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CAPITULO 59
HORMONA SUPRARRENOCORTICOTROPICAj
ESTEROIDES SUPRARRENOCORTICALES
y SUS ANALOGOS SINTETICOSj
INHIBIDORES DE LA SINTESIS y
LOS EFECTOS DE LAS HORMONAS
SUPRARRENOCORTICALES
r
Bernard P. Schimmer y Keith L. Parker
.a
om
La hormona suprarrenocorticotrópica (ACTH; corticotropina), y las hormonas esteroides
que se producen en la corteza suprarrenal se consideran juntas en este capítulo porque los
s.c
principales efectos fisiológicos y farmacológicos de la hormona suprarrenocorticotrópica
dependen de su acción para incrementar la secreción de esteroides suprarrenocorticales. Se
describen los usos diagnósticos de la hormona suprarrenocorticotrópica; dado que todas
ico
las acciones terapéuticas de dicha hormona pueden lograrse con glucocorticoides, esta
última ha quedado reemplazada en gran parte por las hormonas esteroides en casi todas las
aplicaciones clinicas.
ed
Los corticosteroides y los análogos sintéticos con actividad biológica se analizan con
respecto a sus actividades como glucocorticoides (metabólicas) y mineralocorticoides
m
corticosteroides ejercen profundos efectos sobre casi todos los sistemas y, debido a esas
acciones diversas, se encuentran entre las clases de fármacos que se utilizan más a menudo.
nt
los cuales ponen en peligro la vida. Por ende, la decisión de instituir tratamiento con gluco
corticoides siempre requiere consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios relativos
a
en cada paciente.
Se analizan los medicamentos que bloquean diversas reacciones de la via esteroidogénica,
w.
y que, así, alteran los patrones de secreción de esferoides suprarrenocorticales, así como
esteroides sintéticos, como la mifepristona (cap. 57), que inhiben la acción de los glucocor
ww
Historia. Addison apreció por vez primera la importancia elí-' electrólitos. Los esfuerzos efectuados por varios investigadores
o¡ea de las glándulas suprarrenales; durante una presentación en condujeron finalmente al aislamiento de los diversos suprarre
la South London Medical Society, en 1849, describió resultados nocorticosteroides y la caracterización de los mismos. Los estu
letales en sujetos con destrucción suprarrenal. Esos estudios, dios de los factores que regulan el metabolismo de carbohidra
publicados después (Addison, 1 855), pronto fueron ampliados tos (denominados glucocorticoides) culminaron con la síntesis
por Brown-Séquard, quien demostró que la suprarrenalectomía de la cortisona, el primer glucocorticoide con actividad biológi
bilateral era letal en animales de laboratorio. Más tarde se de ca disponible en grandes cantidades. Posteriormente, Tate y co
mostró que la corteza suprarrenal, más que la médula, era esen laboradores aislaron y caracterizaron a un corticosteroide dis
cial para la supervivencia en esos experimentos; estudios adi tinto, la aldosterona, que tenía efectos potentes sobre el equilibrio
cionales mostraron que la corteza suprarrenal regulaba tanto el de líquidos y electrólitos (y que por ende se denominó mineralo
metabolismo de carbohidratos como el equilibrio de líquidos y corticoide). El aislamiento de distintos corticosteroides que re-
1551
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I I
gulan el metabolismo de carbohidratos o el equilibrio de Iiqui
dos y electrólitos condujo, en última instancia, al concepto de
'- __ --'__=_
, /'-
POMC
r
Fig. 59-l. Procesamiento de la .\·íntesb" de hormona suprarrenocor
ción de la hormona suprarrenocorticotrópica (Astwood y col.,
.a
ticotrópica, JI la secuencia de esta última.
1952), así como a la determinación de su estructura química. Se
demostró además que esa hormona es esencial para conservar Esquema de los aspectos generales de la vía por la cual la pro-opio
om
la integridad estructural y la capacidad esteroidogénica de las melanocortina (POMe) se convierte en hormona suprarrenocor
zonas corticales internas. Harris (1948) estableció la participa ticotrópica y otros péptidos en la parte anterior de la hipófisis. Los
ción del hipotálamo en el control hipofisario; postuló además cuadros de color azul claro debajo de la estructura de la hormona
s.c
suprarrenocorticotrópica indican regiones identificadas como impor
que un factor soluble producido por el hipotálamo activaba la
tantes para la actividad esteroidogénica (residuos 6 a 10) Y unión
liberación de hormona suprarrenocorticotrópica. Esas investi
al receptor de hormona suprarrenocorticotrópiea (15 a 18). Se mues
gaciones culminaron con la detenninación, por Vale y colabora
dores, de la estructura de la hormona liberadora de corticotropi
ico tra la secuencia de aminoácidos de la hormona suprarrenocorticotró
pica humana. LPH, 1ipotropina; MSH, hormona estimulante de mela
na (CRH), péptido hipotalámico que regula la secreción de nocitos.
hormona suprarrenocorticotrópica a partir de la hipófisis (Vale y
ed
col., 1981).
Poco después de que la cortisona sintética quedó disponible,
m
suprarrcnocorticotrópica humana, un péptido de 39 ami glomerulosa, fasciculada y reticular. Desde el punto de vista
noácidos. En tanto la eliminación de un aminoácido único funcional, es más útil considerar que la corteza suprarre
en el amino terminal altera mucho la actividad biológica, nal tiene dos compartimientos separados: la zona glome
es posible eliminar varios aminoácidos del extremo car mlasa externa, que secreta el mincralocorticoide aldoste
boxilcrminal, sin efecto notorio. Las relaciones entre es rona, y las zonas fasciculadalreticular internas, que secretan
tructura y actividad de la hormona suprarrenocorticotrópica el glucocorticoidc cortisol, así como los andrógenos su
se han estudiado de manera extensa, y se cree que un alar prarrenales (fig. 59-2). Las bases bioquimicas de esas di
gamiento de cuatro aminoácidos básicos en las posiciones ferencias en la esteroidogénesis se han definido con con
15 a 18 es un deternlinante de importancia de la unión de siderable detalle. Las células de la zona externa tienen
alta afinidad al receptor de hormona suprarrenocortico receptores para angiotensina 11, y expresan aldosterona
trópica, en tanto los aminoácidos 6 a lOsan importantes sintasa, una enzima que cataliza las reacciones terminales
en la activación del receptor (Imura, 1994). La hormona de la biosintesis de mineralocorticoides. En contraste, las
suprarrenocorticotrópica se sintetiza como parte de una células de las zonas más internas carecen de receptores
proteína precursora más grande, la pro-opiomelanocortina para angiotensina lI, y expresan dos enzimas, la esteroidc
(POMC) (cap. 23; fig. 59-1), Y se libera del precursor 17a-hidroxilasa (P45017a) y la II¡S-hidroxilasa (P450"p),
mediante desdoblamiento proteolitico. A partir de los mis- que catalizan la producción de glucocorticoides.
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r
Médula mentar el contenido intracelular de AMP cíclico (cAMP).
.a
Este último es un segundo mensajero obligatorio para casi
Fig. 59-2. La corteza suprarrenal contiene dos compartimientos dis todos los efectos, si no es que para todos, de la hormona
om
tinlos desde los puntos de vista anatómico yfuncional. suprarrenocorticotrópica sobre la esteroidogénesis. En es
Se muestran los principales compartimientos funcionales de la corteza tudios recientes se han identificado mutaciones en el re
ceptor de dicha hormona, que se relacionan con resistencia
s.c
suprarrenal, junto con las enzimas esteroidogénicas que determinan
los comportamientos singulares de los productos corticosteroides.
familiar a esta última (Clark y col., 1993).
También se muestran los reguladores fisiológicos predominantes de
la producción de esreroides: angiotensina II (A ll) Y KI para la zona
ico
glomerulosa, y hormona suprarrenocorticotrópica para las zonas
Temporalmente, la reacción de las células suprarrenocorticales
fasciculada/reticular. a la hormona suprarrenocorticotrópica posee dos fases: una agu
da, que. ocurre en el transcurso de segundos a minutos, que ma
ed
En ausencia de la adenohipófisis, las zonas internas de del incremento de la transcripción de las enzimas esteroidogéni
la corteza se atrofian, y sobreviene notorio deterioro de la caso Ef! la figura 59-3 se muestra un resumen de las vías de la
es
producción de glucocorticoides y andrógenos suprarrena biosíntesis de esteroides suprarrenales y las estructuras de los
les. Aun cuando la hormona suprarrenocorticotrópica puede principales intermediarios esteroides y productos de la corteza
nt
estimular de manera aguda la producción de mineralocor suprarrenal humana. El paso limitador de la velocidad de pro
ticoides por la zona glomerulosa, esta última se encuentra ducción de hormonas esteroides es la conversión de colesterol
pu
regulada de modo predominante por la angiotensina II y el en pregnenolona. reacción catalizada por la enzima de desdo
K' extracelular (cap. 3 1 ), y no sufre atrofia en ausencia de blamiento de cadena lateral de colesterol. designada P450sec• Casi
estimulación activa por la hipófisis. En presencia de hor todas las enzimas necesarias para la biosíntesis de honnonas
a
H3 C 21 22
H C 20 3 2 7CH
123 18 17 24 3
11
H3 19 e o 16 25 H
C
1 1 9 26 3
15 14
A Colesterol
HO 3 4
P450scc
CH3 CH:¡
I I
c=o c-o o
H3C
H3C r
r
.a
�""- HO·A./"'V
om
HO HO
Pregnenolona 17a-Hidroxipregnenolona Deshidroepiandrosterona
s.c
CH3 CH,
3,B-HSD I 3,B-HSD I 3,B-HSD
C=O
ico c-o O
H3C
o?-...,'--"""r o,...... o
m
P45021
t
un
P450, 1,8
ap
o...."
..
w.
11-Desoxicortisol Cortisol
ww
Se muestran las vias esteroidogénicas usadas en las biosíntesis de los corticosteroides, junto- con las estructuras de los intermediarios y produc
tos. Las vías que son singulares para la zona glomerulosa se muestran en azul, en tanto las que lo son para las zonas fasciculadalreticular se
muestran en gris. enzima de desdoblamiento de la cadena lateral de colesterol; M-HSD, 3,B-hidroxiesteroide deshidrogenasa; P45017a,
P4501l('>
esteroide 17a-hidroxilasa; P4502h esteroide 21-hidroxilasa; P450.kIo• aldosterona sintetasa; P45011.6, esteroide II,B-hidroxilasa.
