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ar

CAPITULO 19

FARMACOS y TRATAMIENTO
DE LOS TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
Depresión y manía

Ross J. Baldessarini

El tratamiento de la depresión se basa en un grupo variado de agentes terapéuticos

antidepresores, en parte porque la depresión clínica es un síndrome complejo de gravedad

r
también muy variable. Los primeros fármacos que se utilizaron con buenos resultados fue­

.a
ron los antidepresores tricíclicos, que ejercen una gran variedad de efectos neurofar-

om
... macológicos, además de su acción primaria supuesta, que es inhibir la captación de no­
radrenalina (yserotonina) en las terminaciones nerviosas, lo que da por resultado facilitación
sostenida de la función noradrenérgica, y quizá serotoninérgica, en el encéfalo. Se han

s.c
empleado también inhibidores de la monoaminooxidasa, que incrementan las concentracio­
nes cerebrales de muchas aminas. Hace poco apareció una serie de medicamentos inno­
vadores que han resultado muy eficaces, entre ellos varios inhibidores del transportador
co
de neuro-transmisores que bloquean de manera selectiva la recaptación de serotonina
(cap. 11).
i
El tratamiento de la manía y sus recurrencias, y de manía y depresión en el Irastorno
ed

bipolar, se basa, ante todo, en el empleo de sales de litio (Li+). El Li+ resulta útil también
para tratar la depresión bipolar y unipolar. Dado su bajo índice terapéutico, se requiere un
m

control estricto de las concentraciones plasmáticas para su aplicación clínica segura. Com­
puestos equivalentes o coadyuvantes para tratar manías que no reaccionan como se espera
es

a la monoterapia con Li+ son los anticonvulsivos ácido valproico y carbamazepina (cap. 20)
o, en el caso de la manía aguda, la administración a corto plazo de benzodiazepinas poten­
nt

tes (cap. 17) u otros agentes, entre ellos los neurolépticos (cap. 18).
El desarrollo sostenido de fármacos más seguros y eficaces para modificar el estado de
u

ánimo o las emociones, mejorará la actual tasa baja de diagnóstico y tratamiento apropia­
ap

dos de los trastornos mayores del ánimo.

w.

Los trastornos llamados afectivos o emocionales --de­ sos el trastorno no se diagnostica y no se trata (Keller y
ww

presión mayor y manía (o enfermedad maniacodepresiva
bipolar)- se expresan principalmente por cambios del
estado de ánimo. Cualquier extremo del ánimo puede ocu­
rrir en la psicosis, que se manifiesta por pensamiento y
percepciones desordenados y delirantes, en muchos casos
congruentes con el estado de ánimo predominante. A la
inversa, los trastornos psicóticos pueden traer cambios
concurrentes o secundarios del ánimo, lo mismo que mu­
chas enfermedades médicas. Esta sobreposición de pade­
cimientos puede producir errores en el diagnóstico y el
tratamiento clínico (AmericanPsychiatric Association,
1994). Con un riesgo de morbilidad a todas las edades de
casi 10% en la población general, la depresión mayor es
una de las enfermedades mentales más frecuentes; se dis­
tingue de los sentimientos normales de pesar, tristeza y
decepción, y la disforia o la desmoralización se relacio­
nan a menudo con enfermedades médicas. En muchos ca-
col., 1982). La depresión mayor se caracteriza por senti­
mientos profundos de tristeza y desesperación, lentitud de
las funciones mentales, pérdida de la concentración, pesi­
mismo, agitación y autodesprecio. Ocurren también cam­
bios fisicos, ante todo en la depresión grave o "melancóli­
ca", como insomnio e hipersomnio, anorexia y pérdida de
peso (o, en ocasiones, ingestión excesiva de alimentos),
disminución de la energía y la libido, y trastorno de los
ritmos circadianos normales de actividad, así como la tem­
peratura corporal y muchas funciones endocrinas. De lOa
15% de los individuos con este trastorno manifiestan con­
ducta suicida alguna vez en su vida. Los pacientes suelen
reaccionar bien a los fármacos antidepresores y, en los casos
graves o resistentes al tratamiento, a la terapia electrocon­
vulsiva (ECT). La decisión de tratar al paciente con un .
agente antidepresor se basa en el síndrome clínico de pre­
sentación y en su gravedad, como también en sus antece-
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460 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
dentes personales y familiares. La mayor parte de los
antidepresores ejercen efectos importantes en el metabo­
lismo de los neurotransmisores de monoaminas y sus re­
ceptores, en particular noradrenalina y serotonina. Su efi­
cacia y acciones terapéuticas, aunadas a pruebas firmes de
predisposición genética, han llevado a especular en el sen­
tido de que las bases biológicas de los trastornos mayores
del ánimo tal vez incluyan una función anormal de la
neurotransmisión de monoaminas. Sin embargo, son limi­
tadas y poco firmes las pruebas directas a favor de esta
hipótesis (Baldessarini, 1983).
La manía y la alternación, o la mezcla de manía y �e­
presión (trastorno bipolar), son menos frecuentes que la
depresión mayor no bipolar. La manía y su forma más leve
(hipomanía) se tratan con fármacos antipsicóticos o sales
de litio, complementados en ocasiones con un sedante po­
tente, a corto plazo, y sales de litio o algunos anticonvulsi­
vos con propiedades estabilizadoras del ánimo (caps. 18 y
20) para la prevención de recurrencias a largo plazo. La
manía se caracteriza por elación excesiva, matizada típi­
camente por disforia o caracterizada por irritabilidad, in­
somnio grave, hiperactividad, habla y actividad incontro­
lables y trastornos del juicio. A continuación, se analiza la
i
selección y administración del tratamiento apropiado para
ed
la depresión y la manía.
m
ANTIDEPRESORES
es
Los primeros antidepresores que mostraron eficacia fue­
nt
ron imipramina, amitriptilina, sus derivados N-demetílicos
y otros compuestos semejantes, y desde principios del de­
u
cenio de 1960 se han utilizado con gran amplitud en el
ap
tratamiento de la depresión mayor. Por su configuración
estructural (cuadro 19-1), se les denominó antidepresores
w.
"tricíclicos". Está bien establecida su eficacia para aliviar
la depresión mayor, y está creciendo el apoyo a su empleo
ww
en otros trastornos psiquiátricos. Poco antes del descubri­
miento de las propiedades antidepresoras de la imiprami­
na, a finales del decenio de 1950, se obserVó la capacidad
de los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) para
producir manía, y durante los principios del decenio de
1960 se estúdiaron de manera intensiva ambos tipos de
fármacos. Los primeros inhibidores de la MAO parecían
tener eficacia limitada en las dosis empleadas y plantea­
ban tanto riesgos de intoxicación como interacciones po­
tencialmente peligrosas con otros medicamentos, lo que
limitó su aceptación a favor de los compuestos tricíc1icos.
En fecha reciente, después de decenios de progreso limi­
tado, surgió una serie de antidepresores novedosos. La
mayor parte, como la fluoxetina, se clasifican como inhi­
bidores de la inactivación neuronal de la serotonina por
recaptación activa (transporte) (cap. 1 1); otros, entre ellos
trazodona, nefazodona y bupropión, tienen una neurofar­
macología menos definida y se pueden considerar "atípi-
cos". Aunque no se ha demostrado que los nuevos fárma­
cos sean superiores a los más antiguos, su seguridad y
tolerabilidad relativas han motivado que se les acepte con
rapidez, para convertirse en los antidepresores prescritos
con mayor frecuencia.
Historia. Antidepresores tricíclicos. Hiifliger y Schindler
sintetizaron, a finales del decenio de 1940, una serie de más de
40 derivados iminodibenzílicos, para su posible aplicación como
antihistamínicos, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos.
Uno de ellos fue la imipramina, compuesto de la dibenzazepina,
que difiere de las fenotiazinas sólo poi' la sustitución del azufre
por un puente etileno para producir un anillo central de siete
miembros, análogo al de los fármacos antipsicóticos del grupo
r
de la benzazepina (cap. 18). DespuésAe la investigación en ani­
.a
males, se seleccionaron unos cuantos compuestos para las prue­
bas terapéuticas, entre ellos la imipramina, con base en sus pro­
om
piedades sedantes o hipnóticas.
Durante la investigación clínica de estos análogos de la feno­
tiazina, Kuhn (1958) encontró de manera fortuita que, a diferen­
s.c
cia de las fenotiazinas, la imipramina era relativamente ineficaz
para tranquilizar a los pacientes psicóticos agitados, pero que
tenía un efecto notable en algunos sujetos deprimidos; se han
co
acumulado pruebas indiscutibles de su eficacia en estos pacien­
tes (Badessarini, 1989; Hollister, 1978).
Inhibidores de la monoaminooxidasa. En 1951 se desarrolla­
ron la isoniazida, y su derivado isopropílico iproniazida, para el
tratamiento de la tuberculosis. Se observó que la iproniazida te­
nía efectos que aumentaban el estado de ánimo en los pacientes
tuberculosos. En 1952, Zeller y colaboradores descubrieron que
la iproniazida, a diferencia de la isoniazida, era capaz de inhibir
a la enzima MAO. Después de las investigaciones efectuadas
por Kline y colaboradores, y por Crane, la iproniazida empezó a
utilizarse para el tratamiento de los pacientes deprimidos. Los
inhibidores de la MAO tuvi�ron un impacto importante en el
desarrollo de la psiquiatría biológica moderna.
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y activi­
Antidepresores tricíclicos. La búsqueda ele compues­
dad.
tos relacionados desde el punto de vista químico con la imipra­
mina ha dado por resultado múltiples análogos que se aplican
con frecuencia en clínica en Estados Unidos. Apemás de las
dibenzazepinas, la imipramina y su congénere de amina secun­
daria (y metabolito mayor) desipramina, lo mismo que su deri­
vado 3-c/omipramina, existen amitriptilina y su metabolito N­
desmetilado nortriptilina (dibenzocicloheptadieno), lo mismo
que la: doxepina (una dibenzoxepina) y laprotriptilina (un diben­
zocicloheptatrieno). Otros compuestos relacionados, desde el
punto de vista estructural, son trimipramina (una dibenzazepina),
maprotilina (qué contiene un puente etileno adicional a través
del anillo central de seis carbonos) y amoxapina (una dibenzo­
xazepina con propiedades antidepresoras y neurolépticas mix­
tas). Se aplica a los miembros de este grupo el nombre común de
antidepresores tricíclicos, porque todos tienen un' centro mole­
cular de tres anillos y producen reacciones terapéuticas en la
mayor parte de los pacientes con depresión mayor. En grados
variables, estos medicamentos comparten también la capacidad
de inhibir la captación neuronal de noradrenalina.
En el cuadro 19-1, se muestran las estructuras y otras caracte­
rísticas de los compuestos antidepresores tricíclicos y de otros
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Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras químicas, dosis, presentación y efectos colaterales

Nombre genérico (nombre comercial) Dosis y presentación Efectos adversos

¡nhibidores de 111 recllpÚlcióll de IIorlldrelllllinll:

TricícUcos de aminas terciarias ".
"

Dosis Dosis Efectos

©CA,:UA, ordinaria, extrema, Forma Efecto,; anticoli- Hipoten- Efectos Convul- Aumento
RI R2 RJ mg/día mg/día posológica en aminas Sedación nérgicos sión cardiacos siones de peso

Amitriptilina (ELAVlL y otros)

r
C H C CH(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 0,1 NE,5-HT +H' +++ +++ +++ ++ ++

.a
=

Clomipramina (ANAFRANIL)

om
C CI N-(CH2hN(CH3h 100-200 25-250 O NE,5-HT ++ +++ ++ +++ +++ +
Doxepina (ADAPIN, SINEQUAN)

s.c
O H N = CH(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 O NE,5-HT +++ ++ +++ ++ ++ ++
lmipramina (TOFRANIL Y otros)

ico
C H N-(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 0,1 NE,5-HT ++ ++ ++ +++ ++ ++
+
( )-Trimipramina (SURMONTIL)

ed
CH3
I

m
C H N-CH2CHCH2N(CH3h 75-200 25-300 O NE,5-HT +++ +++ ++ +++ ++ ++

es
¡IIhibidores de 111 recllpÚlcióll de norlldrenlll inll:
TricicUcos de aminas secundarias
Amoxapina (ASENDIN) 200-300 50-600
nt O NE,DA + + ++ ++ ++ +
pu

>
.a

©r:� CI
N
w

e
ww

N
H

Desipramina (NORPRAMIN, PEKTOFRANE) 100-200 25-300 O NE 0/+ + + ++ + +

� I
CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina (LUDIOMIL) 100-150 25-225 O NE ++ ++ ++ ++ +++ +

""
Q'\
OQO, CH2CH2CH2NHCH3
... --
.....
a-.
Digitalizado
Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras para www.apuntesmedicos.com.ar
qufmicas, dosis, presentación y efectos colaterales (continuación)
N

Nombre genérico (nombre comercial) Dosis y presentación Efectos adversos

Dosis Dosis Efectos

ordinaria, extrema, Forma Efectos anticoli- Hipoten- Efectos Convul- Aumento
mg/día mg/día posológica en aminas Sedación nérgicos sión cardiacos siones de peso

Tricfdicos de aminas secundarias (cont.)

Nortriptilina (PAMELOR) 75-150 25-250 O NE + + + ++ + +

� CHCH2CH2NHCH3

r
Protriptilina (VNACTIL) +++

.a
15-40 10-60 O NE 0/+ ++ + ++ +

om
�

s.c
CH2CH2CH2NHCH3

ico
Inbibidores de la recaptación de serotonina
(±)-Fuoxetina (PROZAC) 20-40 5-80 O 5-HT 0/+ O O O 0/+ O

-Q-

ed
F3C O-CHCH�H2NHCH3

m
es
Fluvoxamina (LUVOX) 100-200 50-300 O 5-HT 0/+ O O O O O

F3C -Q- Ti -(CH2)40CH3 nt

pu
N-O-(CH2hNH2

Paroxetina (PAXIL) O O O O
a

20-40 10-50 5-HT 0/+ 0/+ O

w.

-©c) OCH2
ww

F-O-C N-H

Sertralina (ZOLOFT) lOO-ISO 50-200 O 5-HT 0/+ O O O O O

NHCH3

-O
.. �

O el
CI
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Inhibidores de la recaptaeión de serotonina
(cont.)

r-�� 75-225 25-375 O 5-HT,NE O O

..
O 0/+ ?

'<
O

i OH
C�N(CH:¡}2
Antidepresores atipicos
lBupropión (WELLBUTRIN) 200-300 100-450 O DA,?NE O O O' O ++++ O

O 3 /C(CH:¡}
W

r
CI N 3

.a
O
HI

om
Nefazodona* (SERZONE) 200-400 100-600 O 5-HT +++ O + 0/+ O 0/+

s.c
b-o
O J-./'
N-(C�)3N, �
�
N CH2CHa
O

ico
Trazodonat (DESYREL) 150-200 50-600 O 5-HT +++ O ++ 0/+ O +

ed
crN ....NCH2CH2CH�í\N-O

m
N�O \.J
Cl

es
Inbibidoret de la monoaminooxid.,.
Fenelzina (NARDIL) 30-60 15-90 nt O NE,5-HT, + O +++ O O +
pu
DA
o-CH2-CH2-NH-N�
a
w.

Tranilcipromina (PARNATE) 20-30 10-60 O �,5-HT, + O ++ O O +

ww

DA
o-C�/CH-N�
CH2 I

(-)-Selegilina (ELDEPRYL) 10 5-20 O DA, ?NE, O O + O O O

?5�HT
/CH3
o-C�CH-N
¿H3 'cH2C=CH
--

O, oral en tableta o cápsula; 1, inyectable; NE, nomdrenalina; DA, dopamina; 5-HT, hidroxitriptamina, serotonina; O , insignificante; 0/+, grado minimo; +, grado leve; ++, grado moderado;
+++, grado moderadamente grave; ++++, grado grave.

