según que el reactivo sea lineal o cíclico. Entonces. muy frecuentes en procesos tóxicos en los que homólogos naturales son sustituidos por xenobióticos que se fijan fuertemente. ésta adquiere un carácter generalmente irreversible.Pero las modificaciones más importantes de los receptores se producen cuando el xenobíótico establece con ellos uniones químicas mediante enlaces covalentes. .

Así. Al incidir sobre los lípidos de la membrana (fosfatidilcolina). . establecen enlaces covalentes con los aminoácidos proteicos. productos de polimerización. del hem (sobre la lisina) y sobre las bases de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) con los que forman aductos. se forman óxidos y peróxidos de los ácidos grasos insaturados (sobre todo de los poliinsaturados. alquenos. hidroxialdehídos. etc. y sobre los componentes del esqueleto celular (miofibrillas).Los reactivos alquilantes son capaces de actuar sobre cualquiera de los componentes químicos celulares. PUFA). con liberación de alcanos. especialmente a través de reacciones radicalarias de peroxidación.

Q. s no tóxicas Radicales libres S.s electrofílicas Unión covalente nucleofilos • Degradación • Reacción con moléculas no esenciales INICIACIÓN COMÚN DE EFECTO TÓXICO .Q.Consecuencias de la biotransformación c Oxidación biomoléculas Tóxico Interacción física o química Con sustancias endógenas biotransformación ESPECIES OXIDANTES S.

de vida ultracorta: reaccionan con la propia enzima "suicidio enzimático" 2. de vida larga: pueden alcanzar la vía sistémica y actuar sobre otros tejidos . de vida corta: reaccionan con otros constituyentes de la célula 3.Clasificación de los METABOLITOS REACTIVOS según su periodo de vida 1.

Ej: triclorometilo (metabolito del CCl4). etc... S atomico similar carbeno se forma por acción de las MFO. se forman sulfinos. Carbeno (neutro) – Un Carbono divalente con 2 electrones desapareados – Ej: monóxido de carbono. tioamidas (RS-NH2). sulfenos. 5. acetamidofluoreno 2. sobre tioles formando disulfuros RSSH. tioureas (NH2SC-NH2). paraquat Déficit de 2 electrones Ej: nitrosaminas. ácidos iminosulfínicos e iminosulfénicos. Ion carbonio (+) 3. más reactivos cuanto más oxidados sean. reacciona con las proteínas inmediatas..Por oxidación de tioles (R-SH). también electrofílicos. y eliminándose como tiocianato . isocianuros R-N=C 4. etc.Metabolitos Reactivos: Electrofílicos 1. originan aductos con los aminoácidos y las bases de ácidos nucleicos . Radicales libres: (+/–) – – – – un electrón desapareado.

Lípidos • Lipoperoxidación • Rotura de las membranas biológicas Radicales libres • Pérdida o Proteínas modificación de la función biológica Ácidos nucléicos • Oxidación de • Mutagénesis bases nitrogenadas .

Formas de Oxígeno activado .

Extraordinaria reactividad.Radicales libres interés toxicológico 1. de donde se derivan trastornos funcionales y lesiones celulares. . que les permite establecer uniones covalentes (alquilaciones o arilaciones) muy persistentes con moléculas biológicas nucleofílicas. 2. Gran poder oxidante sobre todo tipo de biomoléculas.

Cu++ HO¯ + HO• 1O 2 .P •¯ 2 O2 P• 2O2 R. Fenton Fe++. HaberWeis SOD H2O2 + O2 Fe++ + Catalasa R.

Formas de Superóxido dismutasa .

. Sigue: Fe3+ + O2 - .* REACCIÓN DE FENTON: -Fe3+ H2O2 + Fe2+ Catalasa OH + OH + Cu . Fe2+ + O2 Conjunta: * REACCIÓN DE HABER-WEIS: . O2 + H2O2 - OH + OH-+O2 .