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colesterol a las mitocondrias, entre ellos una fosfoproteína tálamo endocrino que contienen hormona liberadora de
de 30-kOa inducida por la hormona suprarrenocorticotrópica en corticotropina. Esos tres órganos se denominan en con
todos los tejidos esteroidogénicos primarios, el receptor de junto eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA), sis
benzodiacepina periférico, y proteína acarreadora de esterol-2.
tema integrado que conserva cifras apropiadas de gluco
A últimas fechas, se logró la clonación del cONA que codifica
corticoides (fig. 59-4). Hay tres niveles característicos de
para la fosfoproteína de 30 kOa (denominada Proteína Reguladora
regulación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal:
de la Esteroidogénesis Aguda [Steroidogenic Acute Regulatory
Protejn], o StAR), y se demostró que activa a la esteroidogénesis
ritmo diurno de la esteroidogénesis basal, regulación por
(Clark y coL, 1 994). Tiene importancia que al parecer las muta
retroalimentación negativa por glucocorticoides suprarre
ciones del gen que codifican para la StAR se encuentran en su nales, e incrementos notorios de la esteroidogénesis en
jetos con hiperplasia lipoide suprarrenal congénita, trastorno respuesta al estrés (Chrousos, 1995). El ritmo diurno de
congénito infrecuente, en el cual las células suprarrenales mues pende de centros neuronales superiores que reaccionan a
tran ingurgitación, con depósitos de colesterol consecutivos a ciclos de sueño-vigilia, de modo que las cifras de hormo
inhabilidad para sintetizar cualesquiera hormonas esteroides (Un na suprarrenocorticotrópica son máximas durante las pri
y col., 1 995). Este dato orienta hacia una participación clave de meras horas de la mañana, lo cual hace que las concentra
r
la StAR en el suministro regulador de colesterol para la vía ciones circulantes de glucocorticoides alcancen un máximo
.a
biosintética de esteroides.
alrededor de las 8 A.M. Como se comenta más adelante, la
Un componente de importancia del efecto trófico de la hor
regulación por retroalimentación negativa ocurre en múl
om
mona suprarrenocorticotrópica es el aumento de la transcripción
tiples niveles del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal,
de los genes que codifican para las enzimas esteroidogénicas
individuales, con incrementos relacionados de l a capacidad
y es el principal mecanismo que opera para conservar las
concentraciones circulantes de glucocorticoides dentro de
s.c
esteroidogénica de la glándula. Aun cuando los mecanismos
moleculares todavía se encuentran en investigación, parece ser límites apropiados. Los estímulos que generan estrés pue
que diversos reguladores de l a transcripción median la induc den anular esos mecanismos normales de control por re
ción de las esteroidehidroxilasas por la hormona suprarrenocor
ticotrópica (Waterrnan, 1994; Parker y Schirnrner, 1 995).
ico troalimentación negativa, lo cual da pie a incrementos no
torios de las concentraciones plasmáticas de esteroides
suprarrenocorticales.
ed
Efectos extrasuprarrenales de la hormona suprarre
nocorticotropica. A dosis grandes, el uso de dicha hor Sistema nervioso central. Este integra diversas inOuencias po
mona en animales con suprarrenalectomía causa diversos sitivas y negativas sobre la liberación de hom10na suprarreno
m
cambios metabólicos, entre ellos, cetosis, lipólisis, hipo corticotrópica (fig. 59-4). Esas señales convergen en las neufO-
es
TNF·cx
Esta honnona también mejora el aprendizaje en animales
de experimentación; esta última acción parece ser no en.
w.
nas que contienen hormona liberadora de corticotropina, que opiomelanocortina sobre los corticotropos, así como la libera
están agrupadas en gran parte en la región parvocelular del nú ción de hormona suprarrenocorticotrópica. Esos efectos son rá
cleo hipotalárnlco paraventricular, y hacen conexiones axónicas pidos (ocurren en el transcurso de segundos a minutos, y posi
con la eminencia media del hipotálamo (Chrousos, 1995; cap. blemente están mediados por mecanismos independientes del
12). Después de la liberación hacia el plexo hipofisario, la hor receptor de glucocorticoides), y tardíos (que requieren horas, y
mona liberadora de corticotropina se transporta por medio de comprenden cambios de la transcripción de genes mediados por
este sistema porta hacia la hipófisis, donde se une a recepto el receptor de glucocorticoides).
res de membrana específicos sobre corticotropos. En el momen Reacción al estrés. Las circunstancias de estrés vencen la re
to de la unión a hormona liberadora de corticotropina, el receptor gulación por retroalimentación negativa del eje hipotalámico
de la misma activa a la adenilil ciclasa e incrementa las concen hipofisario-suprarrenal, lo cual incrementa de modo notorio la
traciones de cAMP dentro de corticotropos, lo que aumenta en producción de corticosteroides. Entre los ejemplos de señales
última instancia tanto la biosíntesis de hormona suprarrenocor para la aparición de estrés se encuentran: lesiones, hemorragia,
ticotrópica como la secreción de la misma. El receptor de hor infección grave, intervención quirúrgica mayor, hipoglucemia,
mona liberadora de corticotropina humano ha sido objeto de clo frío, dolor y temor. Aun cuando no se han definido por completo
nación, y se ha demostrado que su secuencia semeja de modo los mecanismos precisos que fundamentan esta respuesta de es
r
más estrecho a la de la familia de los receptores (acoplados a trés, ni los efectos esenciales de los glucocorticoides, está claro
.a
proteína G) de calcitoninalpéptido intestinal vasoactivo/hormo que la secreción de estos últimos es vital para conservar la he
na liberadora de la hormona del crecimiento (Chen y col., 1993). mostasis en esas situaciones que generan estrés. Como se co
om
Arginina-vasopresina. La arginina-vasopresina (AVP) también menta más adelante, las interacciones complejas entre el eje hi
actúa como secretagogo para corticotropos, lo que potencia mu potalámico-hipofisario-suprarrenal y el sistema inmunitario
cho las acciones de la hormona liberadora de corticotropina. pueden ser un componente fisiológico fundamental de esta reac
s.c
Según se determina a partir de estudios en animales, la poten ción de estrés (Munck y col., 1984).
ciación del efecto de la hormona liberadora de corticotropina
por la arginina-vasopresina quizá tiene una participación de im Evaluaciones para hormona suprarrenocorticotrópica.
ico
portancia fisiológica en la magnitud completa de la reacción al Al principio, las cifras de dicha hormona se midieron por
estrés. La arginina-vasopresina también se produce en las neu medio de biovaloraciones que median la producción de
ronas parvocelulares del núcleo paraventricular, así como en esteroides inducida o la disminución de ácido ascórbico
ed
neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico, y se secreta suprarrenal; esas valoraciones se han utilizado para estan
hacia el plexo hipofisario a partir de la eminencia media. Des
darizar las cantidades de hormona suprarrenocorticotrópica
pués de unión B: receptores de membrana específicos, la argini
m
Retroacción negativa de los glucocorticoides. Los gIucocor normales de la hormona. A últimas fechas, ha quedado
ticoides inhiben la secreción de hormona suprarrenocorticotró ampliamente disponible una valoración inmunorradiomé
pica mediante efectos directos e indirectos sobre neuronas que
a
hipofisarios (esto es, enfermedad de Cushing), o neopla tropina puede ser desorientadora en personas con enfermedad
sias no hipofisarias que secretan hormona suprarrenocorti hipofisaria o hipotalámica de inicio reciente, o. poco después de
cotrópica (esto es, hormona suprarrenocorticotrópica ec intervención quirúrgica por neoplasias hipofisarias, puesto que
tópica), en !anta se observan concentraciones muy bajas la duración de la deficiencia de hormona suprarrenocorticotrópica
puede no haber bastado para causar atrofia suprarrenal. Quienes
de dicha hormona en sujetos con producción excesiva de
reciben hidrocortisona (el término farmacológico genérico para
glucocorticoides a consecuencia de trastornos suprarrena
cortisol) deben omitir sus dosis previas a la prueba el día en que
les primarios. A pesar de sus potencias considerables, un se practica esta última. Como se mencionó, las valoraciones
problema con la valoración inmunorradiométrica de hor mejoradas para hormona suprarrenocorticotrópica han reempla
mona suprarrenocorticotrópica es que su especificidad para zado en gran parte a la prueba de estimulación con esta última,
dicha hormona intacta puede conducir a valores bajos fal de evolución más prolongada, para distinguir entre insuficiencia
sos en sujetos con secreción ectópica de hormona suprarre suprarrenocortical primaria y secundaria. Se dispone de hormo
nocorticotrópica. Esas neoplasias a menudo secretan for na suprarrenocorticotrópica purificada a partir de hipófisis de
mas de esta hormona procesadas de modo aberrante, que animales, en preparaciones en gp.l inyectables de duración pro
poseen actividad biológica pero no reaccionan en la titula longada como una solución de gelatina (H.r. ACTHAR GEL), Y como
r
ción de anticuerpos. una suspensión adsorbida a hidróxido de zinc (CORTROPHIN ZINC).
.a
Absorción y destino. La hormona suprarrenocorticotrópica se
om
Aplicaciones terapéuticas y diagnósticas de la hormona absorbe con facilidad a partir de sitios parenterales. La hormona
suprarrenocorticotrópica, Hay informes anecdóticos de desaparece con rapidez de la circulación después de administra
que padecimientos seleccionados muestran mejor reacción ción por vía intravenosa; en seres humanos, la vida media en
s.c
a esta hormona que a los corticosteroides (p. ej., esclerosis plasma es de unos 1 5 min, principalmente debido a hidrólisis
enzimática rápida.
múltiple), y algunos médicos aún recomiendan tratamien
to con hormona suprarrenocorticotrópica. A pesar de esto,
ico
Toxicidad de la hormona suprarrenocorticotrópica. Además
dicha hormona en la actualidad sólo tiene utilidad limita de reacciones de hipersensibilidad infrecuentes, la toxicidad de
da como medicamento terapéutico. El tratamiento con hor dicha hormona es atribuible de manera primaria al incremento
ed
timula la secreción de mineralocorticoides y andrógenos aislada a partir de hipófisis de animales contiene cantidades
suprarrenales y, por ende, puede causar retención de sal y importantes de vasopresina, que pueden conducir a hiponatremia
es
agua, y virilización. En tanto la hormona suprarrenocorti que pone en peligro la vida. Esos factores hacen que la cosintro
cotrópica y los corticosteroides no son equivalentes desde pina sea el compuesto que se prefiere para uso clínico.
nt
ESTEROIDES SUPRARRENOCORTlCALES
con dosis apropiadas de los segundos, con menor riesgo
de efectos adversos. Por tanto, la hormona suprarrenocor
La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides:
a
Cortisol Aldosterona
cortisol se produjo a una velocidad diaria de 20 mg, estu toro De este modo, los diversos derivados glucocorticoides
dios más recientes indican que la velocidad real se acerca que se utilizan como compuestos farmacológicos generan
más a 10 mgldía (Esteban y col., 1991). efectos adversos en procesos fisiológicos, que corren pa
r
.a
rejas con su eficacia terapéutica.