.¡:;..
* Nefazodona: impptencia como efecto adverso adicional (+) .
o-,
.....
t Trazodona: priapismo como efecto adverso adicional (+).
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464 Sección IJJ Fármacos con acción en el sistema nervioso central
tipos. Aunque las dibenzazepinas parecen semejantes a las fe­
notiazinas desde el punto de vista quimico, el grupo etileno del
anillo medio de la imipramina les imparte propiedades estereo­
químicas diferentes e impide la conjugación entre los anillos,
como sucede con las fenotiazinas. El congénere desmetilado de
la imipramina, la desipramina, es similar a la primera como
antidepresor, aunque hay también algunas diferencias, que se
describen a continuación. Si bien se ha sugerido que la desipra­
mina podría ser el agente causal de las reacciones terapéuticas a
la imipramina, no es más eficaz ni de acción más rápida que esta
última. Se pueden hacer las mismas generalizaciones a partir de
comparaciones entre amitriptilina y nortriptilina. Estos dos últi­
mos compuestos son los homólogos estructurales de los tioxan­
tenos entre los fármacos antipsicóticos (cuadro 18-1). Nieforth
y Cohen (1989) han descrito la química y las relaciones entre
estructura y actividad de los fármacos antidepresores.
Los primeros inhibido­
Inhibidores de la monoaminooxidasa.
res de la MAO que se emplearon en el tratamiento de la depre­
sión fueron derivados de la hidrazina, sustancia muy hepatotó­
xica. Lafenelzina es el análogo de hidralazina de la fenetilamina,
sustrato de la MAO; la isocarboxazida es un derivado de hidrazida
que probablemente deba convertirse en la hidrazina correspon­
diente para producir inhibición duradera de la MAO. A continua­
ción se encontraron compuestos no relacionados con la hidrazina
que eran inhibidores potentes de la MAO. Varios de estos fárma­
i
cos mostraban relación estructural con la anfetamina, y se sinteti­
ed
zaron con la intención de intensificar las propiedades estimulan­
tes centrales. La cicJización de la cadena lateral de la anfetamina
m
dio por resultado el inhibidor de la MAO trani/cipromina. La
selegilina y diversos inhibidores experimentales de la MAO son
es
propargilaminas que contienen un enlace acetilénico.
nt
Propiedades farmacológicas
u
Son incompletos los conocimientos acerca de las propie­
ap
dades farmacológicas de los fármacos antidepresores.
Como es el más antiguo y el mejor estudiado, la imiprami­
w.
na se puede considerar el prototipo con el que se compara­
rán los otros compuestos.
ww
Sistema nervioso central. Cabe esperar que un fárma­
co antidepresor eficaz tenga un efecto estimulante o ele­
vador del ánimo cuando se administra a un sujeto normal.
Aunque esto puede suceder con los inhibidores de la
monoaminooxidasa (MAO) y algunos antidepre$ores atí­
picos de tipo estimulante, como el bupropión, ilO sucede
así con los antidepresores trlcíclicos.
La administración de dosis terapéuticas de la imiprami­
na a sujetos normales produce somnolencia, aturdimiento,
disminución leve de la presión arterial y algunos efectos
anticolinérgicos (p. ej., boca seca, visión borrosa). Los su­
jetos se sienten cansados, y tienen dificultades para con­
centrarse y pensar; estos efectos resultan desagradables y
producen disforia.
En contraste, si el fármaco se administra durante un pe­
riodo a pacientes deprimidos, sobreviene aumento del áni-
mo. Deben pasar dos a tres semanas para que se mani­
fiesten los efectos terapéuticos de la mayor parte de los
antidepresores. Por este motivo, los antidepresores tricí­
clicos no se prescriben bajo el concepto de "según sea ne­
cesario". Es aún motivo de conjeturas la explicación del
inicio lento de sus efectos. No se ha demostrado que algún
compuesto del grupo de los antidepresores triciclicos ac­
túe con mayor rapidez en los síntomas centrales de depre­
sión mayor que la imipramina. En el caso de algunos
antidepresores, a pocos días de iniciarse el tratamiento
pueden aparecer efectos sedantes o contra la ansiedad (o
los efectos de tipo estimulante de los otros). De todas ma­
neras, todos estos fármacos requieren varias semanas para
ejercer efectos antidepresores clínicamente importantes.
r
.a
Efectos en el sueño. Los antidepresores tricíclicos se han uti­
om
lizado en ocasiones como hipnóticos, por su propiedad sedante;
este efecto puede resultar útil en el tratamiento inicial del pa­
ciente deprimido que no duerme bien. Los fármacos del tipo de
la imipramina disminuyen el número de despertares, incremen­
s.c
tan el sueño de la etapa 4, aumentan en grado notable la laten­
cia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueño de movi­
co
mientos oculares rápidos (REM), que característicamente es más
relevante y se produce antes en el sueño de los pacientes depri­
midos. De hecho, se ha sugerido la capacidad de un antidepresor
tricíclico para suprimir el inicio del sueño REM al principio del
tratamiento, como factor de predicción de si más tarde aparece­
rá o no un efecto terapéutico (Kupfer y col.,
1981). Amitriptilina,
clomipramina, doxepina y trazodona parecen ser especialmente
sedantes, aunque lo son menos la mayor parte de los antidepre­
sores de aminas secundarias, como el bupropión y los inhibido­
res de la captación de serotonina, como fluoxetina.
Efectos en la conducta animaL A pesar de sus efectos antide­
presivos clínicos, la imipramina origina depresión de la actividad
motora en animales de laboratorio. Aunque la imipramina dismi­
nuye la actividad motor:¡ espontánea en animales, es también ca­
paz de estimular diversos patrones de conducta. Los efectos que
parecen representar actividad de tipo estimulante en animales son
potenciación de las acciones de la anfetamina y el'metilfenidato,
e incremento de ciertas conductas operantes. Puede incrementar­
se también la conducta agresiva inducida por lesiones hipotalá­
micas, como puede hacerlo la agresión inducida por choque en
roedores después del tratamiento prolongado con imipramina.
Muchos de estos efectos de la conducta parecen relacionarse con
potenciación de la transmisión sináptica mediada por aminas (en
particular noradrenérgica) en el SNC. Se,utilizan diversos mode­
los de conducta como procedimientos de investigación de labo­
ratorio en la búsqueda de antidepresores novedosos. La mayor
parte se basan en la capacidad de los antidepresores para apoyar
la conducta animal en situaciones productoras de tensión que de
ordinario causan disminución de la reactividad conductual ("des­
amparo aprendido"), como choques nocivos repetidos, natación
forzada o separaCión de otros animales; otros mopelos se carac­
terizan por incremento de la agresividad hacia los intrusos o cam­
bios de las jerarquías de dominio en las organ�ciones sociales
animales (Henn y McKinney, 1987).
Acciones en llis aminas cerebrales. Los antidepresotes
tricíclicos potencian las accion�s del� aminas_biógenas al
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Capítulo 19
bloquear sus medios principales de inactivación fisiológi­
ca, que abarcan transporte o recaptación en las terminacio­
nes nerviosa� (caps. 6, 10 Y 11). La imipramina bloquea la
recaptación de noradrenalina. La imipramina y sus congéne­
res con cadena lateral de amina terciaria tienen también un
efecto en la recaptación de serotonina, aunque lo ejercen
en grado pequeño en la recaptación de dopamina. La
clomipramina, autorizada en Estados Unidos primordial­
mente para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsi­
vo, ejerce efectos notables en la captación de serotonina.
La trimipramina es atípica porque genera.sólo efectos débi­
les en el transporte de aminoaminas. Los congéneres de
aminas secundarias de la imipramina (o sus metabolitos N­
desmetilados), como desipramina y nortriptilina, son inhi­
bidores potentes y muy selectivos de la recaptación de nor­
adrenalina; difieren de los compuestos de aminas terciarias
en que tieneft efectos adversos anticolinérgicos y autonómi­
cos de otros tipos, más limitados (cuadro 19-1). Otros
antidepresores originan también interacciones importantes
con los procesos de captación de monoaminas. Fluoxetina
y otros inhibidores del transporte de serotonina (cuadro 19-
1) tienen efectos relativamente selectivos en la recaptación
de la indolamina serotonina, con acción directa más o me­
nos limitada en otros sitios, entre ellos los receptores colinér­
i
ed
gicos y de otros transmisores (Beasley y col., 1992; Koe,
1990). La venlafaxina influye en el transporte tanto de sero­
tonina como de noradrenalina, con una selectividad cerca­
m
na a cinco veces por la serotonina, en tanto que la paroxetina
es
tiene una selectividad casi 10 veces mayor por el transpor­
te de la serotonina (Bolden-Watson y Richelson, 1993).
nt
Están menos bien establecidas las acciones primarias de la
u
triazolofenilpiperaZina trazodona, que es un sedante antidepresor
ap
atípico, y de su nuevo congénere, nefazodona (Eison y col., 1990).
Son antagonistu débiles de la recaptación de serotonina; este
efecto de la trazodona, por ejemplo, es unas 35 veces más débil
w.
que el de la fluoxétiña; y-1OO veces menor que el de la paroxetina
(Bolden-Watson y Richelson, 1993). La trazodona y su metabolito
ww
activo, m-c1orfenilpiperazina (mCPP), tienen también actividad
como antagonistas"de los receptores de serotonina 5-HT. y pue­
d�n facilitar de manera indirecta la transmisión noradrenérgica.
La nefazodona tiene un metabolito hidroxiactivo de poca dura­
ción, y se "metaboliza hasta mCPP. También está mal definida la
neurofarmacología del estimulante antidepresor atípico bupro­
pión, que es una propiofenona (Settle, 1989). El mismo bupropjón
es un inhibidor muy débil de la captación neuronal de monoami­
nas, con preferencia leve por los transportadores de dopamina;
sin embargo, se puede convertir in vivo en metabolitos activos
con actividad del tipo de la anfetamina, que inhiben la captación
tanto de dopamina como de noradrenalina.
Los inhibidores de la MAO potencian también diversas mo­
noaminas, al bloquear su desaminación metabólica por la MAO
mitocondrial (cuadro 19-1; Murphy y col., 1987). En su mayor
parte, actúan de manera no selectiva en los dos tipos principales
de la enzima.
En gran medida, el desarrollo de antidepresores novedosos
está limitado por la incapacidad para evaluar la actividad antide-
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 465
presiva en pruebas preclínicas, por medio de modelos animales.
Las pruebas de laboratorio han dependido de modelos en los
que se demuestran las pruebas de potenciación de las acciones
bioquímicas, fisiológicas o de la conducta de las monoaIhinas
cerebrales. De hecho, es dificil que un compuesto novedoso se
considere como antidepresor potencial si carece de estos efec­
tos, pero aun así los verdaderos fármacos novedosos que po­
drian aliviar la depresión en el ser humano, quizás actúen me­
diante mecanismos inesperados no reflejados en los modelos
animales, con base en el incremento de la función de las mono­
aminas centrales.
Pueden establecerse unas cuantas generalizaciones ten­
tativas a partir de los estudios en modelos animales, y de
los efectos clínicos y en la conducta de los fármacos
r
.a
antidepresores. En primer lugar, el bloqueo del transporte
de la dopamina parece relacionarse con una actividad esti­
om
mulante, más que antidepresiva. En segundo, la inhibición
de la captación de serotonina puede producir actividad
antidepresiva. Por último, la inhibición de la captación de
s.c
noradrenalina parece producir de manera sostenida dicha
actividad. Sin embargo, el bloqueo de la captación de no­
co
radrenalina o serotonina puede no ser, por sí misma, expli­
cación suficiente para el efecto antidepresivo de estos com­
puestos (Baldessarini, 1989). Aunque ocurre pronto el
bloqueo de la captación de aminas, la aparición de los efec­
tos antidepresivos requiere, de manera característica, la
administración del fármaco durante varias semanas. Por
tanto, está claro que ia potenciación de la neurotransmisión
monoaminérgica puede ser sólo una etapa inicial de una
cascada potencialmente compleja de acontecimientos que
culmina en actividad antidepresiva (Baldessarini, 1983,
1989).
Se han acumulado abundantes datos experimentales, aunque
no del todo congruentes, acerca de las acciones de los antidepre­
sores. No obstante, aún no se ha dado una explicación coherente
de sus mecanismos de acción (Baldessarini, 1983, 1989; fig. 19-
1). La administración de un antidepresor tricíclico produce una
reducción inmediata de la activación de las neuronas del locus
ceruleus en el tallo encefálico de la rata, lo mismo que disminu­
ción de su síntesis y descarga de noradrenalina. Los fármacos
cuyo efecto principal es inhibir la inactivación de la recaptación
de serotonina inducen cambios semejantes en las neuronas del
rafe que contienen esta última sustancia. Tales efec�os son media­
dos, quizás por autoqeceptores presinápticos, en particular recep­
tores a2-adrenérgicos Y receptores de serotonina 5-HT./lD, res­
pectivamente. Después del tratamiento sostenido con imipramina
durante una a tres semanas, el estímulo neuronal y el recambio
de noradrenalina vuelven a los valores previos al tratamiento, o
los exceden, a pesar de la inhibición sostenida por tiempo inde­
finido de la recaptación de aminas. Estas adaptaciones son para­
lelas a la disminución de la abundancia (regulación decreciente)
y la desensibilización de los autorreceptores a2, por lo menos
con antidepresores que bloquean la recaptaci6n de noradrenali­
na. En contraste, la abundancia y función de los receptores al
posinápticos no se ven afectadas por la administración de la
mayor parte de los antidepresores, y puede incluso incrementar-
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466 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central

..... Ca2+
liberade
DAG
. -.....protein.
TP cinasas
activadas

r
.a
om
cAMP� fosfori·
lación de
proteínas

s.c
i co
ed
m

NEURONA PRESINAPTICA NEURONA

CON NORADRENALlNA POSINAl'TICA. RECEPTOR,A
es

Fig. 19-1. Sitios de acción de los antidepresores y el litio.

nt

En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de nor­
u

adrenalina (NE) que se proyectan desde el tallo encefálico hacia el prosencéfalo, la tirosina se oxida hasta
ap

dihidroxifenilalanina (DOPA) por la tirosinhidroxilasa ( TH), y a continuación es dcscarboxi�da hasta do­

pamina por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAD) y se almacena en vesículaS,en las que la
¡J-hidroxilación por la dopamin-¡J-hidroxilasa (D¡JH) convierte a la pA en NE. Después de la descarga
w.

exocitósica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+,la NE interactúa con subtipos de
receptores a y ¡J-adrenérgicos posinápticos (R), lo mismo que con auton:eceptores az presinápticos. La
inactivación se produce, principalmente, por transporte activo (Urecaptación") hacia terminaciones
ww