). retículo endoplásmico. Precisamente. liberan O2·. o trastornos en la reproducción celular (cáncer) por alteración de los ácidos nucleicos. produciendo necrosis o déficit metabólico o de defensa. enzimas. los fagocitos activados. .El proceso fisiopatológico se puede desarrollar por los siguientes mecanismos: 1. etc. 2. El radical libre del producto primitivo puede alquilar diferentes componentes tisulares (membranas celulares. en su función bactericida. etc.). Las formas de "oxígeno activado" actúan preferentemente oxidando fuertemente los lípidos celulares (especialmete los lípidos insaturados) y también los compuestos con grupos SH (glutatión. iniciando lo que se conoce como estrés oxidativo. y H2O2. que da lugar a procesos inflamatorios y citotóxicos.

Destino de los hidroperóxidos lipídicos VIT E MALONILDIALDEHIDO .

Glutation (GSH) .

Funciones del Glutation A: REDUCCION (GSH GSSG) OXIDACION B: CONJUGACION con comp. ELECTROFILICOS MERCAPTURICOS (Orina) .

Metabolismo del paracetamol .

Oxidación de GSH y proteíntioles.Acciones fisiopatológicas por radicales libres 1. Estrés Oxidativo . Alquilación de elementos nucleofílicos: – Necrosis – Déficit metabólico o de defensa – Cáncer 2. Peroxidación lipídica en cadena 3.

PDH Lesión ADN Peroxidación lipídica Oxidación de Tioles y proteínas < ATP y NADPH Alquilación / Arilación Lesión de membrana/ > Ca 2+ Activación enzimática NECROSIS . Cu SOD. catalasa Glutatiónperoxidasa G – 6 .Estrés oxidativo: Oxigeno activado Quelantes antioxidantes Fe .

e– Cl4C MFO. CLG – Curso de Toxicologia 2004 Muerte celular .F. CYP O2 Cl3C• radical Cl3COO• Peroxidación lipídica Uniones covalentes a moléculas biológicas Activación de enzimas calcio-dependientes Q.

ETANOL Y RADICALES LIBRES CH3 .F.CH2OH O2 -•C • CYP-450 II E1 OXIDASAS Peroxidación Lipídica Aductos 8-(1-hidroxietil)guanina 8-(2hidroxietil)guanina H CH3 H2O2 OH 1-hidroxietilo En: •Membranas •Retículo endoplásmico • Hígado De: •Núcleo •Mucosa gástrica • Corazón •Cerebro + factor quimiotáctico  Leucocitos PMN •Testículos Q. CLG – Curso de Toxicologia 2004 .

F. CLG – Curso de Toxicologia 2004 Naftoquinonas Paraquat Bleomicina .RESUMEN MECANISMOS RADICALARIOS Radicales Alquilantes que no alteran el GSH Producen Uniones covalentes Peroxidación lipídica CCl4 Tóxicos: Bromoformo Cl vinilo Halotano Radicales Alquilantes que consumen GSH Uniones covalentes Tóxicos: Producen Peroxidación lipídica Eliminación de Ac Mercaptúrico Alil alcohol P-acetamol Cinamaldehido Dietilmaleato Metabolitos No-Alquilantes sino Oxidantes Nitrofurantoina (ciclos Redox) Tóxicos: Producen Peroxidación lipídica Q.

etc.Selectividad celular de los radicales libres Diana Hepatocito Neumocito Cél. endoteliales vasc Células bronquiolares Tóxicos CCl4 Paraquat Alcaloides de pirrolizidina CCl4.) . bromobenceno Compuestos furánicos (4-ipomeanol.

O2H R-S.TIOLES REACTIVOS I:) POR OXIDACION DE TIOALCOHOLES (Mercaptanos): R-SH SE FORMAN: R-S.O3H R=C=S=O (R)2.OH R-S.SO2 Acidos Sulfénicos Acidos Sulfínicos Acidos Sulfónicos Sulfenos Sulfóxidos Sulfonas .SO (R)2.

TIOLES REACTIVOS II:) POR TRANSTIOLACION: R-X hidrocarburo halogenado GSH +Glutatión GS-R Glutamiltransferasa Gliciltransferasa Glu Gly Cys-S-R ß-liasa H-S-R muy electrofílico ADUCTOS NECROSIS .

elec. Activación ONOO Calmodulina +2 .Reacciones por óxido nítrico Donadores Enzimas Acciones Peroxidación de: Nitratos Arginina NOS NO . transp. NO NO+ O -2 peroxinitrito • Lípidos • tioles • inh. Enzimática •Alt.2 NO NO .