Las actividades de los glucocorticoides están relaciona
om
Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos das de maneras complejas con las de otras hormonas. Por
ejemplo, en ausencia de hormonas lipolíticas, el cortisol
Acciones fisiológicas. Las acciones de los corticosteroi casi no influye sobre la velocidad de lipólisis por adipocitos.
s.c
des son muchas y están difundidas. Sus efectos diversos De modo parecido, en ausencia de glucocorticoides, la
incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, adrenalina y la noradrenalina sólo tienen efectos menores
proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líqui sobre la lipólisis. No obstante, el uso de una pequefia dosis
ico
dos y electrólitos, y preservación de la función normal de de un glucocorticoide, potencia de modo notorio la acción
los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo lipolítica de esas aminas. Estos efectos de los corticoste
estriado, así como los sistemas endocrino y nervioso. Ade roides, que comprenden acciones concertadas con otros
ed
más, por mecanismos que no se entienden por completo, reguladores hormonales, se denominan permisivos, y lo
los corticosteroides permiten al organismo resistir circuns más probable es que manifiesten cambios de la síntesis de
m
tancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cam proteínas inducidos por esteroides que, a su vez, modifi
bios ambientales. En ausencia de la corteza suprarrenal, la can la capacidad de reacción de los tejidos.
es
supervivencia sólo es posible al conservar un medio ópti Los corticosteroides se agrupan según sus potencias re
mo, incluso alimentaciones adecuadas y regulares, inges lativas en la retención de Na" las acciones sobre el meta
nt
tión de cantidades relativamente grandes de cloruro de bolismo de carbohidratos (es decir, depósito de glucógeno
sodio y conservación de una temperatura ambiental apro en hígado, y gluconeogénesis), y efectos antiinflamatorios.
pu
consideraron fisiológicos (se reflejan las acciones de los suprarrenalectomía, corren parejas de modo estrecho con
w.
glucocorticoides a dosis que corresponden a las cifras nor las determinadas por la retención de Na'. Las potencias
males de producción diaria) o farmacológicos (que repre basadas en los efectos sobre el metabolismo de la glucosa
ww
sentan efectos únicamente observados ante dosis que ex son estrechamente paralelas con aquéllas para efectos an
ceden la producción diaria normal de corticosteroides). tiinflamatorios. Las acciones sobre la retención de Na+, y
Conceptos más recientes sugieren que los efectos antiin los efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos/an
flamatorios e inmunosupresores de los corticosteroides, uno tiinflamatorios no muestran relación cercana. Con base en
"
de los principales usos "farmacológicos de esta clase de esas potencias diferenciales, los corticosteroides tradicio
medicamentos, también proporcionan un mecanismo pro nalmente se dividen en mineralocorticoides y glucocorti
tector en la situación fisiológica, puesto que muchos de coides. En el cuadro 59-2, se listan los estimados de las
los mediadores inmunitarios relacionados con la respuesta potencias de esteroides representativos en esas acciones.
inflamatoria disminuyen el tono vascular y podrían con Aun aSÍ, es necesario recordar que diversos esteroides que
ducir a colapso cardiovascular en ausencia de oposición se clasifican de manera predominante como glucocorti
por los glucocorticoides suprarrenales. Esta hipótesis re coides, como el cortisol y la prednisona, también poseen
cibe apoyo por el hecho de que la velocidad de produc actividad mineralocorticoide moderada pero importante.
ción diaria de cortisol puede aumentar mucho (al menos Las acciones mineralocorticoides de esos "glúcocorticoi
10 veces) en el estrés intenso. Además, como se comenta des" pueden suscitar cambios importantes en clínica del
más adelante, las acciones farmacológicas de los gluco equilibrio de líquidos y electrólitos. En contraste, la aldos
corticoides en distintos tejidos, y muchos de sus efectos terona es en extremo potente con respecto a la retención
fisiológicos parecen estar mediados por el mismo recep- de Na', pero sólo posee potencia moderada en lo que se
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Capítulo 59 Hormona slIprarrenocorticotrópica; esferoides slIprarre/Jocortícales)' SIlS análogos sintéticos 1559
Cortisol B 20
Fludrocortisona 10 125 B t
Prednisona 4 0.8 I 5
Prednisolona 4 0.8 5
6a-metilprednisolona 5 0.5 4
Triamcinolona 5 O 4
Betametasona 25 O p 0.75
Dexametasona 25 O p 0.75
'" B, breve (es decir, vida media biológica de 8 a 12 h); 1, intermedia (esto es, vida media biológica de 12 a 36 h); P, prolongada (o sea, vida media biológica
r
de 36 a 72 h).
.a
t Esas relaciones de dosis sólo se aplican al uso por vía oral o intravenosa, puesto que las potencias de los glucocorticoides pueden diferir mucho después
de administración por vía intramuscular o intraarticular.
om
:1: Este compuesto no se utiliza para obtener efectos glucocorticoides.
s.c
refiere a efectos sobre el metabolismo de carbohidratos. A aspecto estructural, los receptores nucleares, que transducen las
ico
velocidades normales de secreción por la corteza supra acciones de una diversa gama de lígandos pequeños e hídrófobos,
renal, o a dosis que tienen influencia máxima sobre el equi entre ellos, hormonas esteroides, hormona tiroidea, vitamina D,
y retinoides (Mangelsdorf y col., 1994). Esos receptores com
librio de electrólitos, la aldosterona no posee actividad
parten dos dominios altamente conservados: una región de
ed
roides. Los corticosteroides interactúan con proteínas re (el dominio de unión a ligando). La eliminación de este último
ceptoras específicas en tejidos blanco para regular la dominjo del receptor de glucocorticoide conduce a su activa
nt
expresión de genes con capacidad de respuesta a corticos ción constitutiva (es decir, activación en ausencia de ligando),
teroides, lo cual modifica las cifras y la disposición de las lo cual indica que los glucocorticoides activan su receptor al
eliminar la influencia inhibidora de la región carboxiterminaL
pu
regularmente sc observa un retraso antes de que queden inactivo se encuentra como un complejo con otras proteínas, in
de manifiesto los efectos beneficiosos del tratamiento con cluso la proteina de choque por calor (HSP) 90, un miembro de
corticosteroides. Si bien estos últimos actúan de modo pre la familia de choque por calor de proteínas inducidas por estrés;
dominante para incrementar la expresión de genes precon HSP70, y una inmunofilina de 56 kDa, una del grupo de proteí
dicionados, hay ejemplos bien documentados en los cua nas intracelulares que se une a los inmunosupresores ciclospori
les los glucocorticoides disminuyen la transcripción de na y tacrolimo (antes FK506; cap. 52). La HSP90, por medio de
dichos genes, como se comenta más adelante. En contras
interacciones con el dominio de unión a esteroides, puede facili
tar la formación de pliegues en el receptor de glucocorticoides
te con esos efectos genómicos, estudios recientes han de
hasta adoptar una conformación apropiada que se cree es esen
tectado la posibilidad de que algunas acciones de los
cial para la unión a ligando.
corticosteroides son inmediatas y están mediadas por re Regulación de la expresión de genes por glucocorticoides.
ceptores unidos a membrana (Wehling, 1994). Después de la unión a ligando, la HSP90 y varias otras de las
proteínas relacionadas se disocian, y el receptor de glucocorti
Con métodos de biología molecular, se ha efectuado clona coide se dirige hacia el núcleo, donde interactúa con secuencias
ción de los receptores para las hormonas corticosteroides, y se de DNA específicas dentro de las regiones reguladoras de los
ha determinado la estructura de los mismos. Esos receptores son genes afectados. Esas secuencias de DNA cortas reconocidas
miembros de una superfamilia de proteínas relacionadas en el por el receptor activado de glucocorticoide se denominan ele-
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r
Transcripción milia Fas y Jun de proteínas reguladoras de la transcripción.
.a
Como un complejo heteromérico, denominado proteína acliva
dora 1 (AP- l ), esos miembros de dicha familia inducen la ex
om
gen presión de múltiples genes, entre ellos los que codifican para
citocinas y colagenasa. El receptor de glucocorticoide disminu
s.c
vadora 1 ) al interactuar de modo directo con esta última proteí
na, con lo que queda secuestrada lejos de su sitio de unión. Para
proteína algunos otros genes, los elementos con capacidad de respuesta a
ico glucocorticoides están situados cerca de sitios de proteína acti
vadora 1 en las regiones promotora/reguladora, de modo que la
Función celular alterada
interacción del receptor de glucocorticoide con el elemento con
ed
Fig. 59�5. Mecanismo intracelular de acción del receptor de gluco� capacidad de reacción a glucocorticoide obstaculiza de manera
corticoides. estérica la propiedad de la proteína activad ora 1 para unirse a su
sitio vecino.
m
y para activar la transcripción de genes precondicionados. El ejem idéntico. Aun cuando sus efectos se han estudiado con menor
un
plo mostrado es uno en el cual los glucocorticoides activan la expre detalle que los del receptor de glucocorticoide, los principios
sión de genes precondicionados; la expresión de algunos genes, in básicos de acción parecen ser similares; en particular, el recep
clUfiO la de pro-opiomelanocortina (POMC) por corticotropos, queda tor de mineralocorticoide también se relaciona con la HSP90, y
ap
tó la pregunta con respecto a l modo en que se conservó la espe Metabolismo de carbohidratos y proteínas. Los corti
cificidad lllanitiestn del receptor de minemlocorticoide para la costeroides originan profundos efectos sobre el metabo
aldosterona cuando hay cifras mucho mas altas de glucocorti lismo de carbohidratos y proteínas. Desde el punto de vis
coides circulantes ( Funder, 1 994). En estudios recientes, se ha
ta teleológico, esos efectos de los glucocorticoides sobre
identilicado una enzima metabol izadora de esteroides, la 1 1f3-
el metabolismo intermediario pueden considerarse como
hidroxiesteroide deshidrogenasa, que al parecer interviene en la
protectores de los tejidos dependientes de glucosa (p. ej. ,
especificidad de eorticosteroide, particularmente en riñones,
colon y glandulas salivares. La 1 1f3-hidroxiesteroide deshidro
cerebro y corazón) contra l a inanición. Esto se logra al
gcnasa forma tina barrera enzimática en algunos tej idos con ca
estimular al hígado para que forme glucosa a partir de
pacidad de reacción a mineralocorticoide a l metabolizar glu aminoácidos y glicerol, y mediante estímulo del depósito
cocorticoides, como. cortisol, hacia derivados I I -ceto inactivos de glucosa como glucógeno hepático. En la periferia, los
en cuanto a receptor, como la cortisona (fig. 59-6). Se cree que glucocortieoides disminuyen la utilización de glucosa, au
la 1lldostcrona resiste el metabolismo por la 1 1f3-hidroxiesteroide mentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis,
dcshidrogemlsa porque su forma predominante en situaciones con lo que se proporcionan aminoácidos y glicerol para la
fisiológicas es el derivado hemiacetal, que resiste la acción de gluconeogénesis. E l resultado neto consta de incremento
r
dicha enzima. En ausencia de es!,l última, como sucede en una
.a
de la gluccmia. Debido a esas acciones sobre el metabo
enfermedad hereditaria denominada silldrome de exceso apa
lismo de la glucosa, la terapéutica con glucocorticoides
rellfe de mil/('/'{//o(;orficoidcs, el receptor de m i neralocorticoide
om
puede empeorar el control en pacientes con diabetes ma
qucda bloqueado por el cortisol, lo cual genera hipopotasemia e
h i rertensión relacionada con mineralocorticoide graves. Tam
nifiesta y precipitar el inicio de hipergluccmia en sujetos
bién puede inducirse un estado de hipermineralocorticismo me
por lo demás predispuestos.
s.c
diante la inhibición de la I I ,B-hidroxiesteroide deshidrogenasa
con ácido glicirrizico, un componente del orozuz (regaliz, No se entienden por completo los mecanismos por los cuales
'l1cazuz) comprendido en la hipertensión inducida por este último. los glucocorticoides bloquean la util ización de glucosa en tej i
En estudios recientes, se han identificado algunos de los me
ico dos periféricos. Los glucocorticoides disminuyen l a cap tac i ón
canismos por los cuales l a aldosterona altera el transporte de de glucosa en tejido adiposo, piel, fibroblasto, timocitos y poli-
electrólitos ( H orisberger y Rossier, 1 992). Después de unión a 1l1orfonucleares; se postula que tales efectos dependen de trans
ed
receptores de ll1incralocorticoide en células con capacidad de locación de los transportadores de glucosa desde l a membrana
respuesta, la aldosterona activa la expresión de varios genes, de plasmática hasta una localización intracelular. Esas acciones
periféricas se relacionan con diversos efectos catabólicos, entre
m
de las células tubulares, y genera e l gradiente electroquímico lance negativo de nitrógeno y adelgazamiento de l a piel.
que impulsa a los cal iones monovalentes (esto es, N a ' y K') a De modo simi lar, no están definidos por completo los meca
Iravés de sus canales de mcmbrana respectivos. Además, se ha nismos por los cuales los glucocorticoides favorecen la gluco
t
identificado inducción de otros genes por la aldosterona, y las neogénesis. Los aminoácidos movilizados desde diversos tej i
un
,¡ceiones trcetuadas por determinar las identidades de los pro dos, en reacción a los glucocorticoidcs, llegan al hígado y
ductos de gen deben proporcionar nueva informadón acerca de proporcionan sustrato para l a producción de glucosa y glucóge
ap
los mecanismos de acción de los mineralocorticoides. no. En hígado. los glucocorticoides inducen la transcripción de
diversas enzimas comprendidas en l a gluconeogénesis y el me
tabolismo de los aminoácidos, entre ellas l a fosfoenolpiruvato
w.
deshidrOOlnlH
cular para la regulación de la expresión de genes que codifican
para la fosfoenolpiruvato carboxicinasa han identificado influen
cias reguladoras complejas que comprenden una interrelacióR
entre glucocorticoides, insulina, glucagon y catecolamina. Los
Receptor de
Receptor de efectos de esas hormonas y aminas sobre l a expresión de genes
mi neratocortlcoldes
mineralocorticoides que codifican para la fosfoenolpiruvato carboxicinasa reflejan
la regulación comp leja de la gluconeogénesis en el organismo
1>< I
1I1lacto.