presinápticas (inhibidas por la mayor parte de los antidepresores tricíclicos [TCA] y los estimulantes), con
desaminación secundaria (por la monoaminooxidasa [MAO] mitocondrial, bloqueada por los inhibidores
de la MAO). Los receptores ¡J-adrenérgicos activan a la adenilil ciclasa (AC) por medio de proteínas G..
para convertir al adenosintrifosfato (ATP) en AMP cíclico (cAMP). LOs receptores a I-adrenérgicos (y otros)
activan a la fosfolipasa C (PLC) por medio de proteínas G adicionales para convertir al bisfosfato dt
fosfatidilinositol (PIPz) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), con modulación secundaria
del Ca2+ y las proteincinasas; los autorreceptores az modulan la síntesis y la descarga de NE, por mecanis­
mos efectores aún no bien defmidos. El litio inhibe a la fosfatasa que libera inositol (1) a partir del fosfato
de inositol (lPz), y puede ejercer otras acciones para modificar la abWldancia o la función de las proteínas G
y los efectores. Al principio, el bloqueo de la inactivación de la NE por los TCA produce inhibición de las
tasas de activación, la actividad metabólica y la descarga de transmisores a partir de . las neuronas de NE
mediadas por inhibición de los receptores al; de manera gradual, sin embargo, se pierden la abundancia y
sensibilidad de los autorreceptores az, y retoma la actividad presináptica. Se desensibilizan también los
receptores ¡J posinápticos, no así los receptores al. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI)
tienen acciones análogas a las de los TCA a nivel de las neuronas que contienen serotonina, y los TeA
pueden interactuar con las neurona� y los receptores de 5-HT. Véase una descripción más amplia en el texto,
y los capítulos 11 y 12.
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Capítulo 19
se la cap!lcidad de reacción a los agonistas al (Heninger y
Charney, 1987). Por tanto, los efectos funcionales sostenidos o
incrementado� mediados por los receptores al posinápticos pue­
den contribuir en buena medida a la acción incrementadora del
ánimo de algunos antidepresores (pero, por supuesto, no de los
inhibidores de la recaptación de serotonina). Se originan tam­
bién otras adaptaciones adrenérgicas centrales después de los
tratamientos antidepresivos repetidos. De manera notable, dis­
minuyen de modo sostenido la abundancia y función de los re­
ceptores ,8-adrenérgicos por la acción de los antidepresores
tricíclicos, los inhibidores de la MAO o los ECT, pero este efec­
to no es tan sostenido bajo la acción de los inhibidores del trans­
porte de serotonina (Heninger y Charney, 1987; Sulser y Mobley,
1980; Wamsley y col., 1987); sin embargo, las combinaciones
de un iQhibidor del transporte de serotonina con un antidepresor
tricíclico pueden dar por resultado un efecto desensibilizador
más rápido de los receptores ,8-adrenérgicos, con respecto a los
cuales no eshm claras las bases farmacodinámicas y fannacoci­
néticas ni las posibles implicaciones clínicas (Nelson y col.,
1991). Tampoco es claro el significado funcional de la pérdida
del tono ,8-adrenérgico inducida por la mayor parte de los trata­
mientos antidepresivos� Quizá constituye sólo una reacción
adaptativa que no contribuye a los efectos antidepresivos; o bien,
puede contribuir a la mayor actividad de los sistemas neurona­
les serotoninérgicos o dopaminérgicos funcionalmente relacio­
i
nados. Cabe señalar que el empleo de bloqueadores de los re­
ed
ceptores,8-adrenérgicos carece de utilidad en la depresión mayor,
y que puede incluso contribuir a esta depresión (cap. 10).
m
Algunas de las reacciones adaptativas que se acaban de resu­
mir pueden dar indicios de las propiedades de los antidepresores
es
tricíclicos, que incluyen afinidad moderada por los receptores
al e interacciones limitadas a nivel de los receptores a2 Y ,8-
nt
adrenérgicos, lo que tal vez permita un acceso preferencial de la
noradrenalina a las dos últimas clases de receptores (Cusack y
u
col., 1994) También es posible que la ocupación prolongada del
propio transportador de noradrenalina modifique la función
ap
autorreceptora por un efecto alostérico, como se ha sugerido tras
el estudio de las neuronas de serotonina y los inhibidores de los
w.
transportadores de esta última (Chaput y cot, 1991). En con­
traste, los nuevos inhibidores selectivos de la recaptación de
ww
serotonina y el bupropión tienen muy poca interacción con cual­
quiera de estos receptores (o con los de serotonina 5-HTI o 5-
HT2), en tanto que trazodona y nefazodona son similares a la
imipramina en sus interacciones con los receptores adrenérgicos
y tienen una afinidad relativamente alta por los receptores de
serotonina. Otras interacciones de los antidepresores tricíclicos
son sus actividades antimuscarínica y antihistamínica aprecia­
bles. Por ejemplo, amitriptilina e imipramina poseen una afini­
dad relativaIl'lente alta a nivel de los receptores muscarínicos al­
adrenérgicos y tanto HI como H2 de la histamina, en tanto que
sus derivados de aminas secundarias N-desmetilados, nortripti­
lina y desipramina, tienen una afinidad lOa 100 veces menor
por la mayor parte de estos sitios (Cusack y col., 1994).
Ocurren cambios complejos en los receptores de serotonina
después del tratamiento repetido con inhibidores de la recaptación
de noradrenalina o serotonina, incluso pérdida no sostenida de
receptores 5-HTI o 5-HT2 del prosencéfalo, con consecuencias
funcionales que no están claras (Heninger y Chamey, 1987;
Wamsley y col., 1987). Está claro que los receptores 5-HT1A
posinápticos quedan sensibilizados por la imipramina y el elec-
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 467
trochoque por mecanismos que no se han dilucidado, en tanto
que los autorreceptores de 5-HT presinápticos (de los tipos l A o
ID) quedan desensibilizados después de la exposición repetida
al inhibidor del transporte de serotonina llamado paroxeti�, pero
no a los antidepresores tricíclicos, el electrochoque o los inhibi­
dores de la MAO (Chaput y col., 1991). Como estas reacciones
pueden dar por resultado incremento de la sensibilidad de la se­
rotonina, es tentador especular que la intensificación de la trans­
misión serotoninérgica del SNC puede ser un resultado común
importante después del tratamiento prolongado con inhibidores
de la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, e
inhibidores de la MAO, y quizás incluso del tratamiento electro­
convulsivo.
Se han descrito otras adaptaciones a la terapéutica antidepre­
r
siva repetida (Heninger y Charney, 1987). Incluyen efectos en
.a
los receptores de ácido garnma-aminobutírico (GABA) de im­
portancia no identificada. Además, los antidepresores tricíclicos
om
pueden desensibilizar a los autorreceptores D2 de la dopamina,
quizás incrementando de manera indirecta los mecanismos
dopaminérgicos del prosencéfalo, y contribuir de este modo a la
s.c
elevación del ánimo y la actividad. Más aún, cabe esperar cam­
bios en los sistemas efectores y de segundo mensajero, y se han
señalado alteraciones en la actividad de las proteincinasas de­
co
pendientes del cAMP que afectan a los componentes citosque­
léticos, y pueden reflejarse como crecimiento y germinación
neuronales alterados (Wong y col., 1991). Puede incluso haber
cambios a nivel de la expresión génica, por ejemplo, por medio
de números incrementados de receptores de glucocorticoides en
las neuronas monoaminérgicas (Kitayama y col., 1988).
Sistema nervioso autónomo. Los principales efectos de
los antidepresores tricíclicos en la función del sistema ner­
vioso autónomo parecen resultar de inhibición del trans­
porte de noradrenalina hacia las terminaciones nerviosas
adrenérgicas, y de antagonismo de las reacciones musca­
rínicas colinérgicas y al-adrenérgicas a los neurotransmi­
sores autonómicos. Por ejemplo, fenómenos como visión
borrosa, boca seca, estreñimiento y retención urinaria cau­
sados por las dosis terapéuticas de antidepresores tricícli­
cos, ponen de manifiesto acciones anticolinérgicas. La
amitriptilina produce estos efectos con gran frecuencia,
en tanto que la desipramina tiende menos a causarlos
(Blackwell y col., 1978). Los antidepresores atípicos bupro­
pión y trazodona tienen propiedades anticolinérgicas muy
débiles (Cusack y col., 1994). Los cambios autonómicos
concomitantes de la depresión pueden ser dificiles de dis­
tinguir de algunos de estos síntomas.
Aparato cardiovascular. A dosis terapéuticas, los anti­
depresores tricíclicos generan efectos importantes en el
aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en pe­
ligro la vida si ocurre sobredosificación (Burrows y col.,
1976; Cassem, 1982). En el ser humano, la manifestación
más frecuente de dichos efectos es la hipotensión postu­
ral, que se debe en parte a bloqueo a-adrenérgico. Se ob­
serva también taquicardia sinusal leve, quizá como conse­
cuencia de inhibición de la captación de noradrenalina,
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468 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
así como de bloqueo de los receptores muscarinicos. Los
cambios ECO más relevantes que se encuentran durante el
empleo de itnipramina y sus congéneres consisten en in­
versión o aplanamiento de las ondas T y pruebas de tiem­
pos de conducción prolongados a todos los niveles del sis­
tema de conducción intracardiaco, en proporción con la
concentración plasmática del fármaco, en particular por
arriba de 200 ng/ml. Puede ser también notable la depre­
sión directa del miocardio. Estas acciones son similares a
las de la quinidina, y suprimen la despolarización ventri­
cular prematura. Cabe concluir que es posible que ocurran
niveles potencialmente peligrosos de depresión cardiaca
si estos fárml1cos se administran a un paciente con un de­
fecto de la conducción preexistente de importancia (como
bloqueo de rl1ma del haz de His) o a otro que se está tra­
tando con un compuesto antiarrítmico de la clase 1 (blo­
queador de 111 entrada de Na+) (cap. 35; Glassman y 1;0l.,
1993). Como los antidepresores tricíclicos pueden causar
hipotensión ortostática, inducir arritmias en dosis o con­
centraciones tisulares más altas, e interactuar de manera
impredecible con otros fármacos, como 10 hacen los inhi­
bidores de la recaptación de serotonina (véase más ade­
lante), han de administrarse con gran precaución en car­
i
diópatas. Los antidepresores de síntesis más reciente, como
ed
los inhibidores de la recaptación de serotonina y los com­
puestos atípicos bupropión, nefazodona y traZodona, tie­
m
nen efectos depresivos (antiarritmicos) mínimos, riesgo
bajo de inducir hipotensión, y margen alto de seguridad en
es
caso de sobredosificación aguda. La venlafaxina, y en par­
ticular el bupropión, pueden generar incrementos meno­
nt
res de la presión arterial (Roose y col., 199 1).
A pesar de la evidente seguridad relativa de muchos de
u
los nuevos antidepresores, no se ha establecido con certe­
ap
za la eficacia relativa de estos fármacos en la depresión de
pacientes de edad avanzada, con cardiopatía o sin ella
w.
(Spier y Frontera, 1991). La existencia frecuente de de­
presión mayor y enfermedad vascular en las poblaciones
ww
geriátricas puede plantear difíciles dilemas clíniCos. La
depresión leve puede tender a desaparecer sola, y tratarse
con seguridad mediante apoyo emocional y, quizá, medi­
das para la ansiedad y el insomnio, aunque la depresión
más grave puede contribuir a la morbilidad y la mortali­
dad en caso de enfermedades cardiacas 'i apopléticas., y
requerir intervención farmacológica activa (Glassman y
col., 1993). A reserva de contar con mejor información,
sería prudente seleccionar un antidepresor atípico y reser­
var a los compuestos tricíclicos de aminas secundarias
(como nortriptilina o desipramina) para los pacientes que
no reaccionen a las opciones menos riesgosas. Lo mejor
será evitar los antidepresores triCÍclicos de aminas tercia­
rias (como amitriptilina) en los sujetos cardiópatas o de
edad avanzada. En algunos cardiópatas gravemente depri­
midos, en particular quienes presentan agitación notable o
rasgos psicóticos, el tratamiento electroconvulsivo puede
ser una opción segura y eficaz.
Propiedades farmacológicas distintivas de los inhibidores de
la monoaminooxidasa. Los inhibidores de la MAO ejercen
sus efectos principalmente en los sistemas orgánicos influidos
por las aminas simpaticomiméticas y la serotonina. Estos com­
puestos bloquean no sólo a la MAO sino tat¡1bién a otras enzi­
mas e interfieren en el metabolismo hepático de muchos fárma­
cos. Por añadidura, se piensa que ejercen efectos que nO guardan
relación directa con la inhibici6n enzimática. La MAO, una en­
zima que contiene flavina, se encuentra localizada en las mem­
branas mitocondriales de las terminaciones nerviosas, el hígado
y otros órganos; la MAO es bioquímicamente diferente de otras
oxidasas inespeciticas de las aminas, por ejemplo, las del plas­
ma. Desde el punto de vista funcional, guarda una relación es­
trecha con una reductasa y una aldehidodeshidrogenasa, pero
r
los productos de estas reacciones pueden ser ácidos carboxílicos
.a
o alcoholes, según el sustrato y el tejido. La MAO es importante
para regular la degradación metabólica de las catecolaminas y la
om
serotonina en las células neurales o blancos, y la MAO hepática
tiene una. función defensiva de importancia crucial para inactivar
a las monoaminas circulantes o a otras, como la tiramina, que se
s.c
originan en til intestino y se absorben en la circulación porta.
Existen por lo menos dos tipos moleculares de MAO que ma­
nifiestan preferencias distintas por sustratos y sensibilidades di­
co
ferenciales a los inhibidores selectivos; se definieron original­
mente por la sensibilidad a la clorgilina y la preferencia por la
serotonina (MAO-A), lo mismo que por la sensibilidad a la
selegilina (deprenil) y la preferencia por la feniletilamina (MAO­
B). Ambos tipos se encuentran en hígado y cerebro de la mayor
parte de las especies. Salvo en lo que respecta a la selegilina, los
inhibidores de la MAO que hoy se encuentran en aplicación te­
rapéutica son no selectivos. Los inhibidores selectivos de la
MAO-A(p. ej., clorgilina) parecen tener eficacia en el tratamiento
de la depresión mílyor; sin embargo, todos estos compuestos se
emplean sólo de manera experimental. La selegilina se aprobó
recientemente para el tratamiento de la enfermedad oe Parkin­
son, tanto para potenciar a la dopamina restante de las neuronas
nigrostriatales en degeneración, como, en teoria, para reducir la
lesión neuronal causada por productos reactivos dell11etabolis­
mo oxidativo de la dopamina u otras toxinas (cal'. 22). Puede
tener también acciones psicotrópicas útiles, aunque es limitada
su actividad antidepresiva, y estos efectos no se han observado
de manera sostenida con dosis selectivas de MAO-B (Murphy y
coL, 1987). Se ha desarrollado una serie dé inhibidores selecti­
vos experimentales de la MAO-A cuyas acciones son rápida­
mente reversibles (p. ej., brofaromina, moclobemida). Estos com­
puestos parecen tener eficacia clínica y mucho menor capacidad
pata poteneim las acciones preson\s de la tin.mina que los inni­
bidores no selecti\'os de la MAO (Delini-Stula y coL, 1988).
Los inhibidores de la MAO que se encuentran en Ilplicación
clínica son inhibidores dirigidos hacia el sitio de tipo irreversi­
ble ("suicida") (Singer, en Symposium, t979). Las hidrazinas
(fenelzina y el metabolito activo putativo de la isocarboxazida)
y los fármacos acetilénicos (pargilina, clorgilin, y selegilina)
atacan e inactivan al grupo protético de flavit'la· después de su
oxidación hasta intermediarios reactivos por acci6� de la MAO.
Está menos clara la química de la inhibición producida por las
ciclopropilaminas (tranilcipromina), pero parece abarcar la re­
acción de un grupo sulfhidrilo en el centro activo de la enzima,
después de la forntación de una imina por actividad de la MAO.
En el campo clínico, la inhibici6n máxima suele lograrse en pla-
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Capítulo 19
zo de unos cuantos días, aunque el efecto depresor de estos fár­
macos puede retrasarse durante dos o tres semanas. Quizá se
requieran hasta dos semanas para que se normalice el metabo­
lismo de la� amirias después de interrumpir la administraci6n de
los fármacos, al parecer por la necesidad de que se sintetice la
enzima; la reversión después de la supresión del tratamiento con
tranilcipromina es s610 un poco más rápida, lo que al parecer
refleja descomposición espontánea lenta del complejo inhibi­
dor, o producción de nueva enzima. Además, la tranilzipromina
ejerce con mayor rapidez sus efectos en la conducta, quizás a
consecuencia de acciones estimulantes agudas del tipo de las
producidas por la anfetamina.
La evaluación inicial de la actividad de la MAO en seres hu­
manos que consumen estos fármacos ha dado la impresión de
que es probable lograr reacciones clínicas favorables cuando la
MAO plaquetaria se inhibe, por lo menos en una proporci6n de
85% (Robinson y col., 1978). Esta relaci6n se establece mejor
con la fenelzina, pero sugiere la necesidad de utilizar dosis muy
grandes de inhibidores de la MAO para lograr su potencial tera­
péutico máximo.
Con mayor frecuencia se supone que la capacidad de los inhi­
bidores de la MAO para actuar como antidep�sores refleja in­
cremento de la disponibilidad de una o más monoaminas en el
SNC o en el sistema nervioso simpático, aunque ha sido dificil
comprobar esta suposición. Un problema consiste en que las
acciones bioquímicas y farmacológicas agudas de los inhibido­
i co
res de la MAO preceden hasta por dos semanas o más, a sus
ed
efectos paliativos en las enfermedades psiquiátricas. Aún no han
podido explicarse los motivos de este retraso de los efectos tera­
m
péuticos, pero son reminiscentes del efecto retrasado de los
antidepresores tricíclicos.
es
Absorción, distr ibución, biotr ansformación y eli91ina�
nt
ción. Los antidepresores tricíclicos se absorben bastante
bien después de su administración oral. Aunque suelen
u
emplearse al principio repartidos en varias dosis al día,
ap
sus vidas medias relativamente largas y sus límites bastan­
te amplios de concentraciones toleradas permiten una tran­
w.
sición gradual hacia la dosis diaria única administrada a la
hora de dormir. Esto se logra con mayor seguridad con
ww
dosis hasta de un equivalente de 1 5 0 mg de imipramina.
Las dosis altas de estos compuestos fuertemente anticoli­
nérgicos pueden disminuir la actividad gastrointestinal y
el tiempo de vaciamiento gástrico, lo cual da por resultado
absorción más lenta o errática de éstos y otros fármacos
tomados de manera concomitante, lo cual puede compli­
car el tratamiento de las sobredosificaciones agudas. Las
concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo de ma­
nera característica en -plazo de dos a ocho horas, pero el
tiempo se puede retrasar hasta 12 h. Se puede usar admi­
nistración intramuscular de algunos antidepresores tricícli­
cos (entre ellos amitriptilina y c1omipramina) en circuns­
tancias especiales, ante todo en los pacientes anoréxicos
gravemente deprimidos que pueden rehusarse a tomar la
medicación oral o al tratamiento electroconvulsivo.
Una vez absorbidos, estos fármacos lipófilos se distri­
buyen con amplitud; sus propiedades farmacocinéticas son
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 469
semejantes a las de las fenotiazinas. Se fijan con firmeza a
proteínas plasmáticas y a constitutivos tisulares. Este últi­
mo hecho explica los grandes volúmenes manifiestos de
distribución, característicamente l O a 50 Llkg. Las con­
centraciones plasmáticas de estos fármacos que se ha su­
gerido se correlacionan mejor con las reacciones antide­
presivas satisfactorias varían entre 1 00 Y 250 nglml. Se
pueden esperar efectos tóxicos de estos fármacos cuando
sus concentraciones plasmáticas pasan de 500 nglml, y las
cifras que pasan de 1 J.1g1ml pueden ser letales (Amster­
dam y col., 1980; Baldessarini, 1989; DeVane, 1 992).
Aún no se aclara la función apropiada de la vigilancia
de los fármacos terapéuticos en la aplicación clínica siste­
mática de los antidepresores, pero se han sugerido con­
r
centraciones séricas óptimas de 50 a 1 5 0 nglml para la
.a
nortriptilina, y de 1 5 0 a 250 nglml para la desipramina y la
imipramina. La variación individual en las concentracio­
om
nes de un antidepresor tricíclico por reacción a una dosis
determinada es hasta de l O a 30 veces, y se debe en gran
s.c
medida al control genético de las enzimas oxidativas
microsómicas hepáticas (Sjoqvist, 1 989). Se han propues­
to como directrices para la dosificación clínica en pacien­
tes determinados, relaciones predecibles entre la elimina­
ción inicial de una dosis de prueba relativamente pequeña
de nortriptilina o desipramina, y las dosis requeridas para
lograr concentraciones séricas teóricamente óptimas (Nel­
son y col., 1987). Por sí mismas, las cifras plasmáticas de
antidepresores no son indicadores fiables de la evolución
y los resultados de las sobredosis tóxicas y pueden gene­
rar confusión cuando se obtienen después de la muerte con
finalidades forenses (Prouty y Anderson, 1 990).
Se han encontrado valores séricos ilustrativos de otros antide­
presores en las dosis clínicas ordinarias. Las concentraciones de
inhibidores del transporte de serotonina varían entre 25 y 50 ng/
mI para la sertralina, y de 30 a 1 00 ng/ml para la paroxetina, y
hasta de 1 00 a 300 ng/ml para la fluoxetina y su metabolito acti­
vo más importante, la norfluoxetina. Las cifras de bupropi6n son,
de manera característica, de 50 a 1 00 ng/ml, mientras que las de
trazodona son mucho más altas, de 800 a 1 600 ng/ml.
Los antidepresores tricíclicos se oxidan por acción de las en­
zimas microsómicas hepáticas, a lo que sigue conjugación con
ácido glucur6nico. La vía principal del metabolismo de la imi­
pramina llega hasta el producto activo desipramina; la biotrans­
formación de cualquiera de los compuestos se produce princi­
palmente por oxidación hasta metabolitos 2-hidroxi, que retienen
cierta capacidad para bloquear la captación de aminas y pueden
tener importantes acciones depresoras cardiacas. En contraste,
la amitriptilina (aunque principalmente desmetilada en nortrip­
tilina) y la nortriptilina, presentan oxidación preferencial a nivel
de la posición 1 0; los metabolitos 1 0-hidroxi pueden tener algu­
na actividad biológica, pero quizá sean menos cardiotóxicos que
los 2-hidroxi de la imipramina o la desipramina (Pollock y Perel,
1989). La conjugación de los metabolitos hidroxilados con el
ácido glucurónico extingue cualquier actividad biol6gica restante.
Aunque los metabolitos desmetilados de la imipramina y la
amitriptilina poseen actividad antidepresiva, no se sabe en qué
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410 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central
medida puedan explicar la acción de los fármacos originarios.
Estos productos desmetilados pueden acumularse en concentra­
ciones cercanas o incluso superiores a las de sus precursores. La
doxepina parece también convertirse en un metabolito activo,
nordoxepina, por N-desmetilación.
Se cuenta con menos informaci6n acerca del metabolismo de
los antidepresores de aparición más reciente, en el ser humano.
La amoxapina se oxida de manera predominante hasta el meta­
bolito 8-hidroxi, con alguna producci6n del metabolito 1-hidroxi;
el primero es farmacológicamente activo y tal vez incluya inte­
racciones antagonistas con los receptores D2 de la dopamina.
Hay cierto riesgo de efectos extrapiramidales adversos reminis­
centes de los del congénere N-metil loxapina, que es un neuro­
léptico típico (cap. 1 8); la trazodona se N-desalquila hasta pro­
ducir m-clorfenilpiperazina (mCPP), metabolito activo con ac­
tividad serotoninérgica. Se supone que el bupropión produce
metabolitos activos con actividad de tipo anfetamínico. Los inhi­
bidores de la recaptación de serotonina llamados clomipramina,
fluoxetina, sertralina y venlafaxina se N-desmetilan hasta norclo­
mipramina, norfluoxetina, norsertralina y demetilvenlafaxina,
respectivamente (DeVane, 1992; van Harten, 1993). Como sucede
con los antidepresores tricíclicos y las aminas terciarias, los
metabolitos N-desmetilados de recaptaci6n de la serotonina se
excretan también con mayor lentitud, y algunos poseen activi­
dad farmacológica. La norclomipramina contribuye con actividad
noradrenérgica. La norfluoxetina es un inhibidor de activi­
dad muy prolongada del transporte de serotonina; compite tam­
ed
bién con otros compuestos por las oxidasas hepáti<;as para incre­
mentar las concentraciones circulantes de otras sustancias, en­
tre ellas los antidepresores tricfclicos, mucho después de haberse
m
interrumpido la administraci6n del fármaco original. La norser­
es
tralina, aunque también eliminada con lentitud relativa (vida
media de 60 a 70 h), parece contribuir con actividad farmacoló­
gica o riesgo de interacciones farmacológicas limitados.
nt
La inactivación y la eliminación de la mayor parte de
u
los antidepresores se produce durante un periodo de va­
ap
rios días, pero hay algunas excepciones notables. En ge­
neral, los antidepresores triciclicos de aminas secundarias
w.
y los derivados N-desmetilados de los inhibidores de la
recaptación de serotonina tienen semieliminaciones cer­
ww
canas al doble de las de los fármacos originarios (van Har­
ten, 1993). De todas maneras, la mayor parte de los com­
puestos tricíclicos se han eliminado casi por completo en
plazo de 7 a 1 0 dias. Un antidepresor triciclico de acción
excepcionalmente prolongada es la protriptilina (vida me­
dia de casi 80 h). Aunque la vida media de la fluoxetina es
aproximadamente 50 h, la de su producto N-desmetilado
extiende la vida media global a valores de hasta 150 a 200
h, por lo que su eliminación requiere varias semanas. Tam­
bién los inhibidores de la MAO disponibles se fijan con
bastante avidez (tranilcipromina) o con carácter irreversi­
ble (derivados de la hidrazina o el proparagilo, como
fenelzina y selegilina, respectivamente) al complejo de la
enzima MAO,. y la recuperación de sus efectos requiere la
sintesis de nueva enzima durante un periodo de una o dos
semanas; diversos inhibidores experimentales de la MAO­
A (p. ej., brofaromina, moc1obemida) son reversibles y de
acción breve (Murphy y col., 1987). En el otro extremo,
bupropión (vida media de casi 12 h), trazodona y venlafa­
xina (vida media de cerca de seis horas en ambos casos)
tienen vidas medias cortas, como el metab01ito activo 4-
hidroxi de la venlafaxina, la O-demetilvenlafanna (vida
media de casi 1 2 h). La vida media de la nefazodona es
intermedia (aproximadamente de 18 h), en tanto que la de
su metabolito hidroxiactivo es breve (unas tres horas).
Como sucede con otros muchos fármacos, los niños meta­
bolizan los antidepresores con mayor rapidez, y los pa­
cientes mayores de 60 años de edad lo hacen con mayor
lentitud que los adultos jóvenes (Baldessarini y col., 1995;
Wilens y col., 1 992), por lo que las posologías deben ajus­
tarse de conformidad (Baldessarini, 1 996).
r
.a
Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando
se administran por vía oral. Estos fármacos producen inhibici6n
om
máxima de la MAO en plazo de cinco a 1 0 días. Se tiene poca
información acerca de su farmacocinética. Aunque su actividad
biológica es prolongada, por las características de su interacción
s.c
con la enzima, su eficacia clinica parece reducirse cuando el fár­
maco se administra con una frecuencia menor de una vez al día.
Se piensa que los inhibidores de la hidrazida de la MAO se
co
segmentan, con liberación resultante de productos activos (p.
ej. , hidrazinas). Se inactivan primordialmente por acetilaci6n.
i
Cerca de 50% de la población de Estados Unidos y Europa (y un
número aún mayor en algunos países asiáticos) son "acetiladores
lentos" de los fármacos del tipo de la hidrazina, entre ellos la
fenelzina, lo cual podría contribuir a los efectos inténsificádos
que se observan en algunos pacientes que reciben dosis estándar
de este último fármaco (caps. 1 y 4).
Tolerancia y dependencia fisica. Tiende a desarrollarse al­
guna tolerancia a la sedación y a los efectos autonómicos con el
empleo continuo de imipramina. Algunos pacientes manifiestan
dependencia fisica de los antidepresores tricíclicos, con males­
tar, escalofríos, coriza y mialgias después de la interrupción re­
pentina de las grandes dosis de este fármaco (Shatan, 1966). Por
tanto, es conveniente interrumpir gradualmente la edministra­
ción de un antidepresor triciclico durante una semana o más. A
pesar de estos problemas ocasionales, hay que insistir en que los
antidepresores tricÍclicos se han utilizado con frecuencia duran­
te periodos prolongados (años) en pacientes con depresión recu­
rrente grave con s610 informes infrecuentes de tolerancia a sus
efectos deseables (Cohen y Baldessarini, 1 985; Frank y col.,
1 990). Se sospecha una forma más sutil de reacción de "absti­
nencia" con diversos compuestos psicotrópicos, que abarca un
periodo de peligro de recurrencia de la enfermedad mayor que el
esperado por la evolución natural de la enfermedad no tratada, si
se interrumpe de improviso la medicación de sostén. Este riesgo
puede proseguir durante varios meses. Se han encoqtrado prue­
bas de este fenómeno en casos en los que se administr� litio por
trastorno bipolar, pero puede ocurrir también con los antidepre­
sores. Este riesgo se puede reducir mediante intertupción gra­
dual de la medicación duradera (Suppes y col., 1993). La efica­
cia a largo plazo, la estabilidad durante el tratamiento de sostén
prolongado y los efectos de la interrupción rápida, se conocen
mejor en el caso de la imipramina que de los otros antidepresores
y sustancias estabilizantes del ánimo.
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Capítulo 19
Reacciones tóxicas y efectos adversos. Son relativamen­
te frecuentes los efectos adversos importantes de los antide­
presores tric)clicos, y las estimaciones de su prevalencia
han llegado a ser de hasta 5% (Bryant y col., 1987; Pollack
y Rosenbaum, 1 987). La mayor parte de estas reacciones
consisten en efectos antimuscarínicos de los fármacos y
toxicosis cetebral, pero la cardiotoxicosis y la hipotensión
ortostática plantean también problemas graves. Las con­
secuencias clínicas de los efectos antimuscarínicos con­
sisten en boca seca y sabor amargo o metálico, malestar
epigástrico, estreñimiento, mareos, taquicardia, palpitacio­
nes, visión borrosa y retención urinaria. Deben tomarse
precauciones especiales en varones con hipertrofia pros­
tática. Paradójicamente, una queja muy común, cuyo me­
canismo no se ha dilucidado, es la sudación excesiva. De­
bilidad y fatiga son atribuibles a los efectós centrales de
estos fármdcos. Los pacientes_de edad mayor sufren más
mareos, hipotensión postural, estreñimiento, retraso de la
micción, edema y temblores musculares.
Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedación o
excitación de la conducta. Entrañan un riesgo alto de fa­
vorecer hipotensión postural, a veces con incrementos le­
co
ves sostenidos de la presión arterial diastólica. Los nuevos
antidepresores producen en general efectos adversos y ries­
i
ed
gos tóxicos menores, o diferentes, en comparación con los
compuestos tricíclicos más antiguos y los inhibidores de
la MAO. En conjunto, los inhibidores selectivos de la
m
recaptación de serotonina plantean un riesgo alto de indu­
es
cir náusea y vómito, cefalalgia y disfunción sexual, inclu­
so trastornos de la eyaculación (Bergeron y Blier, 1 994).
nt
En particular, la fluoxetina se ha relacionado también con
agitación e inquietud que dan la impresión de acatisia (cap.
u
1 8; Hamilton y Opler, 1992). El bupropión puede actuar
ap
como estimulante, con agitación, anorexia y trastornos del
sueño. La trazodona es un sedante con cierto riesgo de
inducir hipotensión, ante todo en el sujeto de edad avan­
w.
zada. Se ha relacionado también con priapismo en varo­