. a su vez esta concentración. con intervención de la bomba de calcio. que es extraordinariamente más baja que la del plasma. y  captación por las mitocondrias.  captación de Ca++ por el retículo endoplásmico. Se acepta que la concentración de calcio en el citosol regula diversas funciones celulares.3. es regulada por tres mecanismos:  entrada y salida de iones calcio (Ca++) en la célula a través de la membrana plasmática. Alteración de la homeostasis del calcio Actualmente se considera que la alteración de las proteínas que regulan el calcio intracelular es el eslabón entre los mecanismos alquilantes o los oxidantes con la muerte celular.

mitocondria o retículo.Consecuencias La peroxidación de lípidos de la membrana o la lesión de las bombas de Ca++ en membrana. puede elevar considerablemente los niveles de Ca++ intracelulares. En esta situación. el Ca++ citosólico activa a distintas enzimas proteasas y fosfolipasas que participan directamente en la muerte celular. por mayor entrada a la célula o por salida al citosol desde las vesículas del retículo endoplásmico. . o bien por insuficiencia de la bomba de Ca++ a causa de déficit de ATP por lesión mitocondrial.

. Lesión ADN citoesqueleto citoesqueleto ( microtúbulos) * Proteasas Endonucleasas Calpaínas Calmodulina proteinquinasa * Fosfolipasas fosforilasa glucógeno Fosfolípidos( membrana) Lisofosfolípidos citotóxicos Fosfolipasa A2 .captación por retículo endoplásmico. b.. c.entrada y salida bomba de calcio..Alteración de homeostasis del calcio c regulación Exceso activa a.captación por mitocondrias.

que fragmenta al ADN.1. lo que conduce a la muerte celular. 3. a otra enzima. y las caspasas. proteína presente en células animales y vegetales. que cuando se une a cuatro iones de calcio por cada molécula. con liberación de ácidos grasos y lisofosfolípidos. que a su vez son citotóxicos. modifica su conformación y activa. cuya activación produce daños en el citoesqueleto. También se estimula la calmodulina. que fosforila a la fosforilasa. . entre las fosfolipasas activables por Ca++ está la fosfolipasa A2 (PLA2) que acelera la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana. la calmodulina también afecta al citoesqueleto (microtúbulos) y a la división celular. la proteinquinasa. 2. por disociación de los microfilamentos de actina. Entre las proteasas activables por el calcio destacaremos la endonucleasa. a su vez. que participa en la degradación del glucógeno. Por otra parte.

Enzima inactiva

Calmodulina

••

••

Enzima activada

• + •• •

Ca2+

• •

• •

Q.F. CLG – Curso de Toxicologia 2004

A través de estas acciones, aparecen vesículas que, o se separan de ella o se rompen o se fusionan entre sí, lo que conduce a la ruptura de la membrana ; a su vez, la disminución del potencial de membrana mitocondrial se traduce en un déficit de ATP, lo que da lugar a acumulación de ácido láctico, y descenso del pH citosólico.
Con todo ello se llega a disrupción de la membrana plasmática y del citoesqueleto, con disolución de la actina y dispersión de los microtúbulos, más una disminución del pH intracelular, por acumulación de ácido láctico consecuente a la lesión mitocondrial, desacople de la fosforilación oxidativa y déficit de ATP.

Ca++ CALIMICINA Activación de:

TÓXICO: ESTRÉS OXIDATIVO Ca++

ATP

ADP

Calmodulina  Proteasas  Fosfolipasa A2

Ca++ - ATPasa

Alteraciones citoesqueleto
Retículo endoplásmico

Ca++
Ca++
NADP+

Mitocondria

( 10-7 M)
Ca++ Inhibición Ca++ - ATPasa

Oxidación NADPH

CICLO REDOX

GSH Depleción

Protein-tiol depleción

Otras inactivaciones enzimáticas

TÓXICO

Mecanismos inmunotóxicos Sistema inmunitario – Elementos: Organos: – Médula ósea – Timo – Bazo Células: linfocitos Agentes: – Inmunoglobulinas: anticuerpos – Mediadores químicos: linfocinas… Vasos y ganglios linfáticos .