No se une Activación
t ra nscripc io na l
Metabolismo de lípidos. Dos efectos de los glucocorti
FiJ.:. 59-6. MeC:(lIli.\'II1lJ ilUlepelUliellte tle- ren!ptor pllrll conferir espe coides sobre el metabolismo de lípidos se encuentran fir
cijicidlltl de acciá" ¡:Iucoc.'orticoitle.
memente establecidos. El primero es la redistribución no
Mediante conversión del cortisol (que se une al receptor dc minera toria de grasa corporal que ocurre en el hipercorticismo,
locorticoidc) en cortisona (que no sc une a dicho receptor), la 11f3- como el síndrome de Cushing. El otro es la facilitación
hidroxiestcroidc deshidrogenasa protege al receptor de mineralocorti
permisiva del efecto de otros compuestos, como hormona
cuide eontra las concentrJcioncs circulantes altas de glucocorticoides,
lo cual rcrmitc quc haya reacciones específicas a la aldosterona en
del crecimiento y agonistas de los receptores ¡'i-adrenérgi
células con capacidad de reacción clásica a [os mineralocorticoides. cos, cn la inducción de la lipólisis en adipocitos, con in-
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cremento resultante de los ácidos grasos libres luego de células principales de los túbulos renales distales y los conduc
administración de glucocorticoides. En lo que se refiere a tos colectores, en tanto que los efectos sobre la excreción de H+
la distribución de grasa, hay aumento de esta última en la ocurren en su mayor parte en las células intercaladas. Si bien no
parte posterior del cuello ("giba de búfalo"), la cara ("fa se han definido los mecanismos precisos. la aldosterona incre
menta el número de canales de Na+ y K abiertos en la membra
cies de luna"), y el área supraclavicular, junto con pérdida
+
insulina y a las acciones lipoliticas facilitadas por glucocortícoi que la subunidad P del canal de Na+ sensible a amilorida es un
des. Según esta hipótesis, los adipocitos del tronco responden componente de importancia del efecto de los mineralocorticoi
de modo predominante a cifras altas de insulina originadas por des (Shimkets y col., 1994). El gen que codifica para esta
hiperglucemia inducida por glucocorticoides, en tanto que los subunidad está mutilado en pacientes con síndrome de Líddle
adipocitos periféricos son menos sensibles a la insulina y res (seudoaldosteronismo), enfermedad autosómica dominante ma
r
ponden en su mayor parte a los efectos de otras hormonas nifestada por hipertensión e hiperpotasemia ante concentracio
.a
lipolíticas facilitados por glucocorticoide. nes plasmáticas bajas de renina y aldosterona. Probablemente,
la actividad constitutiva del canal de Na+ debida a esta mutación
om
Equilibrio de electrólitos y agua. La aldosterona es con imita el efecto del hiperaldosteronismo.
mucho el glucocorticoide que ocurre de modo natural más
potente con respecto al equilibrio de líquidos y electróli
s.c
Los glucocorticoides también generan efectos sobre el
tos. La prueba de esto proviene del equilibrio de electróli
equilibrio de líquidos y electrólitos, debido en gran parte a
tos relativamente normal que se encuentra en animales con
acciones permisivas sobre la función tubular, y efectos que
hipofisectomía, a pesar de pérdida de la producción de glu
ico
conservan la velocidad de filtración glomerular. Los glu
cocorticoides por las zonas corticales internas. Los mine
cocorticoides muestran una participación permisiva en la
ralocorticoides actúan sobre los túbulos distales y los tú
excreción renal de agua libre; en algún momento se utilizó
ed
pacientes con insuficiencia suprarrenal tienen predisposi pero la restricción del Na+ en la dieta puede disminuir de
"
ción especial a pérdida de Na+ y disminución de volumen modo considerable la presión arterial.
por sudación excesiva en ambientes calurosos. El segundo efecto importante de los corticosteroides so
bre el sistema cardiovascular es aumentar la reactividad
La aldosterona ejerce sus efectos sobre la homeostasis del vascular a otras sustancias vasoactivas. El hiposuprarrena
Na+ y el K+, principalmente por medio de sus efectos sobre las lismo por lo general se relaciona con hipotensión y dismi-
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nución de la respuesta a vasoconstrictores, como noradre tral mediante conservación de la presión arterial, de las
nalina y angiotensina !l. Esta reacción presora disminuida cifras plasmáticas de glucosa y de las concentraciones de
se explica en parte por estudios recientes en sistemas expe electrólitos. El mayor entendimiento de la distribución
'
rimentales, t¡ue muestran que los glucocorticoides aumen de los receptores de esteroides en el cerebro y la fun
tan la expresión de receptores adrenérgicos en la pared ción de los mismos ha conducido al reconocimiento cada
vascular. Por el contrario, en sujetos con secreción excesi vez mayor de efectos directos de los corticosteroides so
va de glucocorticoides se observa hipertensión; esto sobre bre el sistema nervioso central, entre ellos acciones sobre
viene en la mayoría de los enfermos con síndrome de Cus estado de ánimo, conducta y excitabilidad del cerebro.
hing, así como en un subgrupo de pacientes tratados con
glucocorticoides sintéticos (incluso con los que carecen de Los pacientes con enfennedad de Addison pueden mostrar
cualquier efecto mineralocorticoide importante). una diversa gama de manifestaciones psiquiátricas, entre ellas
apatía, depresión e irritabilidad; algunos enfermos presentan
También se desconocen los mecanismos fundamentales en la psicosis manifiesta. El tratamiento de restitución apropiado eli
hipertensión inducida por glucocorticoides; en la hipertensión mina esas anormalidades. Tiene más consecuencias clínicas el
hecho de que la administración de glucocorticoides puede indu
r
relacionada con secreción endógena de cortisol, como se obser�
.a
va en individuos con síndrome de Cushing, se desconoce si las cir múltiples reacciones en el sistema nervioso central. La ma
acciones están mediadas por el receptor de glucocorticoide o el yoría de los pacientes muestra respuesta con mejoría del estado
om
de mineralocorticoide. Al contrario de la hipertensión causada de ánimo, que puede generar una sensación de bienestar a pesar
por concentraciones altas de aldosterona, la hipertensi6n conse de la persistencia de la enfermedad fundamental. Algunas per
cutiva a exceso de glucocorticoides por lo general es resistente a sonas muestran cambios conductuales más pronunciados, como
euforia, insomnio, inquietud y actividad motora aumentada. Un
s.c
la restricción de Na+.
Estudios efectuados a últimas fechas también han mostrado porcentaje más pequeño, pero importante de individuos tratados
efectos directos de la aldosterona sobre corazón y cubierta vas con glucocorticoides, presenta ansiedad, depresión o psicosis
ico
cular; el uso de aldosterona en ratas indujo hipertensión y fibro manifiesta. Se ha notado incidencia alta de neurosis y psico
sis cardiaca intersticial (Young y col., 1 994). Se propuso que la sis entre sujetos con síndrome de Cushing. Esas anonnalidades
fibrosis cardiaca aumentada depende de efectos mineralocorti� por 10 general desaparecen luego del cese del tratamiento con
glucocorticoides, o de tratamiento del síndrome de Cushing.
ed
arterial. El grado al que este dato sea importante en seres huma que los esteroides producidos localmente en el cerebro (deno
nos, es posible que proporcione otro mecanismo por el cual el minados neurosteroides) pueden regular la excitabilidad neuro
es
sivas de corticosteroides para la función normal del múscu bina y eritrocitos de la sangre, según queda de manifiesto
lo estriado; la disminución de la capacidad para trabajar es por la aparición frecuente de policitemia ante síndrome
a
ga son síntomas frecuentes, y se cree que manifiestan en profundos en presencia de anemia hemolítica autoinmu
su mayor parte falta de adecuación del sistema circulato nitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los
ww
rio. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mine glucocorticoides pueden disminuir la autodeslrucción de
ralocorticoides también alteran la función muscular. En el eritrocitos.
aldosteronismo primario, la debilidad muscular depende Los glucocorticoides también afectan los leucocitos cir
de modo primario de hipopotasemia, más que de las ac culantes. La enfermedad de Addison, como notó Addison
ciones directas de los mineralocorticoides sobre el múscu en su informe inicial, se relaciona con incremento de la
lo estriado. En contraste, el exceso de glucocorticoides masa de tejido Iinfoide, y Iinfocitosis. En contraste, el sín·
durante periodos prolongados, sea a consecuencia de tra drome de Cushing se caracteriza por Iinfocitopenia y de
tamiento con glucocorticoides o hipercorticismo endóge cremento de la masa de tejido linfoide. El uso de gluco
no, tiende a causar emaciación del músculo estriado por corticoides origina menor número de linfocitos, eosinófilos,
medio de mecanismos desconocidos. Este efecto, denomi monocitos y basófilos en la circulación. Una dosis única
nado miopatía por esferoides, explica en parte la debili de hidrocortisona genera declinación de esas células cir
dad y fatiga que se notan en pacientes cushingoides, y se culantes en el transcurso de cuatro a seis horas; este efecto
analiza con mayor detaJle más adelante. persiste 24 h, y depende de la redistribución de células
desde la periferia, más que de incremento de la destruc
Sistema nervioso central. Los corticosteroides generan ción. En contraste, los glucocorticoides aumentan la cifra
diversas acciones indirectas sobre el sistema nervioso cen- de polimorfonuc1eares circulantes como resultado de in-
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cremento de la liberación a partir de la médula ósea, velo efecto de las mismas por los glucocorticoides suprime de modo
cidad disminuida de eliminación desde la circulación, y considerable la reacción inmunitaria (véase también la exposi
aumento de la desmarginación desde las paredes vascula ción acerca de mecanismos moleculares comprendidos en la res
puesta inmunitaria en los caps. 27 y 52).
res. Comoquiera que sea, la terapéutica con glucocorticoi
Estudios recientes sugieren una relación íntima entre el siste
des destruye algunas células malignas linfoides. Este últi
ma inmunitario y el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.