neS (Lansky y Selzer, 1 984) y con taquiarritmias ven­
ww
triculares.
Otro efecto adverso de los fármacos antidepresores (y
al parecer de todas las formas eficaces de tratamiento mé­
dico de la depresión) es la transición, en algunos pacien­
tes, de la depresión a la excitación hipomaniaca o maniaca,
o hacia un estado maniacodepresivo disfórico y agitado
mixto. Este rasgo distintivo de la enfermedad maniaéo­
depresiva bipolar es lo que algunos llaman "proceso de
cambio" (Goodwin y Jamison, 1 990). No está claro si los
antidepresores de aparición más reciente entrañan un ries­
go menor de inducir cambios maniacos, pero se sospecha,
desde el punto de vista cHnico, que el bupropión podría
generarlos.
Además de las reacciones maniacas a los antidepresores,
son frecuentes la confusión y el delirio. También lo son
los problemas de memoria y concentración; se observan
en casi 1 0% de los pacientes tratados (y hasta en 30% de
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 471
los mayores de 50 años de edad). Estos problemas relacio­
nados con los fármacos suelen pasar inadvertidos, o se in­
terpretan de manera errónea como parte de la enfermedad
primaria, sobe todo en individuos de edad avanzada. Estos
síntomas pueden ser secundarios a la actividad anticoli­
nérgica central, en particular con los antidepresores tricí­
clicos de aminas terciarias, como amitriptilina o doxepina.
Las dosis pequeñas de fisostigmina pueden ayudar al diag­
nóstico en algunos casos (Granacher y Baldessarini, 1975).
Hay que evitar los compuestos neurolépticos con efectos
anticolinérgicos añadidos, si se sospecha este síndrome.
Ocurre. un temblor fino en casi 1 0% de los ancianos que
reciben un medicamento tricíclico.
Otro efecto tóxico de los antidepresores tricíclicos es el
r
.a
mayor riesgo de convulsiones tonicoclónicas. Este riesgo
parece ser grande, en especial con el bupropión a dosis
om
mayores de 500 mg, y con la maprotilina a dosis mayores
de 250 mgldía (Johnston y col., 1 99 1 ). La desipramina
puede tener un efecto relativamente menor en los umbra­
s.c
les convulsivos. La sobredosificación de amoxapina con­
lleva un aumento considerable de la incidencia de convul­
siones (cuadro 19- 1 ; Litovitz y Troutman, 1983).
Un efecto oftalmológico adverso frecuente de cualquier me­
dicamenio con potencia anticolinérgica es la pérdida de la aco­
modación, como ocurre con los antidepresores triciclicos. Es in­
frecuente, aunque no improbable, que se produzca glaucoma. El
riesgo tiende a ser mayor en pacientes de edad avanzada con
glaucoma de ángulo estrecho. Se pueden utilizar antidepresores
triciclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosiga con la
administración de gotas oftálmicas de pilocarpina o un fármaco
equivalente. En este caso, la opción más racional entre los
antidepresores seria un inhibidor de la recaptación de serotonina
o algún otro compuesto atipico; entre los fármacos más antiguos
puede ser relativamente segura la desipramina.
Se comentaron antes los trastornos cardiovasculares (cuadro
1 9- 1 ). En ausencia de cardiopatia, el problema principal que
acompaña a la administración de medicamentos del tipo de la
imipramina es la hipotensión postural, que puede ser grave (Ray
y col., 1 987; Roose y col., 1987). La hipotensión postural se
debe al antagonismo de los receptores a¡-adrenérgicos que ocu­
rre con los compuestos del tipo de la imipramina. En muchos
casos, conviene cambiar la medicación a un fármaco con bajo
riesgo de inducir hipotensión, como un inhibidor de la recaptación
de serotonina. Entre las sustancias triciclicas, la nortrÍptilina
puede tener un riesgo particularmente bajo de inducir cambios
posturales. Los pacientes en quienes existe este peligro necesi­
tan ser advertidos, además, de levantarse despacio desde la po­
sición de decúbito. Han de evitarse los antidepresores triciclicos,
en especial, las aminas terciarias y la protriptilina, después de
infarto agudo del miocardio, en presencia de defectos de la con­
ducción de las ramas del haz, o cuando se están administrando
otros depresores cardiacos (véase antes). La insuficiencia car­
diaca congestiva y muchas arritmias cardiacas no son contrain­
dicaciones forzosas para la administración a corto plazo de
antidepresores, cuando son graves la depresión y sus riesgos
médicos concomitantes y se está prestando asistencia médica
apropiada (Glassman y col., 1993).
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472 Sección ¡JI Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Los niños parecen especialmente vulnerables a los efectos
cardiotóxicos e inductores de convulsiones de las dosis altas de
compuestos tri cíclicos (Popper, 1987). Han ocurrido defuncio­
nes en niños después de sobredosificación accidental o delibe­
rada de sólo unos cuantos cientos de miligramos del fármaco.
Los niños están protegidos en cierto grado, gracias a los meca­
nismos de depuración metabólica hepática enérgicos para elimi­
nar con rapidez a los compuestos tricíclicos y a otros de tipo
psicotrópico. De l!::cho, en los menores, el logro de concentra­
ciones plasmáticas de desipramina semejantes a las de los adul­
tos puede requerir dosis de hasta 5 mglkg de peso corporal en el
caso de los de edad escolar (Wilens y col., 1 992). En los últimos
años, se han registrado varias muertes repentinas en niños trata­
dos con desipramina; no está clara la importancia de esta rela­
ción con el fármaco, ni se ha comprobado que tenga algo que
1 991).
ver con disfunción cardiaca (Biederman,
Entre los diversos efectos tóxicos de los antidepresores tricí­
clicos se encuentran ictericia, leucopenia y erupciones, pero son
muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual de la mayor parte
de los antidepresores es el aumento de peso, salvo en el caso del
bupropión y de los inhibidores de la recaptación de serotonina
(cuadro 19- 1 ); suele atribuirse a incremento del apetito. En va­
rones y mujeres, se ha señalado también retraso del orgasmo o
impotencia orgásmica, que son manifestaciones comunes de los
inhibidores de la recaptación de serotonina, lo mismo que de los
antidepresores tricíclicos. No se ha establecido con certeza la
ed
seguridad (inocuidad) de los antidepresores durante el embara­
zo y la lactancia, o en el tratamiento de niños pequeños. No son
convincentes las pruebas epidemiológicas relacionadas con la
m
posibilidad de efectos teratógenos de los compuestos tricíclicos,
y no se conocen los riesgos que plantean los fármacos de sínte­
es
sis más reciente (Goldberg y DiMascio, 1 978). Para la depre­
sión grave durante el embarazo y la lactancia, la terapéutica
nt
electroconvulsiva puede ser una opción relativamente segura y
eficaz.
u
La intoxicación aguda con antidepresores tricíclicos es fre­
ap
cuente y entraña peligro para la vida, lo mismo que la sobredosi­
ficación de inhibidores de la MAO. Desafortunadamente, la
mayor parte de los fármacos que se utilizan para tratar los tras­
w.
tornos graves del ánimo pueden causar la muerte en las dosis a
que suelen tener acceso pacientes con un riesgo alto de suicidio.
ww
Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg
de imipramina (o el equivalente de otro fármaco), y cabe esperar
intoxicación grave con dosis superiores a 1 000 mg. Si un sujeto
está gravemente deprimido y manifiesta ideación suicida, lo sen­
sato será vigilarlo de manera constante, administrarle sólo me­
dicación para una semana cada vez, o elegir un fármaco menos
peligroso. En otras circunstancias sería razonable entregar la
medicación para más de una semana. Es importante hacerlo, a
causa del inicio retrasado de la actividad de estos compuestos y
porque, cuando los pacientes se quedan sin medicación, pueden
simplemente interrumpir el tratamiento.
A menudo son complejas la presentación de los síntomas y la
evolución de los acontecimientos en caso de intoxicación aguda
con un antidepresor tricíclico (Nicotra y col., 1 98 1 ; Boehner y
Lovejoy, 1985). Un patrón característico es una fase breve de
excitación e inquietud, a veces con mioclonía, convulsiones
tonicoclónicas o distonía, a lo que sigue desarrollo rápido de
coma, en muchos casos con depresión respiratoria, hipoxia, dis­
minución de los reflejos, hipotermia e hipotensión. Sobre todo
con los antidepresores que tienen una potencia antimuscarínica
relativamente intensa, los efectos anticolinérgicos son sobresa­
lientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de
ruidos intestinales, retención urinaria y taquicardia u otras arrit­
mias cardiacas. En esta etapa crucial, el paciente debe tratarse
en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo respiratorio
apropiado y, si es necesario, también cardiovascular. En. ocasio­
nes se efectúa pronto lavado gástrico. Aunque diálisis y diuréti­
cos carecen de utilidad en estos casos, se ha demostrado alguna
utilidad de la administración de carbón activado para que adsorba
al fármaco en el intestino (Crome y col., 1 977). La etapa comatosa
desaparece de manera gradual, por lo general en plazo de uno a
tres días, según la gravedad de la intoxicación. Es característico
un periodo ulterior de excitación y delirio, con signos anticoli­
nérgicos importantes. Incluso cuando ha pasado esta etapa de
r
.a
intoxicación delirante, el riesgo de arritmias cardiacas peligro­
sas para la vida persiste durante varios días por lo menos, lo cual
om
requiere vigilancia médica constante (Boehner y Lovejoy, 1985).
Aún no se han establecido la eficacia y seguridad de las diversas
intervenciones farmacológicas para combatir la intoxicaéión
s.c
causada por compuestos triciclicos. Aunque en ocasiones el
salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que
alivian muchos de los signos antimuscarínicos y neurotóxicos
co
de este síndrome, no debe sustituir al empleo enérgico de otras
medidas de apoyo vital (Krenzelok y col., 1 98 1 ).
En estos casos, pueden ser especialmente dificiles de tratar la
i
toxicosis cardiaca y la hipotensión. EL corazón suele encontrar­
se ,hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardia­
co alto. Los efectos de los fármacos en el sis�ema de conducción
de His-Purkinje se manifiestan por lru;ga duración del complejo
QRS. Está contraindicado administrar glucósidos cardiacos y fár­
macos antiarritmicos como quinidina o procainamida, pero se
ha utilizado sin riesgo fenilhidantoína, que aparte puede ser útil
para suprimir las convulsiones que presenta a. menudo el pa­
ciente intoxicado. Además, se ha recomendado la administración
de antagonistas de los receptores p-adrenérgicos y lidocaína. Se
ha empleado también diazepam para controlar las convulsiones
y los aspectos mioclónico y distónico de la intoxicación con
antidepresores tricíclicos. Además de los problemal del trata­
miento planteados por los efectos específicos de los antidepre­
sores tricíclicos, quizá sea necesario tratar también hipoxia, hi­
pertensión o hipotensión, lo mismo que acidosis metabólica.
Cuando hay concentraciones altas de antidepresores tricíclicos,
pueden ser impredecibles los efectos de los agonistas a-adre­
nérgicos utilizados como sustancias pre�oras, y quizá sea dificil
lograr que se conserve el volumen intravascular.
Las reacciones tóxicas por sobredosificación de un inhi�idor
de la MAO pueden presentarse en cuestión de horas, a pesar del
retraso prolongado del inicio de la reacción terapéutica. Entre
los efectos de la sobredosificación se encuentran agitación, alu­
cinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones. Ocurren
también tanto hipotensión como hipertensión. El tratamiento de
las intoxicaciones de este tipo plantea un problema. A menudo
da buenos resultados la terapéutica conservador�. ,
Los posibles efectos tóxicos de los inhibidores de la MAO
son más variados, y en potencia más graves, que los de la mayor
parte de los otros grupos de medicamentos empleados para tra­
tar a los pacientes psiquiátricos (Rabkin y col., 1985). Los más
peligrosos son los que afectan a hígado, cerebro y aparato car­
diovascular. La hepatotoxicosis no parece depender de la dosifi-
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Capítulo 19
ación ni de la duración del tratamiento, y es baja su inci4encia
on los inhibidores de la MAO que se utilizan en la actualidad.
)e todas maneras, cuando sobreviene puede ser grave, porque
)s compuestos de llf lÍidrazina producen lesión celular hepática.
¡sta dificultad hizo que se dejaran de prescribir varios inhibido­
es de la MAO.
Otro problema que puede observarse es la estimulación cen­
ral excesiva, que da por resultado temblores, insomnio e hiper­
lidrosis, y cabe esperar que todos estos fenómenos sean "exten­
;iones" de los efectos farmacológicós. También son posibles
19itación y conducta hipomaniaca, y en ocasiones se obsérvan
llucinaciQJ1es y confusión, lo mismo que convulsiones. La neu­
ropatía periférica después de la administración de hidrazinas, se
puede relacionar con deficiencia de piridoxina.
Ocurre hipotensión ortostática cuando se emplean los inhibi­
dores de la MAO disponibles en la actualidad (cuadro 19- 1 ). El
problema inmediato desaparece con facilidad si el paciente adop­
ta de nuevo el decúbito, pero quizá sea necesario reducir la do­
sis o interÍumpir ia medicación.
Se han informado algunos otros efectos adversos, menos gra­
ves; por ejemplo, mareo y vértigo (quizá relacionados con la .
hipotensión ortostática), cefalalgia, inhibición de la eyaculación,
dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visión borro­
sa y erupcione& cutáneas. Es frecuente el estreñimiento, pero no
se conoce su causa. La fenelzina parece especialmente proclive
a generar estos efectos, en particular con dosis diarias mayores
de 45 mg, aunque no se ha identificado in vitro actividad musca­
rínica importante.
Los antidepresores trici­
m
Interacciones con otros fármacós.
clicos participan en diversas interacciones farmacológicas de im­
es
portancia clínica (Baldessarini, 1996; Hansten, 1985; Leipzig y
Mendelowitz, 1 992). La fijación de los antidepresores tricíclicos
a la albúmina plasmática puede reducirse por competencia con
nt
diversos fármacos, entre ellos fenilhidantoína, fenilbutazona,
ácido acetilsalicílico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas.
u
Otras interacciones que pueden potenciar los efectos de los
ap
antidepresores tricíclicos se deben a interferencia de su metabo­
lismo en el hígado. Este efecto se ha relacionado con fármacos
neurolépticos, metilfenidato y algunos esteroides, entre ellos los
w.
anticonceptivos orales. A la inversa, los barbitúricos y otros
muchos anticonvulsivos, lo mismo que el tabaquismo, pueden
ww
incrementar el metabolismo hepático de los antidepresores al
inducir a los sistemas enzimáticos microsómicos; las benzodia­
zepinas careCen de este etecto. La tendencia de la fluoxetina, y
quizá de otros antagonistas de la recaptación de serotonina, a
competir por el metabolismo de otros fármacos, puede producir
interacciones entre medicamentos importantes y peligrosos. Por
ejemplo, cuando se utilizan combinaciones de estos compues­
tos con antidepresores tricíclicos, como se hace en ocasiones
para lograr un efecto terapéutico más rápido o para tratar a pa­
cientes deprimidos por lo demás resistentes al tratamiento, las
concentraciones del fármaco tricíclico pueden alcanzar valores
tóxicos, que persistirán días después de interrumpir la fluoxetina,
a causa de la eliminación prolongada de la norfluoxetina (Nel­
son y col., 199 1 ). Fluoxetina y otros inhibidores de la recaptación
de serotonina, en particular paroxetina, son inhibidores potentes
de las oxidasas micros6micas hepáticas humanas in vitro, en el
siguiente orden de potencia decreciente: paroxetina > nor­
fluoxetina > fluoxetina sertralina > > clomipramina > citalo-
= tud con las reacciones cerebrotóxicas a los inhibidores de
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 473
pram (Crewe y col., 1992). Se han observado efectos in vivo
con paroxetina, lo mismo que con fluoxetina, pero no con
citalopram; la sertralina puede ser también activa a grandes do­
sis, pero se ha informado que tiende menos a elevar las concen­
traciones plasmáticas de desipramina que la fluoxetina. Son
mucho más probables las interacciones importantes en personas
que son metabolizadoras relativamente rápidas por medio del
sistema microsómico de oxidasas, y quizás entre el1as se en­
cuentren los niños (Brosen y co!., 1 993; Popli y col., 1 994;
Preskom y col., 1 994).
Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y pro­
bablemente de otros sedantes. Dada la actividad anticolinérgica
de los antidepresores triciclicos, resulta importante vigilar los
resultados si los fármacos han de utilizarse de manera simultá­
nea con medicamentos antiparkinsonianos, fármacos antipsic6-
r
ticos de baja potencia (en especial, clozapina y tioridazina) u
.a
otros compuestos con actividad antimuscarinica. Los
antidepresores tricíclicos tienen interacciones relevantes y peli­
om
grosas con las aminas bi6genas, como noradrenalina, que nor­
malmente se retiran de su sitio de acción por captaci6n neuro­
nal. Sin embargo, bloquean los efectos de las aminas de acción
s.c
indirecta, como la tiramina, que debe ser captada por las neuro­
nas simpáticas para que se descargue noradrenalina. Tal vez por
un mecanismo semejante, los antidepresores triciclicos impiden
co
la acci6n de los compuestos de bloqueo de las neuronas adrenér­
gicas como guanetidina. Los fármacos tricíclicos y la trazodona
i
pueden bloquear también la acción antihipertensora de la
ed
clonidina mediada de manera central.
Se ha observado una interacción entre fármacos parti­
cularmente grave, pero infrecuente, después de la admi­
nistración simultánea de un inhibidor de la MAO y un
antidepresor tricíclico. El síndrome producido puede con­
sistir en toxicosis grave del SNC, caracterizada por hiper­
pirexia, convulsiones y coma. Aunque esta reacción es in­
habitual y se han combinado con seguridad ambas clases
de fármacos antidepresores (White y Simpson, 1 98 1), esta
aplicación debe considerarse infrecuente y motivo de con­
troversia, puesto que la interacción tiene un resultado po­
tencialmente catastrófico. Son insuficientes las pruebas de
que el tratamiento simultáneo con compuestos tricíclicos
e inhibidores de la MAQ sea más eficaz que la administra­
ción enérgica de cualquier tipo de antidepresor por sí solo.
Los antidepresores triciclicos se pueden utilizar sin ries­
gos durante la terapéutica electroconvulsiva, pero suele
omitirse la dosis previa a cada sesión de esta clase.
Además de su tendencia a inhibir el metabolismo de los
antidepresores tricíclicos, los neurolépticos y otros fárma­
cos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina,
la clomipramina e indolaminoácidos como el triptófano,
pueden entrar también en una interacción peligrosa, o in­
cluso mortal, con los inhibidores de la MAO. Se ha impli­
cado en estos problemas a otros compuestos con propie­
dades potenciadoras de la serotonina (p. ej., buspirona,
dextrometorfán, fenfluramina). El síndrome resultante se
denomina "síndrome de serotonina", y guarda gran simili­
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474 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
la MAO combinados con antidepresores tricíclicos, con
meperidina u otros analgésicos de la fenilpiperidina, o con
la pentazocina. En particular, el síndrome de serotonina
puede incluir inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones
musculares y mioclonía, hiperreflexia, sudación, erección
del pene, escalofríos y temblor, en preludio de una intoxi­
cación más grave, convulsiones y coma (Stembach,
Esta reacción suele corregirse sola; no se ha valorado a
fondo la utilidad potencial de los antagonistas de la sero­
tonina ni de otras intervenciones con antídotos. Aunque se
ha propuesto activación excesiva de los receptores raquí­
deos y cerebrales de serotonina del tipo 5-HT1 A , no han
podido definirse aún la diferenciación precisa ni los me­
canismos fisiopatológicos subyacentes a estos síndromes
tóxicos que se originan en las interacciones entre inhibi­
dores de la MAO y antidepresores tricíclicos, meperidina
y fármacos que potencian a la serotonina. Estas reaccio­
nes no son las mismas que la interacción hipertensiva per­
fectamente identificada de los inhibidores de la MAO con
las feniletilaminas presoras indirectas, como tiramina. No
está claro que los nuevos inhibidores de la MAO (p. ej.,
selegilina, brofaromina) sean menos peligrosos a este res­
pecto que los inhibidores antiguos de la enzima (Stembach,
1991).
Después de la administración de un inhibidorde la MAO,
ocurren cambios considerables en la capacidad del cuerpo
para hacer frente a las aminas biógenas endógenas o exó­
genas, y para reaccionar de manera normal a gran varie­
1996;
es
dad de sustancias farmacológicas (Baldessarini,
Leipzig y Mendelowitz, 1992). El empleo de precursores
de las aminas biógenas puede producir acciones notables
nt
cuando éstos se administran después de haber utilizado
inhibidores no selectivos de la MAO. Por tanto, la admi­
u
nistración concurrente de levodopa y un inhibidor de la
ap
MAO generará agitación e hipertensión. Las acciones de
las aminas simpaticomiméticas se potencian de igual modo,
w.
tanto por la eliminación retrasada de aminas simpaticomi­
méticas exógenas como la tiramina, como por el incre­
ww
mento de las reservas de catecolaminas en las terminacio­
nes nerviosas. Puede ocurrir potenciación profunda de las
reacciones presoras.
Las crisis hipertensivas son efectos tóxicos graves de
los inhibidores de la MAO. Blackwell sugirió que algunos
quesos podrían contener una amina presora o una sustan­
cia capaz de liberar a las catecolaminas almacenadas (Ayd
y Blackwell, 1970). Pronto se consideró a la tiramina la
sustancia causal. La ingestión promedio de quesos natura­
les envejecidos proporciona tiramina suficiente para pro­
vocar un incremento notable de la presión arterial y otros
cambios cardiovasculares. A consecuencia de la inhibición
de la MAO, la tiramina y otras monoaminas de los alimen­
tos o producidas por las bacterias en el intestino, escapan
a la desaminación oxidativa en hígado y otros órganos, y
descargan las catecolaminas presentes en cantidades supra­
normales en las terminaciones nerviosas y la médula su-
prarrenal. Se han implicado en este sindrome diversos ali­
mentos, pero como se requieren más de 1 0 mg de tiramina
para generar hipertensión importante, los más peligrosos
son los quesos envejecidos y los productos de levadura
empleados como complementos alimenticios (Folks, 1983).
Al paciente que se está tratando con un inhibidor de la
199 1). MAO, y a sus familiares, se les debe proporcionar una lis­
ta de los alimentos que aquél debe evitar, y hacer la adver­
tencia general de que no debe tomar ninguna medicación
sin previa autorización del médico.
En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a ve­
ces sobreviene la muerte. La cefalalgia es un sintoma frecuente,
y la crisis hipertensiva suele concurrir con fiebre. Nunca debe
r
.a
administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora de
inmediato la presión arterial cuando un paciente que está tomando
om
un inhibidor de la MAO informa de una cefalalgia terebrante
intensa o una sensación de presión en el interior de la cabeza. El
síndrome hipertensivo es clinicamente semejante al observado
s.c
en casos de feocromocitoma. Se pueden observar también estas
crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a
aminas simpaticomiméticas, metildopa o dopamina. En otros
co
casos, pueden sobrevenir incrementos agudos de la presión arte­
rial después de las dosis iniciales de reserpina y compuestos dé
bloqueo de las neuronas adrenérgicas, como guanetidina, cuan­
i
ed
do se dan de manera concurrente con un inhibidor de la MAO.
Debe observarse que la tranilcipromina puede originar una reac­
ción si se administra cuando aún persisten los efectos de la
m
fenehina. Cambiar el régimen de un inÍlibidor de la MAO por
otro, o por un antidepresor tricíclico, requiere un intervalo de
dos semanas. Para el tratamiento de las crisis hiperteÍlsivas se
recomienda un fármaco de bloqueo a-adrenérgico de acción bre­
ve (p. ej., fentolamina a la dosis de 2 a 5 mg, por via intravenosa)
o un bloqueador del canal del Ca2+ como nifedipina (cap. 33).
Es dificil calculada incidencia real de efectos adversos gra­
ves. Se ha estimado que hasta 1970 habian tomado tranilcipromi­
na cerca de 3.5 millones de pacientes; de todos, 50 presentaron
de manera comprobada accidentes apopléticos, y 1 � fallecioron.
No hay pruebas de que la incidencia relativa de crisis hipertensivas
sea mayor cuando se da tranilcipromina que cuando se prescri­
ben los otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, no se
recomienda la tranilcipromina para sujetos mayores de 60 años
de edad, ni para aquellos que portan cardiopatía o hipertensión o
se encuentran en riesgo de accidente apoplético; es dudoso que
deba usarse un inhibidor de la MAO-A irreversible en los pacien­
tes de estas categorías.
Los inhibidores de la MAO interfieren también en los meca­
nismos de desintoxicación de algunos otros fármacos. Prolon­
gan e intensifican los efectos de los compuestos depresores cen­
trales --como anestésicos generales, sedantes, antihistaminicos,
alcohol y analgésicos potentes-, de los fármacos anticolinérgi­
cos -en particular los utilizados para tratar el parkinsonismo­
y, por último, de los fármacos antidepresores, ellr especial imi­
pramina y amitriptilina.
Aplicaciones terapéuticas. A continuación se analiza la
aplicación clínica de los antidepresores para tratar la de­
presión. Además de su empleo en el síndrome de depre-
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Capítulo 19
sión mayor del adulto. los diversos antidepresores han sido
de gran utilidad en otros muchos trastornos psiquiátricos
que pueden relacionarse o no, desde el punto de vista
psicobiológic6, con los trastornos emocionales. El entu­
siasmo para encontrar nuevas indicaciones se ha incremen­
tado con el advenimiento de medicamentos nuevos, me­
nos tóxicos, más sencillos de emplear y, en muchos casos,
mejor aceptados tanto por los médicos como por los pa­
cientes. Entre las aplicaciones actuales se encuentra la su­
presión rápida, pero temporal, de la enuresis en niños y en
pacientes geriátricos, por mecanismos inciertos; se ha ob­
servado que son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg
de imipramina antes de acostarse. Se reconocen con ma­
yor frecuencia en niños los trastornos afectivos mayores,
y se están utilizando' antidepresores de manera creciente
en este grupo de edad, a pesar de la falta inexplicable de
eficacia demostrable de los antidepresores en la depresión
pediátrica por sí misma, incluso a dosis 10 bastante altas
(hasta de 5 mglkg de peso) para producir concentraciones
plasmáticas aceptadas como terapéuticas en los adultos
(Biederman y Jellinek, 1984; Popper. 1 987; Puig-Antich,
1987).
Otro trastorno en el cual los antidepresores muestran
una utilidad creciente es la hiperactividad con déficit de
i
atención, presente en niños y adultos. y en el cual parecen
ed
ser eficaces imipramina. desipramina y nortriptilina. aun
en personas que reaccionan mal o son intolerantes a los
m
estimulantes qlJe han ' sido fármacos estándar contra esta
enfermedad. Está menos clara la utilidad de los inhibido­
es
res de la recaptacióh de serQtonina en este síndrome. y el
bupropión parece tener sólo eficacia limitada. a pesar de
nt
su semejanza con los ·estimulantes (Wilens y coL. 1 992).
Los antidepresores tienden a producir una mejoría más
u
sostenida y continua de los síntomas de este trastorno que
ap
los estimulantes. y no indpcen los movimientos anormales
que en ocasiones conlleva el empleo de estimulantes. ,De
w.
hecho. desipramina y nortriptilina son eficaces para tratar
incluso trastornos de tic, ya sean los que ocasiona el em­
ww
pleo de estimulantes o los originados en pacientes tanto
con alteraciones de la atención del tipo del síndrome de
Tourette (Spencer y coL, 1993). No está claro el futuro del
empleo de antidepresores tricíclicos en niños, a causa de
la dificultad para demostrar la eficacia de estos compues­
tos en la depresión mayor pediátrica, y por los informes de
varios casos de muerte repentina inexplicable durante la
administración de desipramina a niños preadolescentes
(Biederman, 1 99 1 ).
Los antidepresores tienen también una función estable­
cida en el tratamiento de los trastornos graves de ansie­
dad, incluso el síndrome de pánico y la agorafobia, así como
la enfermedad obsesiva-compulsiva. En el trastorno de
pánico, los antidepresores tricíclicos y los inhibidores de
la MAO han resultado muy eficaces para bloquear la ex­
presión autonómica del propio pánico. con lo que facilitan
un programa amplio de rehabilitación (cap. 1 8; Nagy y
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 475
coL. 1993). Estos compuestos se emplean en el tratamien­
to del trastorno de estrés postraumático, que se caracteri­
za por ansiedad. sobresalto. recuerdos dolorosos de los
sucesos traumáticos y anormalidades del sueño (American
PsychiatricAssociation. 1 994). Imipramina y fenelzina son
los antidepresores mejor estudiados en el trastorno de pá­
nic"" pero quizá tengan eficacia otros medicamentos, en­
tre ellos los inhibidores de la recaptación de serotonina,
que hoy son los fármacos preferidos para tratar la enfer­
medad obsesiva-compulsiva. Aunque de beneficios tal vez
limitados, constituyen un adelanto importante en el trata­
miento médico de este trastorno a menudo crónico, y en
ocasiones incapacitante. en el cual no ha mostrado efica­
cia ningún otro tratamiento por sí mismo. Se ha examina­
r
do a la clomipramina con amplitud para valorar su efica­
.a
cia en la enfermedad obsesiva-compulsiva. pero en estos
om
casos también parecen ser eficaces otros inhibidores de la
recaptación de serotonina, y en ocasiones se añade buspi­
rona (Janicak y coL, 1993). El bupropión es ineficaz en
s.c
dicho padecimiento. y puede incluso empeorar el pánico.
Diversos trastornos psicosomáticos pueden reaccionar
por lo menos en parte al tratamiento con antidepresores,
co
ya sean de los tipos tricíclico, inhibidor de la MAO o inhi­
bidor d� la recaptación de serotonina. Entre éstos desta­
can bulimia nerviosa (pero probablemente no en anorexia
nerviosa); enfermedades con dolor crónico. incluso síndro­
mes neuropáticos diabéticos y periféricos de otros tipos
(contra los cuales los compuestos tricíclicos pueden ser
superiores a la fluoxetina) y fibromialgia; úlcera péptica y
síndrome de colon irritable y, por último. fatiga crónica.
cataplexia. jaqueca o migraña y apnea del sueño (Baldes­
sarini, 1 989, 1 996; Janicak y coL. 1 993); Max y coL, 1 992).
Estos trastornos pueden tener o no alguna relación psico­
biológica con los padecimientos emocionales (Hudson y
Pope. 1 990).
FARMACOS ANTIMANIACOS
ESTABILIZADORES DEL ANIMO
Las sales de litio empezaron a utilizarse en psiquiatría en
1 949 en el tratamiento de la manía. Sin embargo, no se
aplicaron con esta finalidad en Estados Unidos hasta 1970,
en parte por preocupaciones de médicos estadounidenses
respecto a la seguridad de esta terapéutica después de
la aparición de informes de intoxicación grave con cloru­
ro de litio. por su empleo liberal como sustitutivo del clo­
ruro de sodio en cardiópatas. En la actualidad, hay prue­
bas convincentes tanto de la seguridad como de la eficacia
de las sales de litio para tratar la manía y prevenir las cri­
sis recurrentes de la enfermedad maniacodepresiva. En los
últimos años. se han reconocido mejor las limitaciones y
efectos adversos de las sales de litio, y se han intensifica­
do los esfuerzos por encontrar agentes antimaniacos o
estabilizadores del ánimo equivalentes (Chou, 1 99 1 ; Good-
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476 Sección /11 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