en que la asociación de un tóxico conduce a disminución de las defensas inmunitarias. c) Fenómenos de autoinmunidad. . b) Los procesos de inmunodepresión o inmunosupresión. rama científica que estudia tres tipos de procesos patológicos desde un punto de vista toxicológico: a) Las reacciones inmunitarias por sensibilidad adquirida en el contacto con sustancias químicas (hipersensibilidad). aunque lógicamente se trata de un proceso indeseable. a veces es provocado en la clínica para hacer posibles injertos y trasplantes.Procesos Inmunitarios En los últimos años se ha desarrollado vigorosamente la llamada inmunotoxicología.

en tanto que los segundos (granulocitos. macrófagos y micrófagos). que finalmente vierte su contenido a la sangre en las venas subclavias a través del conducto torácico. El bazo y los ganglios linfáticos (incluidos los de intestino. el sistema linfático. Macrófagos y micrófagos son fagocitos. en tanto que los linfocitos T maduran y se diferencian en el timo. Las células pluripotentes de la médula de los huesos son los órganos de producción de los linfocitos. Es un complejo sistema repartido por todo el organismo y constituido por órganos específicos (médula ósea. así como de la maduración de los llamados linfocitos B. cuyos sucesivos estímulos incrementa la respuesta. y otra adquirida. Las células periféricas se difunden a todos los tejidos a través del flujo sanguíneo y regresan por un sistema vascular propio. específica al agente que la provoca. pulmón y piel) son órganos secundarios de diferenciación. innata. neutrófilos) circulan en la sangre. Esta defensa tiene dos modalidades: una natural. . de carácter inespecífico.El sistema inmunitario realiza una misión defensiva mediante la identificación de estructuras propias y detección de extrañas. formado éste por los vasos y los ganglios distribuidos por todo el organismo) y por células periféricas . que son leucocitos diferenciados (linfocitos. los primeros quedan unidos a los tejidos corporales. timo. bazo y tejido linfático.

se diferencian las células cebadas o mastocitos. dedicadas a producir el mismo tipo de anticuerpos. y además crece y se divide y subdivide. 3. y tienen además la misión de estimular o reprimir la actuación de las B. Pueden distinguirse usando técnica de citometría de flujo y anticuerpos monoclonales. Estas células hijas. permaneciendo dispuestas a reiniciarlo a la nueva llegada del antígeno. 2. sino a las moléculas llamadas mediadores. normalmente glucoproteínas. sino varias subpoblaciones constituidas por células que. sí bien los poseen. si se estimula. Algunas de estas células vuelven al estado de reposo y representan la «memoria» del suceso. . dando lugar a una prole o línea de células genéticamente idénticas que recibe el nombre de clon. a partir de los linfocitos T. Cuando se produce esta unión. empieza a producir más anticuerpos idénticos al que se unió al antígeno.Los linfocitos no son todos iguales. Tan sólo un 2% de los linfocitos segregan anticuerpos Los antígenos para los receptores de los linfocitos B son moléculas complejas. 1. En los tejidos. con 9-11 aminoácidos. gracias a la presencia de diferentes receptores en su superficie. el linfocito puede resultar estimulado o paralizado. Los antígenos para los receptores de los linfocitos T pueden ser péptidos pequeños. no forman una población homogénea. sólo las células B y su progenie segregan anticuerpos o inmunoglobulinas. mientras que las T. 6. poseen distinta reactividad y funciones. no los liberan. 5. 4. reciben el nombre de células plasmáticas o plasmocitos. Aunque los linfocitos B y T no se distinguen por su forma.

IgE) Liberación de mediadores músculo plaquetas Terminación nerviosa de piel eosinófilos capilar glándula .MÉDULA ÓSEA Célula madre común TIMO Linfocitos T maduros Antígeno Coadyuvantes Supresores Citotóxicos Linfocitos B maduros Antígeno Linfocitos B estimulados Linfocitos T estimulados Célula plasmática Linfocitos T trasformados (mastocitos) Liberación de anticuerpos (IgD. IgA. IgG. IgM.