mo efecto puede relacionarse con la acción lítica rápida
Como se señaló, en la actualidad se cree que esas interacciones
de los glucocorticoides sobre tejidos linfáticos en roedo
constituyen al menos un mecanismo por el cual los glucocorti
res, que no se observa en tejidos humanos normales. coides importantes funcionan en la reacción de estrés (fig:
59-4). Los glucocorticoides bloquean profundamente múltiples
Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras. sitios del sistema inmunitario; se propone que esos efectos de
Además de sus acciones sobre el número de linfocitos, los los esteroides "protegen" al organismo contra las consecuencias
corticosteroides alteran profundamente las reacciones in de una reacción inflamatoria completa, que en potencia ponen
munitarias de los linfocitos. Esos efectos constituyen una en peligro la vida. También hay considerables pruebas que indi
faceta importante de las actividades antiinflamatorias e can que múltiples citocin.s regulan el eje hipotalámico-hipofi
r
sario-suprarrenal (Reichlin, 1 993). Entre los compuestos que se
.a
inmunosupresoras de los glucocorticoides. Estos últimos
han estudiado más están la IL- 1 , IL-2 e IL-6, así como el TNF-a,
pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta a
todos los cuales son estimulantes. Entre ésos, la IL-I parece te
om
múltiples fenómenos incitantes, entre ellos, estímulos ra
ner la gama de acción más amplia. La IL-I estimula la libera
diantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios.
ción de hormona liberadora de corticotropina por neuronas
Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios hipotalámicas, interactúa de manera directa con la hipófisis para
s.c
no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la supre incrementar la liberación de honnona suprarrenocorticotrópica,
sión de la inflamación posee enorme utilidad clínica, y ha y puede también interactuar de manera directa con las suprarre
hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescri nales para incrementar la liberación de glucocorticoides. Asi, el
ico
ben con mayor frecuencia. De modo similar, los glucocor eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y el sistema inmunita
ticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades rio poseen capacidad de interacciones bidireccionales durante la
que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. Esas respuesta al estrés, y esas interacciones parecen tener importan
ed
cia en la homeostasis.
enfermedades varían desde padecimientos que sobrevie
nen de modo predominante por inmunidad humoral, como
m
originan en gran parte de la inhibición de funciones espe cluso los análogos sintéticos, son eficaces cuando se ad
cíficas de los leucocitos (Chrousos, 1995). ministran por via oral. Algunos ésteres hidrosolubles de la
pu
mación por glucocorticoides. Ahora está claro que dichos fánna del medicamento en los líquidos corporales. Se obtienen
cos inhiben la producción de factores producidas por múltiples
w.
Cuadro 59-3. Efectos de los glucocorticoides sobre componentes de las reacciones inflamatoria/inmunitaria
Macrpfagos y &o�ocitos Acido araquidónico y sus metabolitos Inhibidos en parte por inducción de una proteína (lipocortina)
(prostaglandinas y leucotrienos) por los glucocorticoides, que inhibe a la fosfolipasa A2.
Citocinas, entre ellas: La producción y liberación quedan bloqueadas. Las citocinas
Interleucina (IL)- l , IL-6, Y TNF-a ejercen múltiples efectos sobre la inflamación (p. ej. , activa
ción de células T, estimulación de la proliferación de fibro
blastos).
Reactivos de fase aguda Esos incluyen el tercer componente del complemento.
Células endoteliales Molécula de adherencia de leucocitos en ELAM-l e ICAM-l son moléculas de adherencia intracelular
doteliales-l (ELAM-I) y molécula de críticas para la localización de leucocitos.
adherencia intracelular-l (ICAM-l)
Reactivos de fase aguda Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.
Citocinas (p. ej. , IL-l) Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.
r
Derivados del ácido araquidónico Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.
.a
Basófilos Histamina Los glucocorticoides bloquean la liberación dependiente
om
Leucotrieno C4 de IgE.
Fibroblastos Metabolitos del ácido araquidónico Igual que la anterior para macrófagos y monocitos. Los gluco
s.c
corticoides también suprimen la síntesis de DNA y la proli
feración de fibroblastos inducidas por factor del crecimiento
¡L, interleucina; TNF-a, factor de necrosis tumoral-a; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.
ed
m
entrar en las células para mediar efectos del corticosteroide. enlace en la posición 4,5, y un grupo cetona en C 3. Como
es
Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la regla general, el metabolismo de las hormonas esteroides
capacidad de unión a esteroide: la globulina de unión a comprende adiciones secuenciales de átomos de oxígeno
nt
corticosteroide (CBG, también denominada transcortina), o hidrógeno, seguidas por conjugación para formar deri
y la albúmina. La globulina de unión a corticosteroide es vados hidrosolubles. La reducción del doble enlace 4,5
pu
una a-globulina secretada por el hígado, que tiene afini ocurre en sitios tanto hepáticos como extrahepáticos, lo
dad alta por los esteroides, pero capacidad total relativa que da por resultado compuestos inactivos. La reducción
mente baja de unión, en tanto que la albúmina, también subsecuente del sustitutivo 3-cetona al derivado 3-hidroxil,
a
producida en el hígado, posee afinidad reducida pero ca con formación de tetrahidrocortisol, únicamente ocurre en
w.
pacidad de unión relativamente grande. A concentracio hígado. Casi todos esos esteroides con reducción del ani
nes normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte llo A se conjuga mediante el grupo 3-hidroxil con sulfato
ww
de la hormona está unida a proteína. A cifras más altas de o glucurónido por medio de reacciones enzimáticas que
esteroides, se excede la capacidad de unión a proteína, y tienen lugar en el hígado y, en menor grado, en los riño
una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado nes. Los ésteres y glucurónidos sulfato resultantes forman
libre. Los corticosteroides compiten entre sí por sitios de derivados hidrosolubles, y son las formas predominantes
unión en la globulina de unión a corticosteroides. Esta úl que se excretan en la orina. En seres humanos, ni la excre
tima tiene afinidad relativamente alta por el cortisol y éasi ción biliar ni la fecal poseen importancia cuantitativa.
todos sus congéneres sintéticos, y afinidad baja por la
aldosterona y los metabolitos de esteroides conjugados con Aun cuando se encuentra establecido que la especificidad de
glucurónido; de ese modo, se encuentran porcentajes más las honnonas esteroides está detenninada por interacciones con
sus receptores de honnonas esteroides cognados. estudios recien
grandes de estos últimos esteroides en la forma libre.
tes han revelado una participación importante para la enzima
Durante el embarazo o el tratamiento con estrógenos, la
metabolizadora de esteroides l lP-hidroxiesteroide deshidroge·
globulina de unión a corticosteroides, el cortisol plasmáti
nasa en los tej idos con capacidad de reacción a mineralocorti
co total y el cortisol libre aumentan varias veces. Queda coide (véase antes). Esta enzima protege al receptor de mine
por establecer la importancia fisiológica de esos cambios. ralocorticoide al oxidar al grupo l l -hidroxil del cortisol para
Todos los esteroides suprarrenocorticales y sus congé generar cortisona, un metabolito inactivo. Los esteroides sintéti
neres sintéticos con actividad biológica poseen un doble cos con un sustitutivo t l -ceto, como cortisona y prednisona, de-
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ben reducirse enzimáticamente hacia el derivado 1 1,8-hidroxi co La fluoración en la posición 9a en el anillo B aumenta la ac
rrespondiente antes de que tengan actividad biológica. Esta reac tividad tanto glucocorticoide como mineralocorticoide, y quizá
ción es llevada a cabo por una isozima distinta de la l IP-hidroxi se relaciona con un efecto de supresión de electrones sobre el
esteroide deshidrogenasa en el hígado, que opera de un modo grupo l l¡'l-hidroxil cercano. La fludrocortisona (9a-fluorocorti
reductivo; en situaciones en las cuales esta actividad enzimática sol) posee actividad aumentada en el receptor de glucocorticoi
está alterada, como en la hepatopatía grave, es prudente usar es des ( l O veces en comparación con el cortisol), pero actividad
teroides 1 1,B-hidroxi que no requieren activación enzimática (como aun mayor en el receptor de mineralocorticoide (125 veces en-
cortisol y prednisolona) más que los que requieren conversión comparación con el cortisol); se utiliza en la terapéutica de res
metabólica. titución de mineralocorticoides (véase adelante) y no tiene efec
to glucocorticoide apreciable en las dosis diarias habituales de
Relaciones entre estructura y actividad 0.05 a 0.2 mg. Cuando se combina con el doble enlace 1,2 en el
anillo A y otras sustituciones en e 16 en el anillo D (fig. 59-7),
Las modificaciones químicas de la molécula de cortisol han ge los derivados 9a-fluoro formados (p. ej. , triamcinolona, dexa
nerado derivados con mayores separaciones entre la actividad metasona, betametasona) poseen actividad glucocorticoide no
glucocorticoide y mineralocorticoide; las acciones de diversos toria. Esas sustituciones en C 1 6 casi eliminan la actividad mi
r
glucocorticoides sintéticos sobre los electrólitos son mínimas, neralocorticoide.
.a
incluso ante las dosis más altas usadas. Además, esas modifica Otras sustituciones. La sustitución 6a en el anillo B tiene efec
ciones han conducido a la obtención de derivados con mayores tos un poco impredecibles. El 6a-metilcortisol muestra activi
om
potencias y con duraciones de acción más prolongadas. En con dad glucocorticoide y mineralocorticoide aumentada, en tanto
secuencia, se dispone de una amplia gama de preparaciones es que la 6a-metilprednisolona posee actividad glucocorticoide un
teroides para uso por vía oral, parenteral y local. Algunos de poco mayor, y mineralocorticoide un poco menor, que la predni
s.c
esos compuestos se resumen en el cuadro 59-4. Sin embargo, solona. Diversas modificaciones convierten a los glucocorticoi
dado que los efectos antiinflamatorios y metabólicos de los glu des en moléculas más lipófilas con proporciones aumentadas
cocorticoides están mediados por el mismo receptor de gluco entre la potencia por vía local y por vía sistémica. Los ejemplos
ico
corticoides, es dificil distinguir con eficacia entre las acciones incluyen la introducción de un acetónido entre los grupos hidroxil
antiinflamatorias y los efectos sobre el metabolismo de carbohi en e 16, C 17, esterificación del grupo hidroxil con valerato en
dratos, proteínas y grasas, o las acciones supresores del eje hi C 17, esterificación de grupos hidroxil con propionato en C 1 7 y
ed
potalámico-hipofisario-suprarrenal, de los diversos derivados. e 2 1 , y sustitución del grupo hidroxil en e 21 con cloro. Otros
En la figura 59-7, se muestran las estructuras de la hidrocorti métodos para lograr actividad glucocorticoide local, en tanto se
m
sona (cortisol) y algunos de sus principales derivados. Los cam minimizan las acciones sistémicas, comprenden la formulación
bios de la estructura química pueden desencadenar modificacio de análogos que se inactivan con rapidez después de la absor
es
nes de la especificidad, o de la potencia, o de ambas, como ción. Los ejemplos de este último grupo comprenden los ésteres
resultado de cambio de la afinidad y actividad intrínseca en re de glucocorticoides carboxilato o carbotionato e 2 1 , que se me·
ceptores de corticosteroides, alteraciones de la absórción, unión tabolizan con rapidez hacia ácidos 21 -carboxílicos.
nt
se resumen los efectos de diversas sustituciones sobre la activi To:dciclad de los esteroides suprarrenocorticales
dad glucocorticoide y minemlocorticoide, así como sobre la du
a
ración de acción. El doble enlace 4,5 y el grupo 3-ceto en el El uso terapéutico de corticosteroides origina dos clases
anillo A son esenciales para la actividad tanto glucocorticoide
w.