win y Jamison, 1 990; Baldessarini y col., 1 995; Baldessa­
rini, 1 996). Hasta la fecha, los mejores equivalentes o auxi­
liares del litio son los anticonvulsivos carbamazepina y
ácido valproico (McElroy y Pope, 1 988; Post y col., 1 992;
Small, 1990; cap. 20).
Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo xix se em­
plearon sales de litio para tratar la gota. En ese entonces, se uti­
lizó bromuro de litio como sedante (incluso en pacientes mania­
cos), lo mismo que como anticonwlsivo. Luego se utilizaron
menos las sales de litío, hasta finales del decenio de 1 940, cuan­
do se recomendó el cloruro de litio como sustitutivo de la sal,
para cardiópatas y enfermos crónicos de otros tipos. Esta prácti­
ca, hoy desaconsejable, dio origen a diversos informes de in­
toxicación grave y muerte, y a notoriedad considerable en rela­
tre el Li+ (a concentraciones terapéuticas de cerca de 1
meq/L) y el transporte de otros cationes monovalentes o
divalentes por las células nerviosas.
Sistema nervioso central. Además de las especulaciones
con respecto a la distribución alterada de los iones en el
SNC, se ha prestado gran atención a los efectos de las con­
centraciones bajas del Li+ en el metabolismo de las mono­
aminas biógenas que se han implicado en la fisiopatología
de los trastornos emocionales.
En el tejido encefálico de animales, el Li+, a concentraciones
de 1 a 10 meq/L, inhibe la secreción de noradrenalina y dopami­
na desde las terminaciones nerviosas (que no de serotonina),

