Facultad de Medicina

Universidad de Chile

Transducción
Muerte de señales
celular
Fonoaudiología 2017
Enfermería 2014
Dra. Andrea del Campo Sfeir
Instituto de Ciencias Biomédicas
Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Zully Pedrozo Cibils, PhD
Programa de Fisiología y Biofísica
Lesión celular reversible

En forma inicial se manifiesta como cambios funcionales y

morfológicos que revierten si se elimina el stress.

Características:

– Reducción de la fosforilación oxidativa

– Depleción de ATP
– Hinchazón celular
Causas de lesión
• Hipoxia

• Agentes químicos y farmacológicos

• Agentes infecciosos

• Reacciones inmunológicas

•Trastornos genéticos

• Agentes físicos

• Desequilibrios nutricionales
 Características lesión reversible
Alteraciones morfológicas en las lesiones celulares

Los cambios ultraestructurales de las lesiones celulares

reversibles incluyen:

1. Alteraciones de la membrana plasmática, como presencia

de bullas, borramiento y pérdida de las microvellosidades.

2. Cambios mitocondriales, que incluyen edema y aparición

de densidades amorfas pequeñas.

3. Dilatación del RE

4. Alteraciones nucleares, como la disgregación de los elementos

fibrilares y granulares.
Muerte celular

La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesión celular

progresiva, es uno de los acontecimientos más importantes en la
evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se debe a
diversas causas, incluida la isquemia (reducción del flujo), las
infecciones y las toxinas. La muerte celular es un proceso
fundamental y normal durante la embriogenia, el desarrollo
de los órganos y el mantenimiento de la homeostasis. Se describen
dos vías fundamentales para la muerte celular, la necrosis y la
apoptosis.
La privación de nutrientes activa una respuesta celular adaptativa,
llamada autofagia, que puede culminar también con la muerte celular.
Ø Disminución del volumen celular
Ø Aumento volumen celular Ø No hay cambios en volumen
Ø “Burbujeo”
Ø Pérdida de la integridad de MP. Ø Aumentada cantidad de vesiculas
Ø Preservación membrana celular
Ø Aumento volumen organelos. autofagicas de doble membrana
Ø Condensación de la cromatina
Ø Ausencia de condensación de Ø Degradacion de Golgi, poliribosomas
Ø Fragmentación del núcleo y organelos
cromatina (no escalera DNA) y RE
Ø Despolimerización del citoesqueleto
Ø Disminución del ATP Ø Condensacion parcial de la
Ø Formación de cuerpos apoptóticos
Ø Induce respuesta inflamatoria cromatina, sin escalera de DNA
Ø Fagocitosis de cuerpos apoptóticos Ø No induce respuesta inflamatoria
Ø Mantención de los niveles de ATP
Ø No induce respuesta inflamatoria
1) PICNOSIS
Condensación del material del núcleo celular en forma
de una masa sólida teñida de color oscuro en una
célula moribunda.

Célula Normal

Injuria Tumefacción Picnosis

del RE y
mitocondrias
2) CARIORREXIS
Estallido del núcleo de la célula en restos basófilos;
fase de desintegración del núcleo que sucede a la picnosis.

Tumefacción Picnosis
del RE y
mitocondrias

Tumefacción Cariorrexis
del RE y
mitocondrias
3) CARIOLISIS NECROSIS: CARACTERÍSTICAS
Estado del núcleo de la célula en el curso del cual no se colorea y
la cromatina se difunde en el citoplasma.

Tumefacción Cariorrexis
del RE y
mitocondrias

Tumefacción Cariolisis
del RE y
mitocondrias
ALTERACIONES NUCLEARES EN LA NECROSIS
Etapas de la necrosis
Necrosis pulpar por Necrosis por infección en Necrosis por veneno
infección cariogénica perro de araña en pierna
humana.

Necrosis grasa en el tejido adiposo Necrosis ventrículo izquierdo: infarto

(esteatonecrosis) en gato miocárdio
Mecanismo de lesión celular

• La respuesta celular depende del tipo de lesión, su

duración e intensidad

• Las consecuencias de la lesión dependen del tipo,

estado y adaptabilidad de la célula lesionada

• La lesión es el resultado de anomalías funcionales y

bioquímicas en su maquinaria metabólica esencial
Mecanismo de lesión celular
DEPLECIÓN DEL ATP
Lesión mitocondrial
E N T R A DA D E C A L C I O Y P É R D I DA D E L A
HOMEOSTASIS DEL CALCIO

El calcio libre del citosol se suele

mantener en concentraciones muy bajas
(≈0,1 mol) en comparación con unas
concentraciones extracelulares de 1,3
mmol, y la mayor parte del calcio
intracelular está secuestrado en las
mitocondrias y el RE.
Apoptosis

La muerte por apoptosis es un fenómeno normal

que permite eliminar las células que ya no se
necesitan y mantener un número estable de diversas
poblaciones en los tejidos

La apoptosis elimina las células dañadas sin

posibilidades de reparación sin inducir una reacción
en el anfitrión, con el fin de limitar los daños
colaterales en los tejidos.
◊  Señales fisiológicas:
ü Control vida media células sistema
inmune

ü Programa genético desarrollo

embrionario

◊ Señales de estrés o daño celular

ü Radiaciones UV o gama

ü Drogas quimioterapéuticas

ü Escasez de factores de crecimiento

◊  Señales que activan receptore

ü Citoquinas, TNF-alfa o TGF-beta

ü Fas ligando
Morfología de la célula apoptótica.