mineralocorticoide; en todos los corticosteroides naturales y casi de dosis suprafisiológicas. Los efectos adversos de esas
todos los análogos sintéticos activos, hay un grupo hidroxil en dos categorías en potencia ponen en peligro la vida y ne
e 21 en el anillo D, y esto parece ser un requerimiento absoluto cesitan valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios
para la actividad mineralocorticoide, pero no para la glucocorti en cada paciente.
coide. El grupo 1 7a-hidroxil en el anillo D es un sustitutivo so
bre el cortisol y sobre todos los glucocorticoides sintéticos que Supresión del tratamiento. La supresión de la terapéu
se utilizan en la actualidad. En tanto los esteroides sin el grupo tica con corticosteroides plantea diversas decisiones difi
17a-hidroxil (p. ej. , corticosterona) tienen actividad glucoc ciles. Tiene importancia recordar que el problema más
orticoide apreciable, el grupo 1 7a-hidroxil proporciona poten frecuente en la supresión de esteroides es un agravamiento
cia óptima. de la enfermedad fundamental, para la cual se prescribie
La introducción de otro doble enlace en la posición 1,2 del ron esteroides. Según comenta Sullivan ( 1 982), la supre
anillo A, como en la prednisolona o la prednisona, incrementa
sión de esteroides se relaciona con varias cot1)Plicaciones.
de modo selectivo la actividad glucocorticoide (aproximadamente
cuatro veces en comparación con la hidrocortisona), lo que da La complicación más grave del cese de 'esteroides, la
por resultado una proporción aumentada entre la potencia glu insuficiencia suprarrenal aguda, depende de supresión
cocorticoide y la mineralocorticoide. Esta modificación también demasiado rápida de corticosteroides, luego de tratamien
origina compuestos que se metabolizan con mayor lentitud que to prolongado, ante el cual ha quedado suprimido el eje
la hidrocortisona. hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Más adelante se de-
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r
.a
Betametasona, dipropionato Local Dexametasona, fosfato sódico (DECADRON Local, oftálmica, inhala
(DIPROSONE, otros) PHOSPHATE, HEDRAXOL PHOSPHATE, otros) ción inyectable
om
Betametasona, fosfato sódico Inyectable Diflorasona, diacetato Local
(CELESTONE, PIlOSPHATE, otros) (FLORONE, MAXIFLOR)
s.c
(CELESTONE SOLUSPAN) (FLORINEF ACETATE)
(HYDROCORTONE rHosPHATE)
Metilprednisolona, succinato sódico Inyectable
Cortisol (hidrocortisona), succinato só Inyectable
(A-METHAPRED. SOLUMEDROL)
ww
I I I
C=O C=O C=O
H3C H3C H3C
- - -OH - - -OH - - -OH
OH - --CH3
O 4 O O O
Hidrocortisona Fludrocortisona Triamcinolona Dexametasona
I I - OH I I
H3C
C=O
H3C
C=O
0 -- H
C=O ¿ H3C
C=O
r
- - -OH - - -OH - - -OH
.a
CH3
om
O O O O
Prednisona Cortisona Aldosterona, Betametasona
s.c
derivado hemiacetal
Fig. 59-7. Estructura y nomenclatura de productos corlhw.\'Ieroides )' derÍl,ado.\" sill1éth-o.\" .HdeccioIJado.\'.
ico
La estructura de l a h idrocortisona se representa en dos dimensiones. Cabe notar que el sistema de anillo esteroide no es por completo planar, y
que la orientación de los grupos fijos a los anillos esteroides constituye una determinante de importancia de la actividad biológica. Los grupos
metil en e 1 8 y e 1 9, así como el grupo hidroxil en e 1 1 se proyectan hacia arriba (hacia adelante en la n:prcscntación bidimensional, y
ed
mostrados por una linea continua que conccla los átomos), y se designan f3. El hidroxil en e 1 7 se proyecta hacia abajo del plano (a un lado en la
representación bidimensional, y se representa por la linca punteada que conecta los átomos), y se designa (1..
m
es
talla el método terapéutico en la insuficiencia suprarrenal que a veces se relaciona con disminución del tratamiento con
aguda. Hay gran variación entre los enfermos con respec corticosteroides o con supresión del mismo.
nt
del HPA inducida por corticosteroides, en el transcurso de hay varias otras complicaciones que sobrevienen por trataw
w.
varias semanas a meses; empero, en algunos individuos, miento prolongado con corticostcroides. Esas incluyen
el tiempo necesario para la recuperación puede ser de un anormalidades de líquidos y electrólitos, hipertensión, hi
ww
alteración del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal ante si hiperaldosteronismo primario consecutivo a adenoma suprarre
tuaciones de estrés agudo, y debe tratarse en consecuencia. nal o en quienes reciben tratamiento con mineralocorticoides
Además de esta forma más grave de supresión, un síndrome potentes. De modo similar, la hipertensión es una manifeshlción
característico de supresión de glucocorticoides consta de fiebre, relativamente frecuente en personas con exceso <fe glucocortiw
mialgias, artralgias y malestar general, que puede ser dificil de coides endógenos, y puede observmse también en pacientes traw
distinguir de las enfermedades fundamentales para las cuales se tados con glucocorticoides que carecen de actividad mineralo
instituyó tratamiento con esteroides. Por último, el seudotlll11ol" corticoide apreciable. La hiperglucemia con glucosuria por lo
cerehral, un síndrome clínico que incluye incremento de la pre general puede tratarse con dieta. o insulina, o ambas, y su apari�
sión intracraneal con papiledema, es un padecimiento infrecuente ción no debe constituir un factor importrmte en la decisión de
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Capítulo 59 Hormona slIprarrenocorticotrópica; esferoides suprarrenocorticales y SI/S análogos sintéticos 1569
continuar la terapéutica con corticosteroides, o de iniciarlo en lámpara de hendidura para detectar cataratas subcapsulares pos
diabéticos. teriores Índucídas por glucocorticoides.
Rellcciolles i"munitarias. Debido a sus muchos defectos que Osteopol"osis. La osteoporosis y las fracturas por compresión
inhiben al sistem.a inmunitario y a la respuesta inflamatoria, el de vértebras son complicaciones frecuentes y graves de la tera
uso de glucoco'rticoides también se relaciona con incremento de péutica con glucocorticoides en sujetos de todas las edades, y se
la sensibilidad a infección, así como riesgo de reactivación de relacionan tanto con la dosificación como con la duración del
tuberculosis latente. En presencia de infecciones conocidas que tratamiento (Adachi y col., 1993). Un estimado razonable es que
generan consecuencias de cierta magnitud, los glucocorticoides 30 a 50% de los pacientes que requieren tratamiento prolongado
sólo han de proporcionarse si es absolutamente necesario, en con glucocorticoides presentará finalmente osteoporosis. Los
adición a tratamiento antimicrobiano o antimicótico apropiado sitios donde la afección es más grave son costillas y vértebras,
y eficaz. que poseen un alto grado de estructura trabecular. Los glucocor
Posible rie,\'Ko (le úlceras pépticas. Hay considerable debate ticoides bloquean de modo directo la actividad de osteoblastos,
acerca del vínculo entre úlceras pépticas y tratamiento COn glu lo cual disminuye la fonnación de hueso. Además, debido a la
cocorticoides. El posible inicio de hemorragia y perforación en inhibición de la absorción del Ca2+ en el intestino, los glucocor
esas úlceras, y su inicio insidioso hacen que las úlceras pépticas ticoides incrementan la secreción de honnona paratiroidea (PTH);
sean problemas terapéuticos; la estimación del riesgo generado esta última, a su vez, actúa sobre los osteoclastos para incre
r
por los corticosteroides ha sido objeto de muchos estudios. Un mentar la resorción ósea. Por último, como se mencionó, los
.a
informe indica que la mayoría de los pacientes que presenta he glucocorticoides también aumentan la excreción de Ca2+ por los
riñones. El efecto neto de esas alteraciones es un decremento de
om
morragia gastrointestinal en tanto recibe corticosteroides también
recibió antiinflamatorios no esteroides, que se sabe favorecen la la densidad ósea. Cuando se diagnostica, hay acuerdo general
ulceración; de este modo, la participación patógena de los corti con respecto a la osteoporosis que es una indicación para sus
costeroides aún está abierta a debates (Piper y col., 1991). Aun pender la terapéutica siempre que sea posible. Persisten consi
s.c
así, es prudente ejercer vigilancia especial en cuanto a la fonna derables preguntas en cuanto al mejor método para identificar
ción de úlcera péptica en quienes reciben tratamiento con corti enfermos que tienen mayor riesgo de osteoporosis, el uso apro
casteroides, en especial cuando se administran junto con antiin piado de mediciones de la densidad ósea antes del tratamiento y
ico
tlamatorios no esteroides. durante la evolución del mismo, y la participación de la terapéu
Mio}}at;". La miopatía, caracterízada por debilidad de los tica profiláctica con diversos regímenes (Lukert y Raisz, 1994).
músculos de la parte proximal de las extremidades, se observa Con base en la aparición relativamente frecuente de osteoporo
ed
en ocasiones en sujetos que toman corticosteroides a dosis gran sis en pacientes baj o tratamiento crónico con glucocorticoides,
des y forma también parte del cuadro clínico en individuos con muchos expertos recomiendan tratamiento profiláctico sistemá
m
síndrome de Cushing endógeno. Puede ser de gravedad suficiente tico con complementos de Ca2t por vía oral para asegurar una
como pan¡ alterar la umbulación y es una indicación para sus ingestión diaria de aproximadamente 1 . 5 g, con vitamina D o
es
pender el tratamiento. A {Iltimas fechas, se ha enfocado la sin ella (400 I Uldi.). De igual modo, los individuos que poseen
atención en la miopatia de los músculos respiratorios por admi concentraciones notoriamente bajas de vitamina O han de reci
bir complementos de esta última. Los pacientes con hipogona
nt
patíl.ls por esteroides, la recuperación puede ser lenta e incom cia de contraindicaciones para el tratamiento. En los capítulos
pleta. 57 y 6 1 , se analizan con mayor profundidad muchos de esos
a
servnll a menudo después de administrar glucocorticoides y en Osteollecrosi.\'. La necrosis aséptica del hueso (osteonecrosis)
sujetos que tienen síndrome de Cushing a consecuencia de hi puede complicar la terapéutica a largo plazo con glucocorticoi
percorticismo endógeno; esas alteraciones pueden adoptar mu des, y se ha informado también después de periodos breves de
ww
chas formas, entre ellas nerviosismo, insomnio, cambios del es tratamiento con dosis altas. La cabeza del fémur queda afectada
tado de únimo o de la psique, y psicosis manifiesta (Haskett, con mayor frecuencia, pero también puede haber afección de
1 9X5). Se observan con cierta frecuencia tendencias suicidas. otras articulaciones grandes. El dolor y la rigidez articulares
U n antecedente de enfermedad psiquiátrica no impide el uso de pueden ser los síntomas más tempranos, y el síndrome suele pro
esleroidcs en pacientes en quienes están por lo demás indica gresar de modo que tinalmente se requiere reemplazo de la arti
dos, Por el contrario, la ausencia de un antecedente de enferme culación (Mank¡n, 1 992).
dad psiquiátrica no asegura que un enfermo dado no presentará Retraso (fel crecimiellto. Puede sobrevenir por administración
trastornos psiquiátricos en tanto recibe esteroides. de dosis relativamente pequeñas de glucocorticoides en niños.