r
provocada por despolarización y dependiente del Ca2+ (Baldes­

.a
ción con las sales de litio entre la profesión médica. En su
sarini y Vogt, 1988). El Li+ puede incluso intensificar la descar­
búsqueda de sustancias nitrogenadas tóxicas en la orina de en­
ga de serotonina, ante todo en el hipocampo (Treiser y col., 198 1 ).

om
fermos mentales, Cade, en Australia, administró sales de litio a
Puede alterar también ligeramente la recaptación y el almacena­
cobayos, con la intención de incrementar la solubilidad de los
miento presináptico de catecolaminas en direcciones compati­
uratos. El carbonato de litio puso letárgicos a estos animales, de
bles con el incremento de la inactivación de las aminas. El ion

s.c
modo que Cade, en un "chispazo" deductivo, administró carbo­
tiene muy poco efecto en la actividad de adenilil ciclasa sensi­
nato de litio a varios pacientes psiquiátricos, agitados gravemente
ble a las catecolaminas, ó en la fijación de ligandos a los recep­
o maniacos; en 1 949, informó que este tratamiento parecía tener
tores de dopamina o adrenérgicos en el tejido cerebral, aunque
un efecto especifico en la mania (Cade, 1949). Véase en Schou
(1 968), y Ayd y Blackwell (1 970), una descripción detallada del
co
hay algunas pruebas de que puede inhibir los efectos de los agen­
tes bloqueadores de los receptores para producir hipersensibili­
desarrollo inicial de las sales de litio en la terapéutica psiquiátrica.
i
dad en ellos (Bloom y col., 1 983). Se ha observado que el Li+
ed

modifica las reacciones hormonales mediadas por la adenilil

Propiedades químicas. El litio es el más ligero de los metales
ciclasa o la fosfocinasa C en otros tejidos (Risby y col., 1 99 1 ).
alcalinos (grupo la); las sales de este catión monovalente com­
m

Se ha sugerido que contribuye a los efectos terapéuticos la in­

parten algunas caracterlsticas con las de Na+ y K+, pero nó con
fluencia que ejerce el Li+ en la distribución de Na+, Ca2+ y Mg2+
otras. El Li+ se identifica con facilidad en los liquidos biológi­
es

Y en el metabolismo de la glucosa. En general, es intuitivamente

cos mediante métodos espectrofotométricos de flama y de ab­
atrayente la hipótesis de una acción moduladora de la transmi­
sorción atómica. De este ion se encuentran indicios en los teji­
sión del Li+ a fin de explicar los efectos tanto antimaniacos como
nt

dos animales, pero no tiene una función fisiológica conocida.

estabilizadores del ánimo de este ion (Baldessarini y col., 1995;
Abunda en algunas aguas de manantial de minerales alcalinos.
Lachman y Papolos, 1989; Manji y col., 1 995);-
u

En la actualidad, en Estados Unidos tienen aplicación terapéuti­

ap

ca tanto el carbonato como el citrato de litio.