Ø  Condensación de la cromatina
Ø  Preservación de la membrana celular
Ø Mantención de los niveles de ATP
Ø Fragmentación del núcleo y organelos
Ø Disminución del volumen celular
Ø Formación de cuerpos apoptóticos
Ø Fagocitosis de cuerpos apoptóticos
“DNA laddering”: Fragmentación patronizada del ADN
proceso característico en apoptosis

“DNA laddering”

El ADN nuclear se
fragmenta con un
patrón de escalera
carácterístico

(fragmientos multiples de
180 bp)
EXTRINSECA
• Receptores de muerte. Activación de receptores en la
superficie celular

INTRINSECA
• Vía mitocondrial. Involucra la liberación de factores pro-
apoptóticos desde la mitocondria

CONSECUENCIA
• Activación de proteasas de la familia de las caspasas.Vías de
señalización comunes río abajo.
Activación de Caspasas
Vía intrínseca
Vía extrínseca
Bcl2: PROTEÍNAS REGULATORIAS (3 CLASES)
VISUALIZACIÓN DE APOPTOSIS POR
MICROSCOPIA
Comparación Necrosis- Apoptosis
Identification of prothymosin-α1, the necrosis–apoptosis switch molecule in cortical neuronal
cultures.
Hiroshi Ueda, Ryousuke Fujita, Akira Yoshida, Hayato Matsunaga, and Mutsumi Ueda

Algun paper bueno

EW Para que utiliza la autofagia una célula?
a Protein synthesis

Systemic amino acid levels

Viruses Peroxisomes
Gluconeogenesis [liver]
Amino acids
TCA cycle
Micronuclei Ribosomes
Autophagy ATP
Lipids

Endoplasmic
Mitochondria Membrane synthesis
reticulum

Sugars Carbohydrate synthesis Glycemia

Lipid Glycolysis ATP

Glycogen
droplets
Nucleotide synthesis

Protein
Bacteria
aggregates
Autofagia
 mechanisms of disease

Initiation Vesicle elongation Maturation Docking and fusion Vesicle breakdown

and degradation

Lysosome

Lysosomal
acid hydrolases
Isolation membrane
(phagophore) Autophagosome Autolysosome

Figure 1. Phases of the Autophagic Pathway.

The autophagic pathway proceeds through several phases, including initiation (formation of a preautophagosomal structure leading to
an isolation membrane, or phagophore), vesicle elongation, autophagosome maturation and cargo sequestration, and autophagosome–
lysosome fusion. In the final stage, autophagosomal contents are Cdegraded
OLOR FIGURE
by lysosomal acid hydrolases and the contents of the autolyso-
Draft 1 1/11/2013
some are released for metabolic recycling. Author Choi_ra1205406
Fig # 1
Title Autophagy in Human
Health and Disease
DE Longo

F unc t ions of Au t oph agy

ME
Artist
During infection, autophagy assists in the im-
Forti
Williams
Pub Datemune response by degrading intracellular bacte-
2/14/2013
AUTHOR PLEASE NOTE: 7,14,20
 Insulin and other
growth factor signaling
AMBRA1
Energy Nutrient Starvation,
depletion signals rapamycin Class I PI3K–AKT Rubicon UVRAG BIF1

Upstream mTOR signaling complex 1

signaling AMPK mTOR–Raptor–PRAS40–GβL Beclin 1 class III PI3K complex
processes
Beclin 1–VPS34–ATG14L–p150

PI3P
mTOR substrate complex
Autophagosomal
ULK1–ATG13–ATG101–FIP200
nucleation BCL-2–BCL-XL

Autophagosomal
formation

ATG5–ATG12 conjugation system

ATG3–ATG10
ATG5 ATG5–ATG12 ATG5–ATG12–ATG16L1 Elongation Maturation

LC3–ATG8 conjugation system

ATG4B ATG3–ATG7
pro-LC3 LC3-I LC3-II

PE
 Ultrastructure AP number

a b

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013.8:105-137. Downloaded from www.annualreviews.org

by Universidad de Chile on 06/07/13. For personal use only. GFP LC3

AL
AP
LC3-I LC3-II/LC3 puncta:
induction OR block
LC3-II in maturation

APs: induction OR block in maturation

Autophagic flux

c d
Lysosomal inhibitor: – + + Lysosomal
inhibitor
LC3-I

LC3-II

∆LC3
∆LC3-II: ∆ LC3-II puncta:
induction induction ∆LC3 puncta

e Cell expressing tandem

LC3 chimera