Clltaratll.\'. Constituyen una complicación bien establecida de Aun cuando se desconoce el mecanismo preciso, hay informes
la terapéutica con glucocorticoides, y se relacionan tanto con la de que en esos niños es posible restituir la síntesis de colágena y
dosificación como con la duración del tratamiento. Los niños el crecimiento lineal por medio de tratamiento con hormona del
parecen tener riesgo particular. El cese de la terapéutica puede crecimiento; se requieren más estudios para detinir la participa
no generar resolución completa de las opacidades, y es posible ción de la terapéutica concurrente con hormona del crecimiento
que las cataratas progresen a pesar de la reducción del trata en estas circunstancias. También se necesitan más estudios para
miento o conclusión del mismo. Las personas con terapéutica a explorar los posibles efectos de la exposición a corticosteroides
base de glucocorticoides a largo plazo, a dosis de prednisona de in utero. Estudios en animales de experimentación han mostra
10 a 1 5 mg/día o más, deben ser objeto de examen periódico con do que la exposición prenatal a glucocorticoides muestra claro
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enlace con paladar hendido, y puede regular el-desarrollo neuro se dirige a una enfermedad que pone en peligro la vida (p.
nal, lo que conduce en última instancia a anormalidades con e). , pénfigo), la dosis inicial ha de ser grande, dirigida a
ductuales complejas. De este modo, si bien las acciones de los alcanzar control rápido de la crisis. Cuando no se observa
glucocorticoides para favorecer la diferenciación celular poseen
cierto beneficio con rapidez, es necesario duplicar la dosis
funciones fisiológicas importantes en el desarrollo de seres hu
o triplicarla. Después de control inicial ante una enferme
manos durante el periodo neonatal (p. ej., inducción de las enzi
dad en potencia letal, la dosis debe reducirse bajo situa
mas gluconeogénicas hepáticas, y producción de agente tenso
ciones que permiten observaciones frecuentes y exactas
activo en pulmones), persiste la posibilidad de que la exposición
prenatal a esteroides puede conducir a anormalidades leves del del enfermo. Siempre es esencial sopesar con sumo cuida
desarrollo fetal. do los peligros relativos de la terapéutica y de la enferme
dad que se está tratando.
Aplicaciones t erapéu tic as La ausencia de efectos nocivos demostrados de una dosis única
de glucocorticoides dentro del límite terapéutico convencional
justifica su administración en pacientes muy graves que pueden
Con la excepción del tratamiento de restitución en el esta
r
tener insuficiencia suprarrenal. Si el padecimiento fundamental
do de deficiencia, el uso de glucocorticoides es en gran
.a
depende de deficiencia de glucocorticoides, una sola inyección
parte empirico. Con base en experiencia clínica extensa,
de un glucocorticoide soluble, por vía intravenosa, puede evitar
om
pueden proponerse diversos principios terapéuticos. En la muerte inmediata y proporcionar tiempo para que se haga un
primer lugar, dado el número de efectos adversos poten diagnóstico definitivo. Si la enfermedad fundamental no es in
ciales y la gravedad de los mismos, la decisión de instituir suficiencia suprarrenal, la dosis única no pondrá en peligro al
s.c
tratamiento con glucocorticoides siempre exige conside paciente.
ración cuidadosa de los riesgos y beneficios relativos en En ausencia de contraindicaciones especificas, también pue
cada paciente. Para cualquier enfermedad, y en cualquier den proporcionarse, por periodos breves, glucocorticoides a do
ico
individuo, la dosis apropiada para alcanzar un efecto tera sis altas por vía sistémica en enfermedades que no ponen en
peligro la vida, pero la regla general es que los periodos prolon
péutico dado debe determinarse mediante ensayo y error,
gados de tratamiento con dosis altas han de reservarse para en
y revalorarse periódicamente a medida que se modifica la
ed
de glucocorticoides, incluso una grande, virtualmente ca En un intento por disociar los efectos terapéuticos de las accio
rece de efectos peligrosos, y un tratamiento breve (de has nes secundarias indeseables, se han utilizado diversos regímenes
es
ta una semana), en ausencia de contraindicaciones especí de administración de esteroides. Para disminuir la supresión del
ficas, tiene pocas probabilidades de resultar peligroso. A eje hjpotalámico�hipofisario-suprarrenal, se ha empleado trata
nt
medida que la duración del tratamiento con glucocorticoi miento en días alternos con glucocorticoides de vida relativamente
des se aumenta más allá de una semana, hay incrementos breve (p. ej., prednisona). En algunos enfermos se obtienen reac
pu
(relacionados con el tiempo y con la dosis) de la inciden ciones terapéuticas adecuadas con este régimen. De manera alter
cia de efectos minusvalidantes y en potencia letales. Salvo nativa, el tratamiento intennitente con dosis más grandes de gluco
eortieoides (p. ej., dosis de hasta I a 1.5 g/día de metilprednisolona
a
tos antiinflamatorios e inmunosupresores. Por último, el rulonefritis neerosante y nefritis por lupus (Boumpas y col., 1993).
cese repentino de los glucocorticoides después de trata Queda por definir el beneficio de ese tipo de tratamiento intermi
miento prolongado se relaciona con riesgo importante de tente en regímenes de sostén a largo plazo.
insuficiencia suprarrenal, que puede resultar letal.
Esos principios poseen varias inferencias para la prácti Tratamiento de reemplazo. La insuficiencia suprarre
ca clínica. Cuando han de proporcionarse glucocorticoi nal puede sobrevenir por lesiones estructurales o funcio
des durante periodos prolongados, la dosis debe determi nales de la corteza suprarrenal (insuficiencia suprarrenal
narse mediante ensayo y error, y será la más pequeña que primaria), o por lesiones estructurales o funcionales de la
alcance el efecto deseado. Cuando el objetivo terapéutico parte anterior de la hipófisis, o del hipotálamo (insuficien
es el alivio de síntomas que generan dolor o angustia no cia suprarrenal secundaria). En uno u otro caso, el pacien
relacionados con una enfermedad que pone inmediatamente te puede presentarse con. i!ifi)lficiencia suprarrenal aguda
en peligro la vida, la dosis inicial debe ser pequeña y se y desastrosa (crisis suprarrenal) o insuficien9a suprarre
incrementará de modo gradual, hasta que el dolor o la an nal crónica. Diferentes elementos de la secreción normal
gustia se hayan reducido a cifras tolerables. La dosis debe de corticosteroides suprarrenales pueden estar alterados
reducirse a intervalos frecuentes y de modo gradual hasta de modo selectivo en distintas situaciones.
que los síntomas empeoran, lo cual indica que se ha en Insuficiencia suprarrenal aguda. Esta enfermedad que
contrado la dosis mínima aceptable. Cuando la terapéutica pone en peligro la vida se caracteriza por síntomas gastro-
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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; esteroides suprarrenocorticaJes y sus anci/ogos sintéticos 1571
intestinales, deshidratación, hiponatremia, hipeIpotasemia, ria de cortisol en individuos normales son de sólo 10 mg/
debilidad, letargia e hipotensión. Por lo general, se rela dia (cuadro 59-1). Aunque es posible conservar en algu
ciona con trastornos de las suprarrenales, más que de la nos enfermos el consumo de hidroconisona y la ingestión
hipófisis o del 'hipotálamo, y a menudo sigue a la supre liberal de sal solas, la mayoria de ellos también requerirá
sión repentina de glucocorticoides usados a dosis altas o tratamiento con un mineralocortieoide; por lo general, se
durante periodos prolongados. utiliza acetato de fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/día. La
Las necesidades inmediatas de este tipo de enfermos terapéutica se guía mediante la sensación de bienestar del
constan de agua, cloruro de sodio, glucosa, cortisol, y tra individuo, estado de vigilia, apetito, peso, fuerza muscu
tamiento apropiado de causas precipitantes como infec lar, pigmentación, presión arterial y ausencia de hipoten
ción, traumatismo o hemorragia. Los principales líquidos sión ortostática.
por vía intravenosa han de constar de solución isotónica Insuficiencia suprarrenal secundari"" La insuficiencia
de cloruro de sodio, que debe proporcionarse junto con suprarrenal que se origina por disfunción hipofisaria o hi
glucosa para nutrición. Puesto que en personas con insufi potalámica, casi siempre se presenta de manera más insi
ciencia suprarrenocortical suele haber reducción de la fun diosa que el trastorno primario, a menos que haya circuns
r
ción cardiovascular, se requiere vigilancia por si aparecie tancias precipitantes (p. ej., pérdida excesiva de líquido,
.a
ran datos de sobrecarga de volumen, como presión venosa traumatismo, o inaniCión). Además, los pacientes no mues
central cada vez mayor, o edema pulmonar. Después de tran el aumento de pigmentación que suele observarse en
om
una dosis inicial de 100 mg por vía intravenosa rápida, personas con insuficiencia suprarrenal primaria. La hipo
debe administrarse hidrocortisona mediante suministro glucemia es una causa frecuente de síntomas, y la valora
continuo por vía intravenosa, a una velocidad de 100 mg ción de laboratorio muchas veces revela hiponatremia por
s.c
cada ocho horas, lo que se aproxima a la velocidad diaria dilución. El uso de glucocorticoides solos (regularmente
máxima de secreci6n de cortisol en la reacción a estrés. hidrocortisona, 20 mg cada mañana, y 10 mg cada tarde)
ico
Conforme el paciente se estabiliza, puede utilizarse hidro por lo regular es adecuada, puesto que las zonas suprarre
cortisona por vía intramuscular, 25 mg cada seis a ocho noconicales externas que generan mineralocorticoides es
horas. tán preservadas en los trastornos secundarios. Cuando se
ed
Para tratar insuficiencia suprarrenal aguda sospechada, inicia tratamiento en sujetos con panhipopituitarismo, ha
pero no confirmada, la hidrocortisona se sustituirá por 4 bitualmente se administran primero glucocorticoide� an
m
mg de fosfato sódico de dexametasona puesto que ello no tes de agregar complementos de hormona tiroidea, con base
interferirá en la medición del cortisol o en el uso de la en que la administración de esta última hormona puede
es
prueba de estimulación con cosintropina para valorar el precipitar insllficiencia suprarrenal aguda. Durante perio
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. La falta de res dos de estrés, habitualmente se proporcionan dosis más
nt
puesta a la cosintropina en estas circunstancias es diagnós gran des de glucocorticoides (300 a 400 mg/dia de hidro
tica de insuficiencia suprarrenal. Con frecuencia también cortisona o un equivalente) para aproximarse a los incre
pu
se obtiene una muestra para medir hormona suprarreno mentos que sobrevienen con el estrés.
conicotrópica en plasma, puesto que proporciona infor Hiperplasia suprarrenal congénita. Este término deno
mación acerca de la causa fundamental si se establece el ta un grupo de trastornos genéticos en los cuales hay defi
a
diagnóstico de insuficiencia suprarrenocortical. ciencia de la actividad de una de las varias enzimas nece
w.