Absorción, distribución y eliminación. El Li+ se absorbe
con facilidad y casi por completo a partir del tubo digesti­
w.

Propiedades farmacológicas vo. Ocurre absorción completa en plazo de ocho horas,

con concentraciones plasmáticas máximas de dos a cuatro
ww

Las concentraciones terapéuticas del ion litio (I"i+) no ge­
neran casi efectos psicotr6picos perceptibles en los indivi­
duos normales. No es un sedante, un depresor o un eufori­
zante, y estas características distinguen al Li+ de otros
compuestos psicotrópicos. Se han revisado en detalle, en
otros sitios, la biologfa general y la farmacologia del Li+
(Jefferson y col., 1983). Sigue sin dilucidarse el mecanis­
mo preciso de acción del Li+ como agente estabilizador
del ánimo, aunque se han identificado muchos efectos ce­
lulares del ion. Una caracteristica importante del Li+ con­
siste en que tiene un gradiente de distribución relativamente
'
pequeño a través de las membranas biológicas, a diferen­
cia del Na+ y el K+; aunque puede sustituir al Na+ en el
apoyo de un solo potencial de acción en una célula nervio­
sa, no es un "sustrato" adecuado para la bomba de Na+ y,
por tanto, no puede conservar los potenciales de membra­
na. No está claro si ocurren interacciones importantes en-
horas después de administrar una dosis oral. Los prepara­
dos de liberación lenta de carbonato de litio ofrecen una
velocidad más lenta de absorción y, por tanto, vuelven
minimos los incrementos tempranos de las concentracio­
nes plasmáticas del ion. Sin embargo, su absorción puede
ser variable, y hay peligro de que se incremente la inci­
dencia de síntomas de la parte baja del tubo digestivo. El
Li+ se distribuye inicialmente en el liquido extracelular, y
a continuación se acumula de manera gradual en diversos
tejidos. El gradiente de concentración a través de las mem­
branas plasmáticas es mucho más pequeño que los de Na+
y K+. El volumen final de distribución (0.7 a O.9 L/kg) se
aproxima al del agua corporal total, y es mucho más bajo
que el de la mayor parte de los otros agentes psicotrópicos
lipófilos y fijos a proteínas. Su paso por la barrera hema­
toencefálica es lento, y cuando se alcanza un estado de
saturación (o sostenido) la concentración del ion en el li-
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Capítulo 19
quido cefalorraquldeo es de 40 a 50% de la concentración
plasmática. El ion no se fija en grado apreciable a protel­
nas plasmáticas:
Se elimina por la orina una proporción aproximada de
95% de una sola dosis del Li+. Se excretan durante una
fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a
lo que sigue excreción lenta durante los 10 a 14 días si­
guientes. La vida media es de 20 a 24 h. Con la administra­
ción repetida, la excreción del Li+ se incrementa durante
los cinco a seis primeros días, hasta que se alcanza un esta­
do sostenido o de saturación entre la ingestión y la excre­
ción. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobre­
v.iene una fase rápida de eliminación renal, seguida de una
fase lenta de l O a 1 4 días. Como 80% del Li+ filtrado se
resorbe por los túbulos renales proximales, la depuración
renal de este ion es aproximadamente de 20% la de la crea­
tinina, y vatia entre 1 5 y 30 mIlmin. Esta es un poco más
baja � los pacientes de avanzada edad (10 a 1 5 mVmin).
La carga con Na+ produce un incremento pequeño de la
excreción del �1\ pero la deficiencia de Na+ promueve un
grado cHnicamente importante de retención del Li+.
A causa del índice terapéutico bajo del Li+ (hasta de
sólo 2 o 3), deben medirse las concentraciones plasmáti­
i
cas para facilitar el empleo seguro del fármaco. En el tra­
ed
tamiento de los pacientes agudamente maniacos, es posi­
ble posponer la terapéutica con Li+ hasta lograr algún grado
m
de control de la conducta y estabilidad metabólica mediante
fármacos antipsicóticos, sedantes o anticonvulsivos. Aun­
es
que la concentración del Li+ en sangre suele medirse al
nivel más bajo de entre las oscilaciones que resultan de la
nt
administración repetitiva, la máxima puede ser dos o tres
veces superior a la concentración "de meseta" o sosteni­
u
da. Cuando se alcanzan los picos (niveles máximos), el
ap
peligro es la intoxicación. (Puede suceder así, aun cuando
las concentraciones de las muestras matutinas de plasma
se encuentren dentro de los limites aceptables, de cerca de
w.
1 meq/L). Las dosis diarias únicas, con variaciones relati­
vamente grandes de la concentración plasmática de Li+,
ww
pueden reducir la poliuria que a veces trae consigo este
tratamiento (Hetmar y coL, 1 99 1 ). De todas maneras, dado
el bajo margen de seguridad de este ion y su vida media
breve durante la distribución inicial, a menudo se recurre
a división de las dosis diarias, e incluso suelen adminis­
trarse presentaciones .de liberación lenta, dos veces al dls.
De todas maneras, algunos médicos prescriben el Li+ una
vez al día y logran una buena reacción terapéutica dentro
de márgenes de seguridad.
Los preparados que hoy se utilizan en Estados Unidos son
comprimidos o cápsulas de carbonato de litio. Se dispone tam­
bién de preparados de este compuesto pero de liberación lenta.
lo mismo que de una presentación liquida de citrato de litio (con
8 meq de Li+ por 300 mg de sal de carbonato o 5 mI de una
cucharadita de citrato en forma liquida). Se han empleado sales
distintas al carbonato, pero esta última es la favorecida para los
comprimidos y las cápsulas porque es relativamente menos
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 477
higroscópica y menos irritante para el intestino que las otras sa­
les, en especial el cloruro.
El Li+no se prescribe simplemente por dosis; más bien, a cau­
sa de su bajo índice terapéutico, es crucial medir la concentra­
ción del ion en la sangre. No puede utilizarse con suficiente se­
guridad en sujetos en quienes no es posible efectuar pruebas con
regularidad. Las cifras consideradas eficaces y aceptablemente
seguras se encuentran entre 0.75 y 1 .25 meq/L; se recomiendan
limites de 0.9 a 1 . 1 meq/L en el tratamiento de pacientes aguda­
mente maniacos o hipomaniacos. Se consideran adecuados va­
lores un tanto más bajos (0.6 a 1 .0 meq/L), y son más seguros a
largo plazo para prevenir la enfermedad maniacodepresiva re­
currente; algunos individuos pueden no recaer con concentra­
ciones de apenas 0.5 a 0.75 meq/L (Maj y coI., 1 985, 1 986).
r
Estos valores se refieren a muestras de suero o plasma obtenidas
.a
1 0 ± 2 h después de la última dosis oral del día. La concentra­
ción recomendada suele lograrse con dosis de 900 a 1 500 mg
om
de carbonato de litio al día en pacientes externos, y de 1 200 a
2 400 mgldía en sujetos maniacos hospitalizados; la dosis ópti­
ma tiende a ser mayor en individuos más jóvenes y más pesa­
s.c
dos. Se ha observado que las cifras séticas del Li+ conservan
una relación clara entre dosis y efecto a concentraciones de 0.4
y 0.9 meq/L, con incremento correspondiente que depende de la
co
dosis en caso de poliuria y temblor, como índices de riesgo de
efecto adverso (Maj y col., 1 986). Este patrón indica la necesi­
dad de individualizar las concentraciones séricas, a fin de obte­
ner una relación favorable entre riesgo y beneficio.
Aunque la fannacocinética del Li+varia mucho entre los suje­
tos, el volumen de distribución y depuración es relativamente
estable en cada paciente. Sin embargo, se puede complicar un
régimen bien establecido por periodos ocasionales de pérdida
de Na+, como puede suceder en caso de enfermedad médica
intercurrente, o con las pérdidas y restricciones de liquidos y
electrólitos; la sudación intensa puede ser una excepción, a cau­
sa de la secreción preferencial del Li+ sobre el Na+ en el sudor
(Jefferson y col., 1982). De ahi que los pacientes que toman Li+
deban someterse a verificación de las cifras plasmáticas por lo
menos de manera ocasional. La farmacocinética relativamente
estable y caracteristica del Li+ en cada paciente vuelve posible,
en teoria, evaluar las necesidades posológicas de un individuo,
con base en los resultados de la administración de una pequeña
dosis de prueba de carbonato de ¡¡tio, seguida de una prueba
plasmática única 24 h después (Cooper y SimpSOD, 1976; Cum­
mings y col., 1993).
La mayor parte de la resorción tubular renal del Li+ parece
producirse en el túbulo proximal. Aun as!, puede incrementarse
la retención de este ion con cualquier diurético que produzca de­
ficiencia de Na+, en particular las tiazidas (DePaulo y col., 1 98 1 ).
Es posible incrementar la concentración renal mediante la admi­
nistración de diuréticos osmóticos, acetazolamida o aminofilina,
aunque esto tiene poca utilidad en el tratamiento de la intoxica­
ción por Li+. El triamtereno puede incrementar la excreción de
este ion, lo cual sugiere que puede ocurrir alguna resorción del
mismo en la nefrona distal; sin embargo, la espironolactona no
incrementa la excreción del Li+. Algunos antiinflamatorios no
esteroides (p. ej., indometazina y fenilbutazona) pueden facilitar
la resorción tubular renal proximal del Li+ y, por tanto, incremen­
tar las concentraciones plasmáticas hasta valores tóxicos (DePaulo
y col., 1 981). Puede ocurrir también una interacción potencial
entre el Li+ y los inhibidores de la ACE (cap. 33).
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478 Sección flI Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Menos de 1 % del Li+ ingerido se elimina por las heces, y 4 a
5% se excreta en el sudor. El Li+ se elimina en la saliva en cifras
cercanas al doble de las plasmáticas, en tanto que su concentra­
ción en las lágrimas es más o menos la misma que en el plasma.
Es posible analizar estos liquidos en vez del plasma, para vigilar
las concentraciones del Li+ (Selinger y col., 1982). Como el ion
se excreta también en la leche humana, las mujeres que reciben
Li+ no deben amamantar.
Reacciones tóxicas y efectos adversos. La presencia de
intoxicación se relaciona con la concentración plasmática
del Li+ y su tasa de incremento después "de la administra­
ción. La intoxicación aguda se caracteriza por vómito, dia­
rrea profusa, temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones.
Es más probable que ocurran síntomas de intoxicación más
leve a nivel del máximo de absorción del Li+ y consisten
en náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sedación y
temblor fino. Los efectos más graves atañen al sistema
nervioso central y consisten en confusión mental, hiperre­
flexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos neu­
rológicos de pares craneales y focales, que progresan
hasta coma y muerte; en ocasiones, la lesión neurológica
es irreversible (Saron y Gaind, 1 973). Otros efectos tóxi­
cos consisten en arritmias cardiacas, hipotensión y albu­
i
minuria. Son frecuentes los efectos adversos como náu­
ed
sea, diarrea, somnolencia nocturna, poliuria, polidipsia y
aumento de peso, incluso dentro de límites posológicos
m
terapéuticos. Se ha informado que la sustitución del car­
bonato de litio por citrato de litio reduce los efectos gas­
es
trointestinales adversos.
nt
El tratamiento con Li+ se acompaña, al principio, de incre­
mento transitorio en la excreción de l 7-hidroxicorticosteroides,
u
Na+, K+ y agua. Este efecto no suele persistir más de 24 h. Du­
ap
rante los cuatro'a cinco días subsecuentes, la excreción de K+ se
vuelve normal. Se retiene Na+, y en algunos casos se produce
edema pretibial. La retención de Na+ conlleva un aumento de la
w.
secreción de aldosterona y reacciona a la administración de es­
pironolactona; sin embargo, este hecho entraña el riesgo de pro­
ww
mover la retención del Li+ y de incrementar su concentración en
el plasma. Edema y retención de Na+ suelen desaparecer de ma­
nera espontánea después de varios días.
Un número pequeño de pacientes tratados con Li+ desarrolla
aumento tiroideo difuso, no hipersensible y benigno, que sugie­
re trastorno de la función tiroidea. Este efecto puede ir precedi­
do de tiroiditis, en particular en mujeres maduras. En pacientes
tratados con Li+, se incrementa la captación tiroidea de 1311, el
yodo fijo a proteínas plasmáticas y la tiroxina libre tienden a ser
levemente bajos, y puede aumentar en grado moderado la secre­
ción de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos
parecen deberse a interferencia en la yodación de la tirosina y,
por tanto, a la síntesis de tiroxina. Sin embargo, los pacientes
suelen conservarse eutiroideos, y es infrecuente el hipotiroidis­
mo manifiesto. En quienes desarrollan bocio, la interrupción del
Li+ o el tratamiento con hormona tiroidea da por resultado re­
tracción del tamaño de la glándula. En ocasiones, el uso de Li+
se ha relacionado con cambios en el metabolismo del Ca2+, si­
milares a los del hiperparatiroidismo (Franks y col., 1982).
Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+, en
ocasiones a un grado preocupante, pero este efecto adverso se
puede reducir en cierta medida, si se efectúa la administración
una vez· al día. Se han informado casos de diabetes insípida
nefrógena" adquirida en pacientes que mantienen concentracio­
nes plasmáticas terapéuticas del ion. De manera característica,
durante el tratamiento surge poliuria leve temprana, que a conti­
nuación desaparece. La portirla de aparición tardía es una indi­
cación para valorar la función renal, disminuir la dosis del Li+ o
considerar la adición de un diurético tiazídico o de un compues­
to que ahorre K+, como amilorida, para contrarrestar la poliuria
(Kosten y Forrest, 1986). La poliuria desaparece al terminar el
tratamiento de Li+. El mecanismo de este efecto puede consistir
en inhibición de la acción de la hormona antidiurética {ADH) en
r
la adenílil ciclasa renal, según lo reflejan la ADH circulante alta
.a
y la falta de reacción a los péptidos antidiuréticos exógenos
(Boton y coL, 1987). El resultado es decremento de la estimula­
om
ción de ADH de la resorción renal de agua. Sin embargo, hay
también pruebas de que el Li+ puede ejercer un.a acción en eta­
pas ulteriores a la síntesis de cAMP, para alterar la función re­
s.c
nal. El efecto del Li+ en el metabolismo del agua no · se puede
pronosticar con la certeza suficiente para que tenga utilidad te­
rapéutica en el tratamiento del síndrome de secreción inapropia­
co
da de ADH. Se han encontrado pruebas de cambios inflamato­
rios crónicos en el tejido renal de biopsia en una minoría de los
pacientes que han recibido Li+ durante periodos prolongados.
Como hay pocas indicaciones de trastorno progresivo de impor­
tan�ia clínica de la función renal, éstos se consideran datos inci­
dentales según la mayoría de los expertos; de todas maneras,
deben vigilaise las concentraciones plasmáticas de creatinina y
el volumen urinario durante el empleo prolongado del Li+ (Hetmar
y col., 19-91).
Este ion tiene también una acción débil en el mecanismo de
los carbohidratos, que es similar al de la insulil1!l. En la rata, el
Li+ produce un incremento del glucógeno del músculo estriado,
aunado a consumo importante del glucógeno hepático.
El empleo prolongado de Li+ genera depresión benigna y re­
versible de la onda T del ECG, efecto que no es� relacionado
con el- agotamiento del Na+ o del K+.
El Li+ origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento
difuso, espectro de frecuencia ampliado y potenciación con des­
organización del ritmo de fondo. Se han informado conwlsio­
nes en pacientes no epilépticos con concentraciones plasmáti­
cas de Li+ dentro de límites terapéuticos. La miastenia grave
puede empeorar durante el tratamiento con este elemento (Neil
y col., t 976).
DUrante la administración prolongada de Li+, se produce un
incremento benigno sostenido de los leucocitos polimorfonuclea­
res circulantes, que se corrige a menos de una semana de con­
cluido el tratamiento.
Pueden ocurrir reacciones alérgicas como dermatitis y vascu­
litis cuando se administra Li+. Un problema frecuente es el em­
peoramiento del acné vulgar, y algunos pacientes pueden mos-
�
trar alopecia leve.
La administración concomitante de natriuréticos y dietas es­
casas en Na+ durante el embarazo puede contribuir a la intoxica­
ción materna y neonatal con Li+, y durante la diuresis posparto
cabe esperar retención potencialmente tóxica de este elemento
por la madre; El uso de dicho ion en el embarazo ha coincidido
con trastornos del neonato como bocio, depresión del SNC,
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Capítulo 19
hipotonía y soplos cardiacos, todo lo cual se corrige con el paso
del tiempo. El empleo de Li+ durante el principio del embarazo
se puede acompJñar de incremento de la incidencia de anoma­
lías cardiovasculares del neonato (en especial, malformación de
Epstein; IGillén y Tandberg, 1 983). Probablemente sea exagera­
da esta preocupación, puesto que se basa en informes de los re­
gistros de litio, en tanto que los estudios epidemiológicos mejor
controlados indican que el riesgo de malformación cardiovascu­
lar fetal es mucho más bajo que lo que se creyó originalmente.
De manera notable, el riesgo basal de anomalia de Epstein (mal­
formación de la válvula tricúspide, por lo general con defecto
septal) de 1;20 000 recién nacidos vivos, puede incrementarse
varias veces, pero quizá no más allá de 1 :5 000 . Más aún, el
defecto es detectable de manera característica dentro del útero
mediante ultrasonografia y, en muchos casos, se puede corregir
por medios quirúrgicos. En cambio, los anticonvulsivos antima-
. niacos ácido valproico y quizá carbamazepina tienen un riesgo
concurrente de generar espina bífida irreversible que puede ex­
ceder de 1 : 1 ÓO, y no constituyen una alternativa racional. Al
pondetax � � 'j �ticios. dd. emqJ.ea. dd. Li+ � el
embarazo, es importante vJllorar el riesgo del tras.torno mania­
codepresivo no tratado, y considerar medidas conservadoras,
como diferir la intervención hasta que surjan síntomas, o recu­
rrir a un trataíniento más seguro, como un neuroléptico o terapia
electroconvulsiva (Cohen y coL, 1994).
i
ed
Tratamiento de la intoxicación con litio. No se cuenta con
un antídoto específico para la intoxicación por Li+, y el trata­
miento es de sostén. El vómito inducido por la concentración
m
plasmática rápidamente creciente de este ion, tal vez tienda a
limitar la abSQrción, pero han ocurrido defunciones. Se <,tebe te­
es
ner cuidado de corroborar que el paciente no sufra deficiencia
de Na+ y agua. La diálisis es . el medio más eficaz para retirar el
nt
ion del cuerpo, y debe considerarse su uso en intoxicaciones
graves; por ejemplo, en pacientes que manifiestan síntomas de
u
intoxicación o en quienes tienen concentraciones de Li+ mayo­
ap
res de 4.0 meq/L en caso de sobredosificación aguda, o que pa­
san de 1 .5 meq/L en la sobredosificación crónica.
w.
Interacciones con otros fármacos. Ya se analizaron las inte­
racciones entre el Li+ y los diuréticos. Los diuréticos tiazídicos,
ww
lo mismo que la amilorida, pueden corregir la diabetes insípida
nefrógena causada por dicho elemento (Boton y coL, 1 987). La
retención del Li+ puede limitarse durante la administración del
fármaco débilmente natriurético, amilorida, lo mismo que del
diurético con acción en el asa de Henle, furosemida, que tam­
bién reducen el riesgo de los efectos tóxicos de la hipopotase­
mia con concentraciones circulantes excesivas de Li+. La furo­
semida puede tener, además, menos interacciones con el Li+ que
las tiazidas. Se han empleado con seguridad amilorida y otros
diuréticos (en ocasiones, con dosis reducidas de Li+) para supri­
mir el síndrome de diabetes insípida que a veces ocurre con el
tratamiento con este elemento (Batlle y coL, 1 985; Boton y coL,
1987. cap. 29). Con frecuencia, se administra Li+ junto con fár­
macos antipsicóticos, sedantes y antidepresores. Algunos infor­
mes de casos sugieren un riesgo de incremento de la toxicidad
del Li+ en el SNC cuando se combina con haloperidol; sin em­
bargo, este dato indica una variación con respecto a los muchos
años de experiencia con esta combinación (Tupin y Schuller,
1978). Los fármacos antipsicóticos podrían prevenir la náusea,
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 479
la cual puede constituir un signo de intoxicación por Li+. La re­
tención urinaria que resulta de los efectos anticolinérgicos de
los antidepresores tricíclicos quizá se convierta en un problema
particular en presencia de diuresis inducida por Li+. Sin embar­
go, no hay contraindicación absoluta para el empleo concurren­
te de este ion y otros fármacos psicotrópicos. Algunos antiin­
flamatorios no esteroides pueden disminuir la depuración e
incrementar las concentraciones plasmáticas del Li+; esta inte­
racción parece ser particularmente firme con la indometacina;
tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, y posiblemente en
menor grado con sulindac y ácido acetilsalicilico (Ragheb, 1990).
Por último, los compuestos que trastornan la motilidad gastroin­
testinal pueden alterar también el patrón de la concentración del
Li+ en sangre, con el paso del tiempo. Por tanto, la propantelina,
un anticolinérgico, puede modular, según se ha comprobado, las
r
.a
fluctuaciones diarias de las concentraciones plasmáticas de Li+,
quizá con utilidad clinica como equivalente de preparados de
om
�i6n sostenida de carbonato de litio (Bellibas y col., 1994).
ApHcaciones terapéuticas. A continuación se analiza el
s.c
empleo del Li+ en la enfermedad maniacodepresiva (tras­
torno bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal sólo en
pacientes con ingestión normal de Na+ y funciones cardia­
co
ca y renal también normales. En ocasiones, los sujetos con
enfermedades generales graves pueden tratarse con Li+,
en tanto las indicaciones sean lo bastante convincentes.
La terapéutica de la manía aguda y la prevención de las
recurrencias de la enfermedad maniacodepresiva bipolar
en adultos o adolescentes por lo demás sanos son las úni­
cas aplicaciones aprobadas en la actualidad por la autori­
dad sanitaria de Estados Unidos (FDA). Además, con base
en pruebas aceptables de su eficacia, en ocasiones el Li+
se utiliza también como equivalente o como auxiliar de
los antidepresores en la depresión recurrente grave, como
complemento del tratamiento antidepresivo en caso de
depresión mayor aguda, o como coadyuvante cuando es
insatisfactoria la reacción tardía a un antidepresor admi­
nistrado solo (Baldessarini y Tohen, 1 988; Austin y col.,
1 991 ; Joffe y coL, 1 993). Estos efectos beneficiosos se
pueden acompañar de datos clínicos o biológicos que se
encuentran también en el trastorno afectivo bipolar (Good­
win y Jamison, 1 990). Experiencia clínica creciente su­
giere también la utilidad del Li+ en la terapéutica de los
trastornos de la infancia que se caracterizan por manía y
depresión del tipo del adulto, o por crisis de cambios del
ánimo y la conducta que guardan una relación incierta con
el trastorno bipolar del adulto (Baldessarini y col., 1 995).
Se ha valorado el Li+ en otros trastornos caracterizados
por evolución en crisis e incluso disforia premenstrual,
crisis de abuso de alcohol y crisis de violencia (Baldessarlni
y col., 1 995). No han sido convincentes las pruebas de
eficacia en la mayor parte de estos trastornos, aunque hay
cierto apoyo para el beneficio ocasional del Li+ en la ja­
queca o migraña histamínica (Saper, 1 989). Se han apro­
vechado los efectos colaterales del Li+ en el tratamiento
del hipertiroidismo y el síndrome de secreción inapropia-
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480 Sección IlJ Fármacos con acción en el sistema nervioso central
da de ADH, lo mismo que para eliminar las leucopenias
espontáneas o inducidas por fármacos, pero por lo general
con beneficios limitados (caps. 55 y 56).
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES
Los trastornos emocionales (trastornos afectivos) son ex­
tremadamente frecuentes en la práctica médica general, lo
mismo que en psiquiatría. La gravedad de estas alteracio­
nes abarca un espectro extraordinariamente amplio, desde
las reacciones normales de pesar y la distimia, hasta res­
puestas incapacitantes graves que pueden culminar en la
muerte. El riesgo- de suicidio en caso de trastornos afecti­
vos mayores durante toda la vida es de l O a 1 5%, pero esta
estadística no refleja aún la morbilidad y el costo que im­
plica este grupo de enfermedades que se diagnostican y
tratan en grado mucho menor de lo debido. Es probable
que el diagnóstico se efectúe apenas en 25 a 33% de estos
casos, y que sólo una proporción similar reciba tratamien­
to adecuado (Greenberg y col.,
Kind y Sorensen,
1 993; Isaacson y col., 1 992;
1 993; Katon y col., 1 992). Cierto que los
i co
sentimientos humanos de pesar, tristeza y decepción no
ed
siempre son indicación para dar una terapéutica médica, e
incluso los trastornos afectivos graves ti enen una tasa alta
m
de remisión espontánea, a condición de que pase tiempo
suficiente (a menudo unos meses). En consecuencia, los
es
antidepresores y antimaniacos por lo general se reservan
para las alteraciones emocionales más graves que de otro
nt
modo resultarían incapacitantes, y los resultados más sa­
tisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presen­
u
tan enfermedades moderadamente graves con caracterís­
ap
ticas "endógenas" o "melancólicas" sin rasgos psicóticos
(Baldessarini, 1 989, 1 996; American Psychiatric Associa­
tion, 1994; Peselow y col., 1 992). Son convincentes los
w.
datos de la investigación clínica a favor de la eficacia de
los antidepresores y las sales de litio (Baldessarini,
1 989,
ww
1995; Dugan y Caillard, 1 992; Janicak y col., 1993; Work­
man y Short, 1 993; Kasper y col., 1 994; Montgomery y
Roberts, 1994). De todas maneras, siguen lográndose di­
versos éxitos con todos los fármacos empleados para tra­
tar los trastornos afectivos.
Un hecho un tanto sorprendente consiste en que los antide­
presores utilizados en clínica, en conjunto, han actuado como
placebos inactivos sólo en 66 a 75% de las comparaciones con­
troladas (Baldessarini,1996; Janicak y col., 1993), con una pro­
porción similar de sujetos adultos deprimidos que han manifes­
tado reacciones de interés clinico. En el caso de las depresiones
pediátrica y geriátrica, los resultados son aún menos claros. Los
estudios pediátricos no han podido demostrar una superioridad
de los fármacos sobre el placebo. La depresión geriátrica inclu­
ye un exceso de enfermedades crónicas y psicóticas, que tien­
den a reaccionar menos bien al tratamiento antidepresivo por sí
solo, pero que pueden evolucionar menos con terapéutica electro-
convulsiva o cuando se añaden un neuroléptico o amoxapina,
que es un antidepresor-neuroléptico mixto (Schatzberg y Roths­
child, 1992). A pesar de su potencial por las reacciones menos
favorables al tratamiento antidepresivo simple, los pacientes con
depresión grave, prolongada, incapacitante, psicótica, suicida o
de tipo bipolar requieren intervención médica enérgica e inme­
diata. En parte, las deficiencias en el diagnóstico se originan en
la presentación clfnica, en ocasiones confusa, de muchos suje­
tos deprimidos que refieren manifestaciones somáticas inespe­
cíficas, ansiedad o insomnio como síntomas principales. En el
pasado, el tratamiento deficiente se debió en parte a la resisten­
cia de muchos médicos a prescribir antidepresores tricíclicos,
inhibidores de la MAO o sales de litio, sustancias potencialmente
tóxicas o farmacológicamente complejas. Este patrón ha cam­
r
biado con el advenimiento de nuevos antidepresores menos tóxi­
.a
cos y mejor aceptados entre los inhibidores de la recaptación de
serotonina y los compuestos atípicos (Olson y Klerman, 1993).
om
Otro problema de primera importancia con los antidepresores
consiste en que, como las tasas de reacción al placebo tienden a
ser de hasta 30 a 40%, suele ser dificil establecer la distinción
s.c
estadistica y clinica entre el fármaco activo y el placebo (Fairchild
y col., 1986). Estas tasas mejoran cuando se seleccionan los pa­
cientes según la gravedad moderada, la presencia o la persisten­
cia de los sintomas melancólicos o end6genos clásicos, y la au­
sencia de rasgos psic6ticos o de estados bipolares mixtos. La
incorporación de diversos procedimientos de prueba metabóli­
cos, endocrinol6gicos o fisiológicos de otra clase para pronosti­
car las reacciones al tratamiento antidepresor ha tenido, en reali­
dad, s610 un poder de predicción marginal, lo mismo que escasa
utilidad clínica (Arana y col., 1985). Esta situación pone de re­
lieve la importancia de seguir confiando en los estudios contro­
lados con placebo para el desarrollo de nuevos fármacos, puesto
que la comparación de un medicamento nuevo y uno estándar
entraña el riesgo de suponer, de manera errónea, que son de igual
eficacia. Por añadidura, la información acerca de poblaciones
especialmente deprimidas (en particular, pacientes pediátrjcos,
geriátricos, con enfermedades médicas, hospitalizados y con tras'­
tomos recurrentes o crónicos) sigue siendo limita�, a pesar de
la necesidad médica de esta información. Más aún, son espe­
cialmente limitadas las pruebas en que se relacionan dosis clini­
ca y reacción, y dosis y riesgo, con los fármacos de esta clase.
Con base en la escasa información disponible, resulta evi­
dente que las dosis crecientes de un fármaco estándar, como
imipramina, a 200 mgldia o más con concentraciones plasmáti­