). contracción del músculo liso (broncoconstricción. tromboxano y leucotrienos (SRS-A). . etc. etc.Los principales mediadores químicos que se liberan son: a) Histamina: que produce aumento de la secreción mucosa. d) Enzimas diversas. e) Heparina. f) Calicreína y bradicinina ( o bradiquinina). b) Serotonina. g) Prostaglandinas. c) Factores quimiotáxicos de los eosinófilos (ECF-A) y de los neutrófilos (NCF-A).

Las células NK (agresoras naturales) son linfocitos no dependientes de anticuerpos. tras activación de caspasas. granulosos. que cuando se les unen inmunoglogulinas G (IgG) específicas presentes en la superficie de otras células.Hay también otras poblaciones de células linfoides entre las que destacamos las conocidas como K y como NK. algunas de las cuales intervienen como enzimas convertidoras (activadoras) de interleucinas (ICE). asesinas) son linfocitos grandes. o con el ADN alterado. intervienen también en la inmunidad innata. . las células K (del inglés killer. así como la actuación de los linfocitos K asesinos. (que mediante perforinas abren poros en las células que atacan) tienen lugar mediante procesos de apoptosis. La eliminación en el timo de los linfocitos inmaduros y de los que posean receptores anómalos. contra células neoplásicas. que realizan una defensa inespecífica contra células infectadas por virus. y se les considera un eslabón entre los sistemas inflamatorio e inmunitario. provocan la lisis de éstas.

Estas son pequeñas moléculas de polipéptidos que intercambian información dentro de la misma célula. en inmunología.Los linfocitos T activados segregan también citocinas o citoquinas (interleucinas). . y sus funciones son quimiotáxicas y reguladoras. polipétidos que transportan señales entre células y que. como portadores de señales de muerte celular. ambos participan en la apoptosis desencadenada por tóxicos. estimulan la reproducción clonal de los linfocitos T y el aumento de eosinófilos. a su vez. a otra célula próxima o a células situadas a cierta distancia. o liberación de mediadores que reciben el nombre de hormonas y. citocinas o citoquinas. se sintetizan no sólo dentro del sistema inmunitario. Las citoquinas producidas por los linfocitos se denominan linfoquinas. Igualmente son citocinas el factor de necrosis (NF) y el factor de necrosis tumoral (TNF) que favorece la destrucción de las células cancerosas. Debe recordarse que las relaciones entre las células se producen por dos vías: contacto célula-célula. y están presentes en las enfermedades autoinmunitarias. sino también en otros tejidos.

fibroblastos y linfocitos B y T. IL-1 b ). IFN-b ) . Citoquinas inmunomoduladoras. b. • Interleuquina-6 c. liberado por macrófagos estimulados por bacterias. maduración y diferenciación de los linfocitos.Hay tres clases principales de citoquinas: a.a ). • Factor de necrosis tumoral ( TNF. son pirógenos. generados por linfocitos y fibroblastos. células endoteliales. . Mediadores en la inflamación : • Interferón Tipo I ( IFN-a . Factores de crecimiento. Son también interleuquinas IL. de las que se conocen más de 18. • Interleuquina-1 ( IL-1 a . Actúan como factores de activación. Se producen en la médula ósea. Su sobreproducción puede conducir a shock y muerte.

Afectación tóxica del sistema inmunitario Hipersensibilización: puede deberse a una proliferación de células. con incremento de los efectos cada vez que el individuo se expone al mismo xenobiótico o a otro relacionado con él (reacción cruzada) Inmunodepresión: puede deberse a que el tóxico elimine poblaciones de células o impida su maduración o inhiba directamente a los anticuerpos Autoinmunidad: el tóxico lesiona un órgano. . con o sin estimulación en la síntesis de anticuerpos. el cual produce o libera moléculas propias que actúan como antígenos capaces de desencadenar una posterior respuesta inmunitaria contra ellos al provocar la formación de anticuerpos contra el propio órgano.

infeccioso Ig Mediadores Anafilaxia .Mecanismo de hipersensibilidad (anafilaxia) Tóxico Trauma Leucocitos Ag.

espasmo bronquial y edema de glotis: gran dificultad respiratoria – Miocarditis . con salida de plasma – Disminución de la volemia. hipotensión y shock – Edema pulmonar por acúmulo del plasma – Angioedema.Shock anafiláctico Reacción violenta. tras la absorción de un alergeno Consiste en : – Vasodilatación – Incremento de la permeabilidad de los vasos sanguineos. caída de las constantes fisiológicas. con posibilidad de muerte. sobreaguda.

Reacciones ANAFILACTICAS = Mediadas por IgE (reaginas) Reacciones ANAFILACTOIDES = NO mediadas por IgE .

rinitis. agranulocitosis trombocitopenia anemia hemolítica autoinmunitaria alveolitis. patologías anafilaxia asma. del suero. lupus. enf.IgG activación del complemento Linfocitos T Tipo IV Hipersensibilidad retardada . dermatitis por contacto Tipo II Tipo III IgE. IgG activación del complemento lisis celular ej.IgM.Tipos de reacciones de hipersensibilidad Tipos Tipo I Inmediato o bases mecanismo IgE mastocitos y basófilos liberación de aminas IgM.conjuntivitis fiebre del heno Hemólisis. anemia.

Ni. Cr. Ni.Reacciones de hipersensibilidad.Reacciones de autoinmunidad = Hg. Co. compuestos orgánicos de estaño. Hg Tipo IV = Be. 1.Inmunosupresión = Cd. Pb. 3.. de alteraciones inmunitarias por metales.Co. Cr. 2. Tipo I = Co. Hg.. Au. .Ej. Au. Pt Tipo II = Au Tipo III = Au. Hg..

Respuesta inmunitaria contra el tiempo Título de anticuerpos RESPUESTA PRIMARIA RESPUESTA SECUNDARIA Tiempo [ meses] .

PCB. Cd.Inmunodepresión Por sustancias que a dosis subtóxicas inhiben al SI Porque: – Disminuyen el número de células – Impiden su maduración – Disminuyen la síntesis de Ac Ejemplos: – Derivados orgánicos e inorgánicos de: Pb. dieldrin . Hg. Sn – DDT. carbaril. metilparation.

Autoinmunidad XENOBIÓTICO + PROTEÍNA (ANTÍGENO) ANTICUERPOS LESIÓN AL TEJIDO DONANTE DE LA PROTEÍNA .3.

neuroesclerosis. etc. . o mediado por células. polimiositis. artritis reumatoide. dermatomiositis. etc. el hipotiroidismo autoinmunitario. Ejemplos de estas enfermedades generalizadas son. neuropatías. Las organoespecíficas consisten en la reacción del anticuerpo directamente.Las reacciones de autoinmunidad se clasifican en dos grupos: respuestas organoespecíficas y respuestas sistémicas. discrasias sanguíneas. un tejido o un órgano. sobre un antígeno específico localizado sobre una célula. sobre éstos o sus vasos. la miastenia gravis por autoanticuerpos contra el receptor de la acetilcolina del músculo. esclerodermia. glomerulonefritis. En las enfermedades sistémicas autoinmunitarias. la diabetes tipo I (insulinodependiente) autoinmunitaria. Son ejemplos clínicos la anemia hemolítica autoinmunitaria por autoanticuerpos eritrocíticos. vasculitis. se depositan los inmunocomplejos formados por el autoanticuerpo y los antígenos solubles procedentes del núcleo o del citoplasma de las células dañadas. lupus eritematoso. las lesiones se presentan en múltiples tejidos cuando.

).Se acepta que en la génesis de los trastornos autoinmunitarios participan los polimorfismos enzimáticos. etc. Unas se manifiestan localmente pero otras son sistémicas o generalizadas. Hasta hace pocos años. etc. vasculitis. orgánulos citoplasmáticos. neuropatías. . discrasias sanguíneas. nucléolos. En los enfermos se encuentran anticuerpos (autoanticuerpos) contra los distintos constituyentes de las diferentes células (núcleos. dermatomiositis y polimiositis. glomerulonefritis. las reacciones de autoinmunidad se consideraban raras. que dan lugar a metabolitos diferentes o distintas cinéticas de eliminación. esclerodermia y neuroesclerosis. artritis reumatoide. pero un gran número de ellas se han reproducido en modelos animales. como lupus eritematoso. membranas.