cas superiores a 200 ng/ml, ofrece beneficios antidepresores su­
periores a los generados por las dosis y concentraciones más
bajas durante la terapéutica tanto a corto como a largo plazos;
sin embargo, la tolerancia puede ser limitada, y son altas las
tasas de rechazo al tratamiento (Mavissakalian y Perel, 1989;
Simpson y coL, 1976; Stewart y col., 1980). Por tanto, la selec­
ción de la dosis se basa en el intento de exceder de un limite
inferior de quizá 150 mg de imiprarnina o de su equivalente dia­
rio, en un paciente adulto deprimido por lo demás sano. De ma­
nera caracteristica, esto se logra mediante incren\ento gradual
de la dosis durante varios días, con el fin de lograr dosis más
altas, según se toleren, si se ha registrado poca mejoria dura\lté
algunas semanas de tratamiento. Aunque se requieren cuatro a
ocho semanas para establecer si da o no buenos resultados una
prueba con antidepresores, pueden manifestarse algunos signos
de mejoria dentro de las dos primeras semanas.
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Capítulo 19
Entre 1 960 Y 1 990, los antidepresores tricíclicos del gru­
po de la imipramina eran los antidepresores estándar so­
bre los cuale� se basó la mayor parte de la investigación y
del ejercicio clínico. Sin embargo, las tendencias actuales
señalan una creciente aceptación de los inhibidores de la
captación de serotonina de aparición más reciente y me­
nos tóxicos, y de otros compuestos atípicos, de modo que
en la actualidad se están empleando como fármacos de
primera elección con mayor frecuencia que los tricíclicos,
en particular en sujetos con enfermedades médicas o po­
tencialmente suicidas (Baldessarini, 1 996; Brown y Khan,
1 994). Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para
aquellos que no reaccionan a pruebas enérgicas con por lo
menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor
tricíclico estándar, administrado solo o con litio, con obje­
to de potenciar el efecto antidepresor, o con una dosis baja
de hormon� tiroidea, también en un esfuerzo por incre­
mentar la eficacia terapéutica global (Austin y col., 1 99 1 ;
Joffe y .col., 1 993; Thase y col., 1 989). Incluso antes del
c¡;unbio actual hacia los nuevos antidepresores, han llega­
do a preferirse los tricíclicos de amina secundaria un poco
menos anticolinérgicos, · sobre todo nortriptilina y desipra­
mina, especialmente para los pacientes de edad avanzada
o con enfermedades médicas; aún pueden considerarse
i
ed
como alternativas o como segundas elecciones, en parti­
cular si se proporcionan en dosis moderadas repartidas
durante el día (cuadro 1 9- 1 ) . A pesar de su seguridad ge­
m
neral, los nuevos fármacos no están exentos de limitacio­
es
nes, efectos adversos e interacciones con otros compues­
tos (véase antes). Son, además, relativamente costosos: los
nt
precios de .la dosificación de antidepresores para un día
pueden variar más de 10 veces entre los diversos medica­
u
mentos (Baldessarini, 1 996). Más aún, todavía es necesa­
ap
rio valorar más a fondo su eficacia relativa en los pacien­
tes con depresión más grave, que son los que manifiestan
rasgos psicóticos, y en sujetos de edad avanzada (Schatz­
w.
berg y Rotschild, 1 992).
La evolución natural de la depresión mayor esporádica
ww
(episódica) consiste en que cada crisis tiende a remitir de
manera espontánea en plazo de seis a 1 2 meses; sin em­
bargo, hay un gran riesgo de recaída de la depresión du­
rante varios meses por lo menos, después de interrumpir
una prueba de tratamiento antidepresivo con buenos re­
sultados. Se estima que este riesgo es de 50% en plazo, de
seis meses, y de 65 a 70% a un año de vigilancia, que se
incrementa a 85% a las tres años (Baldessarini y Tohen,
1 988). Para reducir este riesgo, lo mejor es proseguir con
la medicación antidepresiva durante no menos de seis
meses después de la recuperación clínica total manifiesta.
Se recomienda el empleo sostenido de las dosis inicial­
mente terapéuticas, aunque la tolerancia y aceptación por
parte de los pacientes pueden requerir flexibilidad a este
respecto. Muchos sujetos deprimidos siguen una evolución
recurrente de las crisis de la enfermedad, a menudo con
niveles menores de síntomas e incapacidad entre las crisis
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 481
mayores, y por ello requieren consideración de la medica­
ción de sostén a largo plazo para disminuir el riesgo de
recurrencias (Greden, 1 993; Thase, 1 992). Se ha sometido
a prueba esta terapéutica hasta por cinco años, con dosis
relativamente altas de imipramina, con pruebas de que la
reducción temprana de la dosis produjo un riesgo más alto
de recaída (Frank y col., 1 993; Kupfer y col., 1 992; Thase,
1 992). La complementación a largo plazo de un antide­
presor con litio puede incrementar el resultado (Baldessa­
rini y Tohen, 1 988). Hasta el momento, no se ha valorado
a fondo el tratamiento de sostén prolongado de los pacien­
tes con depresión mayor recurrente, con ningún fármaco
que no sea la imipramina, de modo que los datos de la
relación entre dosis y reacción son muy limitados (Frank y
r
.a
col., 1 993). La decisión de recomendar terapéutica de sos­
tén prolongada por tiempo indefinido con un antidepresor
om
se basa en lps antecedentes de recurrencias, y en la impre­
sión de que el riesgo de recurrencias es mayor en los suje­
tos de mayor edad. A causa de las pruebas de que la inte­
s.c
rrupción rápida de los antidepresores y el litio puede
contribuir a la tasa excesiva de recurrencias tempranas de
la enfermedad, se recomiendan reducción muy gradual y
co
vigilancia clínica estrecha durante muchas semanas cuan­
do se va a interrumpir el tratamiento de sostén y, de mane­
ra ideal, incluso cuando se detiene la continuación de la
terapéutica dentro de los meses que siguen a la recupera­
ción de una crisis aguda de depresión (Greden, 1 993 ;
Suppes y col., 1 993).
La bibliografia contiene unos cuantos informes de ca­
sos de posible "tolerancia" a los efectos terapéuticos de
los antidepresores después de administración prolongada.
En ocasiones, esta pérdida de los beneficios puede supe­
rarse mediante incremento de la dosis del antidepresor,
adición temporal de Li+ o quizás una dosis pequeña de
neuroléptico, o bien, mediante cambio a un antidepresor
de clase diferente (Cohen y Baldessarini, 1 985).
No se han establecido bien otras formas de terapéutica
biológica de la depresión, o ya no se utilizan con regulari­
dad, con la excepción importante del tratamiento electro­
convulsivo. Este sigue siendo el más rápido y eficaz en la
depresión aguda grave y a veces salva la vida de los suje­
tos agudamente suicidas (Avery y Winokur, 1 977).
Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general
fármacos de segunda o tercera elección en el tratamiento
de la depresión grave, aunque son convincentes las prue­
bas de la eficacia de las dosis adecuadas de tranilcipromina
o fenelzina. A pesar de los resultados favorables obteni­
dos con tranilcipromina y con dosis de fenelzina mayores
de 45 mg al día (Davis y col., 1 987; Pare, 1 985), la posibi­
lidad de reacciones adversas ha limitado su aceptación por
muchos clínicos y pacientes. De todas maneras, en ocasio­
nes se emplean inhibidores de la MAO cuando ha resulta­
do insatisfactoria una prueba enérgica con un antidepresor
tricíc1ico y cuando se rechaza el tratamiento electrocon­
vulsivo. Además, los inhibidores de la MAO pueden tener
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482 Sección Ilf Fármacos con acción en el sistema nervioso central
beneficios seleccionados en trastornos distintos a la de­
presión mayor típica, incluso enfermedades caracteriza­
das por fobias y ansiedad o pánico, 10 mismo que disforia
(Liebowitz y col., 1 984; Pare, 1 985). Sin embargo, se pue­
den obtener beneficios similares con los fármacos del tipo
de la imipramina o los inhibidores de recaptación de la
serotonina; por tanto, las indicaciones para la administra­
ción de inhibidores de la MAO son limitadas, y deben
cotejarse contra su toxicidad potencial y sus interacciones
complejas con otros muchos fármacos.
En la actualidad, se cuenta con inhibidores novedosos
de la MAO, selectivos de los tipos de la enzima MAO-A y
MAO-B. La selegilina (R-[-]-deprenil) se introdujo en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero tiene tam­
bién algunos efectos antidepresores o psicotrópicos útiles
(cuadro 1 9- 1 ; Baldessarini, 1 984; Mann y col., 1 989). No
obstante, para lograr efectos beneficiosos sostenidos pro­
bablemente se requieran dosis superiores a 1 0 mg, que
pueden reducir la selectividad por la MAO-B, en especial
después de la administración repetida; además, la selegilina
puede convertirse in vivo en productos del desdoblamien­
to, con estructura y neurofarmacología del tipo de las ob­
servadas en las anfetaminas. El inhibidor selectivo de la
i co
MAO-A clorgilina es un antidepresor eficaz (Baldessarini,
ed
1 984). Otros inhibidores de acción breve de la MAO-A
(p. ej., brofaromina, meclobemida) parecen ser antidepre­
m
sores eficaces, con riesgo reducido de inducir hipotensión
cuando se combinan con aminas presoras como la tiramina.
es
La administración de estimulantes, con sedantes añadi­
dos o sin ellos, constituye un tratamiento obsoleto e inefi­
nt
caz de la depresión grave. Sin embargo, algunos clínicos
siguen encontrando utilidad y seguridad con la terapéutica
u
a corto plazo de pacientes seleccionados mediante un es­
ap
timulante como el metilfenidato o la anfetamina. Entre
ellos, están los sujetos con disforia leve, desmoralización
w.
temporal o falta de energía relacionadas con enfermeda­
des médicas, 10 mismo que algunos individuos geriátricos;
ww
sin embargo, no se ha investigado de manera sistemática
alguna de estas posibles indicaciones (Chiarello y Cole.,
1987).
El tratamiento moderno de las fases maniaca, depresiva
y mixta del trastorno bipolar se revolucionó con la apari­
ción de litio en 1 949, su adopción gradual a nivel Il}undial
en el decenio de 1 960, y la aceptación oficial ulterior en
Estados Unidos, en 1 970, sólo para la manía aguda, y en la
actualidad primordialmente para la prevención de las re­
currencias de la manía. El litio es muy eficaz en la manía
aguda, pero hoy no se utiliza con frecuencia como agente
terapéutico único, a causa del inicio lento de su acción y
las dificultades potenciales en la terapéutica segura en el
paciente maniaco muy agitado y que no colabora. Al prin­
cipio, suelen emplearse un neuroléptico o una benzodia­
zepina sedante potente (como lorazepam o clonazepam)
para lograr cierto grado de control de la agitación aguda y
mayor estabilidad de los líquidos y los electrólitos (cap.
1 8). A continuación, puede administrarse Li+ con mayor
seguridad para la estabilización del ánimo a plazo más lar­
go. Como sucede en el tratamiento de las crisis agudas de
depresión mayor, se prosigue con el suministro de Li+ du­
rante por lo menos varios meses, hasta la recuperación to­
tal de la crisis maniaca a causa del riesgo alto de recaída o
de entrada en el ciclo de la depresión en plazo de 1 2 meses
(Goodwin y Jamison, 1 990, Tohen y col., 1 990). La deci­
sión clínica para recomendar terapéutica de sostén pro­
longada por tiempo indefinido se basa en el equilibrio en­
tre la frecuencia y la gravedad de las crisis anteriores de la
enfermedad maniacodepresiva, la edad del paciente y la ·
confianza que se considera se le pueda tener, y el riesgo
r
de efectos adversos de esta sustancia potencialmente tóxi­
.a
ca con un margen muy estrecho de seguridad (Baldessarini
y col., "1 995).
om
Un desafio clínico pllrticularmente dificil es el tratamien­
to seguro y eficaz de la depresión bipolar. En ocasiones,
este trastorno se diagnostica erróneamente en los estados
s.c
mixtos de disforia y agitación de los sujetos con enferme­
dad bipolar, y se trata de manera inapropiada con un
antidepresor; la depresión bipolar tampoco se trata mejor
con sólo un antidepresor. En todo caso, existe un riesgo de
que empeore la agitación o de que se induzca manía, aun­
que el grado de riesgo no ha podido aclararse, ante todo el
relacionado con los antidepresores específicos (Wehr y
Goodwin, 1 987). De todas maneras, la terapéutica de los
"
estados de ánimo maniacos, mixtos y depresores de la en­
fermedad bipolar se basa en el Li+ o en otros estabilizadores
putativos del ánimo, como medidas terapéuticas primarias.
Se puede añadir un antidepresor con precaución y de mane­
ra temporal para tratar la depresión, pero no se ha ·com­
probado el beneficio adicional de las combinaciones sos­
tenidas. Esta terapéutica entraña, probablemente, un riesgo
añadido de incrementar la tasa de ciclos de cl\mbios del
ánimo o el tiempo que duran los estados hipomaniacos o
maniacos (Quitkin y col., 1 9 8 1 ) . No está clara la elección
de un antidepresor determinado en la depresión bipolar.
Antes se utilizaron dosis moderadas de desipramina o
nortriptilina; en la actualidad, se emplean con frecuencia
los inhibidores de acción breve de la recaptación de sero­
tonina o bupropión, a pesar de la falta de apoyo formal de
investigación para efectuar una elección racional del com­
puesto, la dosis o el tiempo de administración (Zornberg y
Pope, 1 993). Algunos de los nuevos antidepresores, como
el bupropión, pueden manifestar una menor tendencia a
inducir ciclos entre cambios del estado de ánimo.
Ya antes se consideró la utilidad clínica potendial del Li+ en
trastornos distintos a las recurrencias de la manía o la depresión
de la enfermedad bipolar del tipo I. Las aplicaciones consisten
en empleo adjuntó en pacientes que manifiestan clínicamente
depresión mayor, y que tienen sólo mejorías leves del ánimo o
hipomanía (enfermedad bipolar del tipo I1), el uso adjunto en la
depresión mayor recurrente al parecer no bipolar, la posible uti-
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Capítulo 19
lidad en trastornos tan diversos como alteración de personalidad
ciclotímica, j aqueca o migraña en racimos y trastornos esqui­
zoafectivos y ,P sicóticos de otro tipo, con síntomas afectivos
destacados. También se utilizan anticonvulsivos antimaniacos
en muchas de las mismas alteraciones, con una base empírica,
sin respaldo adecuado de la investigación.
La interrupción del tratamiento de sostén con Li+ parece
entrañar un riesgo alto de recurrencias tempranas y de conducta
suicida durante un periodo de tres a seis meses, si bien el trata­
miento ha dado buenos resultados durante varios años. Las re­
currencias son mucho más rápidas de lo esperado por la evolu­
ción natural del trastorno bipolar no tratado, en el cual el promedio
de duración de los ciclos es de cerca de un año (Suppes y col.,
199 1 , 1993). Este riesgo tal vez se pueda moderar si se retarda la
eliminación gradual del Li+ cuando es posible, desde el punto de
vista médico (Faedda y coL, 1993). Se sospecha también un riesgo
importante después de la interrupción rápida, o incluso de una
reducción definida del régimen de dosificación, durante el trata­
miento de sdstén con otros fármacos, al menos incluso con anti­
psicóticos, antidepresores y ansiolíticos (Suppes y col., 1993).
Este fenómeno afecta al diseño y a la interpretación de muchos
. estudios de terapéutica experimental, en los cuales se interrum­
pe un tratamiento de sostén que se está efectuando para compa­
rar las dosis más altas con las más bajas,
un medicamento alter­
nativo o un placebo (Suppes y col., 1 993).
i
ed
�n los últimos años, la intolerancia o la protección in­
completa ofrecida por el uso prolongado del Li+. en la en­
fermedad bipolar han hecho que se consideren tratamien­
m
tos alternativos. Los fármacos mejor establecidos son dos
es
anticonvulsivos, carbamazepina y ácido valproico (o su
sal de sodio), que han mostrado actividad antimaniaca y
nt
pueden tener también acciones estabilizadoras del ánimo.
En el capítulo 20, se detalla la farmacología relevante y
u
las guías poso lógicas para estos compuestos. Se da por
ap
hecho que las dosis establecidas para sus efectos anticon­
vulsivos son apropiadas en el tratamiento de los pacientes
maniacodepresivos, aunque se care� de estudios forma­
w.
les acerca de dosis y reacción en sujetos psiquiátricos. Por
tanto, el régimen de dosificación se ajusta para lograr con­
ww
centraciones plasmáticas de 6 a 12 J!glml de carbamazepi­
na, y de 50 a 100 J!glml de ácido valproico.
Se cuenta con apoyo importante respecto de la eficacia
a corto plazo de ambos anticonvulsivos en la manía (Bal­
dessarini y col., 1 995; Keck y co1., 1 993; Vestergard, 1992).
Hay también apoyo respecto a las acciones estabilizad<;>ras
del ánimp a largo plazo de la carbamazepina, pero este
apoyo es menos seguro que con el Li+. Se cuenta con mu­
chos estudios a largo plazo, de cerca de 400 pacientes, con
promedio de dos años de duración, en quienes se ha com­
parado al Li+ con la carbamazepina, y que indican tasas
globales similares de efectos protectores (Janicak y col,
1993; Baldessarini y col., 1 995; Post y col., 1 990). Se es­
tán efectuando estudios controlados acerca de los benefi­
cios a largo plazo del valproato, y se ha informado expe­
riencia clínica alentadora (Calabrese y col., 1992). A causa
de la incertidumbre residual respecto de la eficacia com-
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 483
parativa de los anticonvulsivos y el Li+ en el tratamiento a
largo plazo, es frecuente combinar este ion con un anticon­
vulsivo; de los dos, el valproato parece tolerarse un poco
mejor desde el punto de vista clínico. Una fuente de con­
fusión relacionada con la eficacia relativa de los nuevos
fármacos estabilizadores del ánimo putativos consiste en
que, en muchos casos, se someten a prueba en combina­
ción con Li+, o solos, en pacientes que no han reaccionado
satisfactoriamente a este último.
Se han valorado menos bien otras alternativas. Como la
benzodiazepina, anticonvulsiva y sedante, llamada clonazepam,
tiene efectos antimaniacos o sedantes de utilidad a corto plazo,
este último fármaco y el lorazepam se emplean a menudo de
r
manera adjunta para el control inmediato de la excitación ma­
.a
niaca. Aún no ha podido dilucidarse si las propiedades anticon­
om
vulsivas del clonazepam son, en realidad, mayores que las de
otras benzodiazepinas potentes, y si estos compuestos tienen
potencial para brindar acción estabilizadora del ánimo a largo
plazo (cap. 1 8 ; Bradwejn y coL, 1 990). En ocasiones, se utilizan
s.c
neurolépticos de manera empírica para tratar los aspectos psicó­
ticos de la enfermedad maniacodepresiva. Sin embargo, no se
co
cuenta con apoyo científico digno de crédito en cuanto a la efi­
cacia a largo plazo de estos medicamentos en los trastornos
emocionales, y el riesgo de discinesia tardía en estos síndromes
puede ser incluso más alto que en la esquizofrenia (cap. 1 8). En
teoría, los antiadrenérgicos y antihipertensores de otros tipos
podrían tener algunos efectos antimaniacos. Se han investigado
tanto clonidina como verapamil, lo mismo que otros bloqueado­
res del canal del Ca2+, pero cualquier beneficio de la clonidina
parece ser limitado o de duración breve, y no ha podido diluci­
darse aún el estado de los bloqueadores del Ca2+ a este respecto
(Dubovsky, 1993). Se cuenta también con pruebas de que las
dosis altas de tiroxina (250 a 500 J.lg/día) pueden contribuir a la
estabilización del estado de ánimo en algunos pacientes con tras­
torno bipolar muy inestables (Baurngartner y col., 1 994), aun­
que no se han establecido ni la eficacia ni la seguridad del trata­
miento de esta clase, y se encuentra aún dentro del campo
experimental.
PERSPECTIVAS
Dadas las tasas bajas de diagnóstico y tratamiento apro­
piado de los trastornos emocionales mayores, y a pesar del
advenimiento de nuevos fármacos que alteran el ánimo
mejor aceptados en los últimos años, están claras las im­
plicaciones económicas en el desarrollo de otros medica­
mentos mejorados (McCombs y col., 1 990). Además de la
depresión mayor de gravedad y tipos variables, siguen tra­
tándose o estudiándose de manera inadecuada diversos
grupos de pacientes deprimidos. Incluyen a los jóvenes y
a los ancianos, a los que presentan depresión bipolar, y a
quienes tienen formas de depresión graves, crónicas o
psicóticas. Aunque los sujetos deprimidos ambulatorios
constituyen un número mucho mayor, poseen la mayor
probabilidad de mejoría y recuperación, y constituyen el
mercado potencial de mayor tamaño, son también quienes
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484 Sección JIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central
reaccionarán con mayor probabilidad a un placebo o a otras
medidas terapéuticas inespecíficas y, por tanto, plantean
un desafio especial.
Una limitación mayor de los esfuerzos para desarrollar
nuevos fármacos que alteren el ánimo es la falta de racio­
cinio convincente. El problema básico es la ausencia con­
tinua de una fisiopatologia coherente, independientemen­
te de la causa, de la depresión mayor y la enfermedad
bipolar, a pesar de decenios de contribuciones importan­
tes y útiles para la mejor comprensión de estos síndromes.
La depresión mayor bien podría constituir un espectro de
trastornos que varían en gravedad desde los relativamente
leves y autolimitados con que los seres humanos afrontan
la tensión cotidiana, hasta enfermedades extraordinaria­
mente graves, psicóticas, incapacitantes y mortales. Hasta
la fecha ha sido muy dificil concebir un compuesto que
altere el ánimo, que no afecte a la neurotransmisión sináp­
tica monoaminérgica central, en particular, la mediada por
noradrenalina o serotonina. Este callejón sin salida repre­
senta tanto una limitación conceptual a la imaginación de
los científicos preclínicos, como un límite práctico a los
patrocinadores industriales del desarrollo de nuevos fár­
macos.
Tras aceptar que los conceptos antiguos pueden aún dar
i
ed
más innovaciones, en muchos de los más de 1 25 anti­
depresores que hoy se encuentran en desarrollo, se sigue
aprovechando la interacción con los sistemas noradrenér­
m
gico o serotoninérgico por mecanismos bien comprobados
es
(Leonard, 1 994). Algunas de estas sustancias son muy se­
mejantes a los antidepresores del tipo tricíclico, e inclu­
nt
yen varios inhibidores relativamente selectivos de la inacti­
vación de la recaptación neuronal de noradrenalina (p. ej.,
u
oxaprotilina, levoprotilina, lefepramina, reboxetina). Otros
ap
son inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos
de los cuales se han valorado con amplitud en pruebas clí­
nicas (p. ej., cítalopram, tianepina). Dada la aparición re­
w.
ciente del antagonista del transporte mixto de 5-HT/nora­
drenalina, venlafaxina, y las propiedades beneficiosas
ww
interesantes de un compuesto más antiguo semejante,
clomipramina (véase arriba), seria útil explorar más a fon­
do este principio de la potenciación aminérgica mixta. Es
curioso que, a pesar del gran interés clínico inicial por la
nomifensina (retirada del mercado por su toxicidad) y la
aparición reciente del bupropión, que ha dado buenos re­
sultados, ha sido notablemente escaso el progreso en la
investigación de fármacos que bloqueen el transporte de
dopamina o produzcan, de otro modo, potenciación soste­
nida de su actividad. Hay por lo menos un compuesto ex­
perimental (anfebutamona) que, al igual que la nominfen­
sina, parece bloquear la recaptación tanto de dopamina
como de noradrenalina.
Otro criterio para incrementar la función adrenérgica
central consiste en el empleo de antagonistas de los recepto­
res a2-adrenérgicos. Esta es una de las diversas activida­
des de la mianserina, antidepresor atípico complejo. El
antagonista a2-adrenérgico, idazoxán, se ha sometido a
prueba de manera experimental, pero se observó que tenía
actividad antidepresiva dudosa; otros compuestos simila­
res en desarrollo son mirtazapina y setipilina (Leonard,
1 994). No se ha demostrado que los agonistas,B-adrenérgi­
cos de acción central tengan utilidad clínica como antide­
presores, y no se han valorado los agonistasat-adre,nérgicos
de acción directa. Más aún, a pesar de su admisibilidad
teórica, los antagonistas del receptor at-adrenérgico no se
han considerado formalmente para el tratamiento de la
manía, quizá porque se espera que produzcan sedacióó
excesiva o hipotensión (Cohen y Lipinski, 1 986). Por últi­
mo, dado el precedente del litio, es posible crear fármacos
novedosos con acción directa en los mecanismos efecto­
r
.a
res que median las acciones de los receptores de neurotrans­
misores. Por ejemplo, se qan considerado como antidepre­
om
sores potenciales los inhibidores de la fosfodiesterasa.
Existen signos de renovación del interés por los inhibi­
dores de la MAO (Leonard, 1 994). El descubrimiento de
s.c
inhibidores selectivos irreversibles ("suicidas") de la MAO­
A (p. ej. , clorgilina) con actividad elevadora del ánimo, lo
co
mismo que de inhibidores de la MAO-B (p. ej. , selegilina)
con actividades de ahorro de dopamina y quizá protectoras
de las neuronas, constituyen una línea potencialmente im­
portante hacia la elaboración de psicotrópicos o neurotró­
picos novedosos. Además, el desarrollo de una serie cre­
ciente de inhibidores reversibles de la MAO-A de acción
breve tiene gran interés, puesto que varios de estos fárma­
cos parecen contar con actividad antidepresiva por lo me­
nos moderada, y pueden limitar el riesgo de inducir hiper­
tensión aguda al potenciar a las aminas presoras. Estos
inhibidores de la MAO-A de acción breve son brofaronina,
moclobemida, pirlindol y toloxatona (Danish University
Antidepressant Group, 1 993; Leonard, 1 994). Otro criterio
de interés sería desarrollar inhibidores de la MAO selecti­
vos para el SNC, que eviten el bloqueo de la MAO hepáti­
ca o potencien la función simpática periférica. Un com­
puesto representativo de esta clase es el designado con el
símbolo MDL-72394, profármaco que se convierte, evi­
dentemente por descarboxilación cerebral, en un inhibidor
central de la MAO-A irreversible.
El número creciente de subtipos de receptores de la 5-
HT ofrece una gran variedad de oportunidades para crear
agonistas, agonistas parciales, antagonistas y antagonistas
negativos (o agonistas inversos) novedosos, algt,lllo s de los
cuales pueden alterar el ánimo (cap. 1 1 ). Se han explorado
diversos agonistas parciales de los receptores 5-HTtA, en
busca de su utilidad potencial tanto en los trastornos de
ansiedad como en los casos más leves de ansiedad y de­
presión mixtas (cap. 1 8; Dubovsky, 1 994): Álgunos que
pueden tener actividad antidepresiva se relacionan desde
el punto de vista químico con la buspirona, e incluyen
ipsapirona y zolospirona. La nefazodona es un compuesto
serotoninérgico de aparición reciente que es similar a la
trazodona. La nefazodona parece bloquear el transporte
(
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Capítulo 1 9
de 5-HT Y a los receptores 5-HT2 posinápticos, y en estos
efectos es semejante al antidepresor atípico de uso clínico
llamado mianserina.
La línea limítrofe entre los trastornos de ansiedad y la
depresión leve se está explorando a través de un nuevo
criterio en que se utilizan benzodiazepinas, en particular
las que tienen una mitad triazolo o piradolo; por ejemplo,
alprazolam, adinazolam y zometapina (cap. 17). Los fár­
macos de este tipo y tal vez otras benzodiazepinas u otros
ansiolíticos parecen ejercer efectos beneficiosos en algu­
nas formas leves de depresión, las cuales se encuentran
entre los tipos más preponderantes. Sin embargo, no está
claro el grado en que puedan alterar las características bá­
sicas de las depresiones melancólicas o endógenas más
clásicas o graves, más que los síntomas modificados de
manera selectiva que se sobreponen a los de los trastornos
de ansiedad (Fawcett y col., 1 987).
La promesa ofrecida por la carbamazepina y el ácido
valproico alienta a la exploración ulterior de otros fárma-
. cos anticonvulsivos, incluso aquellos que pueden actuar al
promover la función del GABA como transmisor inhibidor
central clave. En el caso de la enfermedad bipolar, el desa­
fio es desarrollar antidepresores eficaces que no induzcan
i co
ed
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el número de estos compuestos, y otros más se encuéntran
en desarrollo (Vajda, 1 992), entre ellos clobazam, gaba­
pentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiri­
pentol y vigabatrina. No se ha explorado aún su potencial
antimaniaco psicotrópico de otro tipo. Además de los me­
dicamentos que actúan en los receptores adrenérgicos cen­
trales, los fármacos antihipertensores, de manera notable
los bloqueadores del canal del Ca2+, requieren exploración
más a fondo como sustancias estabilizadoras del ánimo
(Dubovsky, 1 993). Por último', el uso empírico generaliza­
do de neurolépticos antimaniacos en los trastornos mania­
r
.a
codepresivos, a pesar de la falta de investigación que de­
muestre sus beneficios a largo plazo, el advenimiento de
om
antipsicóticos atípicos con riesgo menor de discinesia tar­
día y otros efectos neurológicos adversos, y la experiencia
reciente que sugiere una acción estabilizadora del ánimo
s.c
de la clozapina, indican que para el tratamiento de la enfer­
medad bipolar deben considerarse los fármacos antipsicó­
ticos mejor tolerados y más seguros que hoy se encuentran
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