XENOBIÓTICO
POR

SIST.INMUNITARIO: FUNCIÓN • células periféricas • órganos

{

LINFOCITOS
ANTICUERPOS

POR

{

LINFOCITOS INH. ANTICUERP

= ANTÍGENO/HAPTENO
ÓRGANO

REACCIÓN ALERGICA

EFECTOS

ANTÍGENO

REACCIÓN AUTOINMUNIT

Carcinogénesis

Tipos:
– Vía genética – Vía epigenética

A) CARCINÓGENOS GENOTÓXICOS
NO DEPENDIENTES DE ACTIVACIÓN (Carcinógenos directos) Agentes alquilantes. Mostazas, benceno. Compuestos con halógenos activos Hidrocarburos aromáticos policíclicos. Nitrosaminas. Aminas heterocíclicas y aromáticas. Formaldehido. Dialquilhidrazinas. Hidrocarburos halogenados. Biotoxinas. Carbamatos. Metales Fenobarbital, Antioxidantes. Sacarina. Plaguicidas Ácido nitrilotriacético Estrógenos, Aminotriazol Ciclosporinas. Mercaptopurinas Plásticos. Asbestos Metales

DEPENDIENTES DE ACTIVACIÓN (Procarcinógenos)
INORGÁNICOS

B) CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOS
PROMOTORES CITOTÓXICOS MODIFICADORES HORMONALES INMUNOSUPRESORES MATERIALES SÓLIDOS NORGÁNICAS

C) NO CLASIFICADOS
PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS MISCELÁNEOS Clofibrato Dioxano. Hidrocarburos halogenados. Ftalatos. Tioureas

1999 .Compuestos carcinógenos INICIACIÓN PROMOCIÓN PROGRESIÓN Virus Alteración genética Expansión clonal CÁNCER INVASIÓN •Activación de Radiaciones protooncogenes METÁSTASIS •Inactivación de genes supresores de tumores Lesión preneoplásica Harris/Marquardt.

Asbestos Ciclinas Hormonas EPIGENÉTICOS . ARN Cadenas ADN. Cr. catecol. aminas.CARCINOGÉNESIS  GENOTÓXICOS COMPUESTOS Unión a CARACTERÍSTICAS Bases ADN. Lactonas. micotoxinas Pireno. ARN Proteínas Requieren activación metabólica EJEMPLOS Epóxidos. Ni. U Carcinógenos Procarcinógenos Cocarcinógenos Promotores Progresores HPC. Benceno. Aumentan efecto Absorción previa simultánea Inmunosupresores Aumentan efecto Absorción posterior Hormonas sexuales (?) Pérdida de control celular Arsénico.

Carcinógenos químicos Radiaciones Virus Determinantes genéticos • Aumentada por promotores Lesión Mitosis Reparación Célula normal Apoptosis ADN dañado • Disminuida por promotores y por bcl-2. •Aumentada por p-53 .

desalquilasas ADUCTO ADN Eliminación Eliminación base dañada nucleótidos dañados glucosidasa nucleasas Desalquilación polimerasa I PROMOCIÓN Replicación ligasas ADN CÁNCER .ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS Y MECANISMOS DEFENSIVOS PROCARCINÓGENO Activación metabólica CARCINÓGENO Reparación ADN INICIACIÓN ADN E.

53  bcl-2  bax APOPTOSIS Proliferación celular Tumor .Esquema General Vía Genética Activación metabólica COMPUESTO ELECTROFÍLICO ADN Sustitución de Bases Fragmentación-Recombinación CARCINOGÉNESIS XENOBIÓTICO equilibrio ADN dañado (mutación) Genes Mecanismos de reparación Protooncogenes Activación Gen supresor Inactivación  Telomerasa Activación Oncogenes Acumulación de mutaciones  Mitosis  P.

CLASIFICACIÓN CARCINÓGENOS Grupo 1: Carcinógenos humanos: Suficiente evidencia epidemiológica experimental Grupo 2: Evidencia limitada: 2.a: Probables carcinógenos 2.b: Posibles carcinógenos Grupo 3: Insuficiente evaluación Grupo 4: Probablemente no carcinógenos .

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