Insuficiencia suprarrenal primaria crónica. Este tras sarias para la biosíntesis de corticosteroides. La producción
torno depende de intervención quirúrgica suprarren al o de alterada de cortisol, aldosterona, o ambos, asi como la fal
ww
lesiones destructivas de la corteza suprarrenal, debidas con ta subsecuente de inhibición por retroalimentación negati
mayor frecuencia a enfermedad suprarrenal autoinmuni va, incrementan la liberación de hormona suprarrenocor
taria, pero también depende de tuberculosis o hemorragia ticotrópica, o angiotensina ll, o ambas, lo que estimula la
suprarrenal bilateral. Del mismo modo, se reconOCe cada producción excesiva de otros esteroides con actividad hor
vez más que los enfermos con síndrome de inmunodefi monal, que están prÓximos al bloque enzimático en la vía
ciencia adquirida (SIDA) también pueden presentar mani esteroidogénica. La presentación clínica, los datos de la
festaciones de insuficiencia suprarrenal (Masharani y boratorio y el tratamiento precisos dependen de cuál de
/ SchambeJan, 1 993). Los individuos con insuficiencia su las enzimas esteroidogénicas es deficiente, con una gama
prarrenal primaria crónica requieren administración dia que varía desde defectos sólo en la estero ido génesis su
ria de glucocorticoides en dosis divididas, con mayor fre prarrenal, hasta defectos compuestos de la esteroidogénesis
cuencia hidrocortisona, 20 mg cada mañana, y 10 mg al suprarrenal y gonadal (White, 1994).
final de la tarde. Un régimen alternativo consta de acetato
de cortisona, 25 mg cada mañana, y 1 2.5 mg al final de la En alrededor de 90% de los enfermos, la hiperplasia suprarre
tarde. Es posible que se requiera ajuste de la dosis según la nal congénita (CAH) depende de mutaciones de la P4502l, l.
variación individual dc la reacción, particularmente en vista enzima que lleva a cabo la reacción de 21-hidroxilación (Miller,
del dato recicntc de que las velocidades de producción dia- 1994). Los pacientes se dividen en clínica en aquéllos con hi-
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perplasia suprarrenal congénita clásica, relacionada con defec cia de infecciones importantes, se debe triplicar la dosis.
tos graves de la actividad enzimática, y que queda de manifiesto Cuando las náuseas y los vómitos hacen que el individuo
por vez primera durante el límite de edad pediátrica, e hiperpla sea incapaz de retener medicaciones por vía oral durante
sia suprarrenal congénita, no clásica, vinculada con defectos re
más de 1 2 h, es necesario enseñar al enfermo a proporcio
lativamente más leves de la actividad enzimática y que aparece
narse glucocorticoides por vía parenteral (p. ej. , hidrocor
en mujeres j óvenes con signos y síntomas de exceso leve de
tisona, 50 a 1 00 mg por vía intramuscular) y debe estable
andrógenos, como hirsutismo, amenorrea, esterilidad y acné. Las
cer contacto de inmediato con el médico para obtener más
mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita clásica a menudo
nacen con genitales externos virilizados (seudohermafroditismo instrucciones.
femenino), en tanto que muchos niños muestran desarrollo tem
prano de caracteres sexuales secundarios (pubertad precoz iso
Aplicaciones terapéuticas en enfermedades no endocri
sexual). En ambos sexos, el crecimiento lineal está acelerado
nas. A continuación se esbozan brevemente los usos im
durante la niñez, pero el cierre prematuro de las epífisis reduce
portantes de los glucocorticoides en enfermedades que no
la talla cuando se alcanza la madurez.
En un subgrupo de pacientes con hiperplasia suprarrenal con afectan de manera directa al eje hipotalámico-hipofisario
r
génita clásica, la gravedad del defecto enzimático basta para al suprarrenal. No se comentan todos los trastornos;" más bien,
.a
terar la producción de aldosterona. Esos enfermos son incapa se ilustran los principios que rigen al uso de glucocorticoi
ces de conservar el Na+ normal, y a menudo presentan colapso des en enfermedades seleccionadas para las cuales se em
om
consecutivo a disminución de volumen. Esos pacientes se deno plean con mayor frecuencia. La dosificación de glucocor
minan "perdedores de sal". En un esfuerzo por evitar esos fenó ticoides varía mucho, dependiendo de la naturaleza del
menos que ponen en peligro la vida, particularmente en varones
s.c
trastorno fundamental y de la gravedad del mismo. Por
que tienen aspecto por completo normal en el momento del na conveniencia, en la exposición que sigue se proporcionan
cimiento, en la actualidad, en diversos lugarés se efectúan prue dosis aproximadas de un glucocorticoide representativo
ico
bas de detección en todos los recién nacidos para medir las con
(regularmente prednisona). Esta elección no es un apoyo
centraciones de 1 7-hidroxiprogesterona, el precursor esteroide
de una preparación de glucocorticoide particular sobre
inmediato del bloque enzimático.
otros congéneres, sino que sólo se efectúa con propósitos
ed
ilustrativos.
Todos los pacientes con hiperplasia suprarrenal congé
m
de la terapéutica son restituir las concentraciones de hor y divetsos trastornos vasculíticos como poliarteritis nodosa, gra
monas esteroides fisiológicas hasta límites normales, así nulomatosis de Wegener y arteritis de células gigantes. Para esos
u
como suprimir la hormona suprarrenocorticotrópica, con trastornos más graves, la dosis inicial de glucocorticoides debe
ap
10 que se anulan 10'8 efectos hormonales de la producción ser suficiente para suprimir la enfermedad con rapidez, y mini
excesiva de andrógenos suprarrenales. La dosis diaria ha mizar el daño tisular resultante. Al principio se utiliza a menudo
prednisona ( l mglkgldía en dosis divididas), por lo general se
w.
de glucocorticoides (habitualmente 20 a 40 mgldía de predniso Los estudios con respecto a otras formas de nefropatía, como
na o un equiva(ente), con disminución progresiva y rápida pos glomerulonefritis membranosa y membranoproliferativa, y es
terior. De manera alternativa, los individuos con síntomas im clerosis focal, han proporcionado datos contradictorios acerca
portantes confinados a una o pocas articulaciones pueden tratarse de la participación de los glucocorticoides. En la práctica clíni
con inyecciones de glucocorticoides por vía intraarticular. De ca, quienes presentan esos trastornos a menudo reciben un in
pendiendo del tamaño de la articulación, las dosis característi tento terapéutico con glucocorticoides, con vigilancia cuidado
cas son de 5 a 20 mg de acetónido de triamcinolona o su equiva sa de los índices de respuesta de laboratorio. En el caso de la
lente. glomerulonefritis membranosa, muchos nefrólogos recomiendan
En enfermedades articulares degenerativas no inflamatorias intentar una vez la aplicación de glucocorticoides en días alternos,
(p. ej. , osteoartritis), o en diversos síndromes dolorosos regiona durante 8 a 10 semanas (p. ej. , prednisona, 1 20 mg cada tercer
les (p. ej. , tendonitis o bursitis), pueden administrarse glucocor día), seguida por un periodo de disminución progresiva de la
ticoides mediante inyección local para tratar el brote episódico dosis en el transcurso de uno a dos meses.
de la enfermedad. Es importante minimizar la frecuencia del
suministro de esteroides looales siempre que sea posible. En el Cuadros alérgicos. Es necesario hacer hincapié en que el ini
caso de inyección repetida de esteroides por vía intraarticular, cio de acción de los glucocorticoides en enfermedades alérgicas
hay incidencia importante de destrucción indolora de la articu es tardío, y los enfermos con reacciones alérgicas graves, como
lación, que semej a artropatía de Charcot. Se recomienda que las anafilaxia, requieren tratamiento inmediato con adrenalina: para
r
inyecciones por vía intraarticular se efectúen con intervalos de adultos, 0.5 mi de una solución 1 : 1 000 por vía intramuscular o
.a
al menos tres meses para minimizar esas complicaciones. subcutánea (repetida hasta cada 1 5 min, hasta otras tres dosis, si
es necesario). Las manifestaciones de enfermedades alérgicas de
om
Los glucocorticoides constituyen un componente de impor
tancia del tratamiento de casi todos los síndromes vasculíticos, duración limitada, como fiebre del heno, enfermedad del suero,
a menudo con otros inmunosupresores como ciclofosfamida. Es urticaria, dermatitis por contacto, reacciones f!trmacológicas, pi
caduras de abeja, y edema angioneurótico, pueden suprimirse por
s.c
necesario Ser cauto al usar glucocorticoides en algunas formas
de vasculitis (p. ej. , poliarteritis nodosa), en las cuales las infec medio de dosis adecuadas de glucocorticoides administradas como
ciones fundamentales por virus de la hepatitis pueden tener una complementos del tratamiento primario. Ante enfermedad grave,
ico
participación patógena. Aun cuando los glucocorticoides están son apropiados los glucocorticoides por vía intravenosa (metil
indicados en esas circunstancias, hay al menos una considera prednisolona, 1 25 mg cada seis horas, o su equivalente). En en
ción teórica de que dichos medicamentos pueden complicar la fermedad menos grave, los antihistamínicos son los fármacos
ed
evolución de la infección viral al suprimir el sistema inmunita más adecuados. En la rinitis alérgica, los esteroides por vía
rio. Los glucocorticoides de acción más breve, como prednisona intranasal también pueden proporcionar alivio de los síntomas.
y metilprednisolona, se prefieren en lugar de los esteroides de
m
acción más prolongada como dexametasona, con el fin de facili Asma bronquial. Con frecuencia se utilizan corticosteroides
tar la disminución progresiva del compuesto, o la conversión a en asma bronquial (cap. 28). A veces se emplean en enfermedad
es
regímenes de tratamiento en días alternos, o ambos aspectos. pulmonar obstructiva crónica (COPD), en particular cuando hay
Weisman y Weinblatt ( 1 995) han propuesto lineamientos para algunos datos de enfermedad obstructiva reversible. Lós datos
nt
tratar los síndromes vasculíticos importantes. que apoyan la eficacia de los corticosteroides son mucho más
convincentes para el asma bronquial que para la enfermedad
u
Cuadros renales. La utilidad de los glucocorticoides ante ne pulmonar obstructiva crónica. El uso aumentado de corticoste
ap
fropatía también han sido objeto de considerables debates. Las roides en asma r(l'fleja una apreciación mayor de la participación
personas con síndrome nefrótico consecutivo a enfermedad con de la inflamación en la inmunopatogenia de este trastorno (Golds
cambio mínimo por lo general muestran buena respuesta al tra tein y col., 1 994). En crisis de asma graves que requieren hospi
w.
tamiento con esteroides y, en la actualidad, los glucocorticoides talización, la terapéutica enérgica con glucocorticoides por vía
se aceptan de manera uniforme como tratamiento de primera elec parenteral se considera esencial, aun cuando su inicio de acción
ww
ción tanto en adultos como en niños. Las dosis diarias iniciales se retrasa de 6 a J 2 h. Al principio se administran 60 a 1 20 mg
de prednisona son de 1 a 2 mg/kg de peso durante seis semanas, de metilprednisolona (o su equivalente) por vía intravenosa cada
seguidas por disminución progresiva y gradual de la dosis en el seis horas, seguidos por dosis diarias por vía oral de prednisona
transcurso de seis a ocho semanas, aunque algunos nefrólogos (40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. A continua
recomiendan tratamiento en días alternos. En 85% de los enfer ción se procede a efectuar la disminución gradual y progresiva
mos, se observan datos objetivos de reacción, como decremento de la dosis, y la supresión se planea para 1 0 días a dos semanas
de la proteinuria, en el transcurso de dos a tres semanas, y más luego del inicio del tratamiento con esteroides. En general, pos
de 95% de los pacientes tendrá remisión en el transcurso de tres teriormente es posible tratar a los enfermos con su régimen mé
meses. dico previo.
El cese de la terapéutica con esteroides suele complicarse Las exacerbaciones agudas menos graves de asma (así como
por recaída de la enfermedad, según se manifiesta por la protei los brotes agudos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
nuria recurrente. Los sujetos que muestran recaídas repetidas se suelen tratarse con periodos breves de glucocorticoides por vía
denominan resistentes a esteroides y a menudo se tratan con oral. En adultos, se administran 40 a 60 mg de prednisona a dia
otros inmunosupresores, como azatioprina o ciclofosfamida. En rio durante cinco días; asimismo, es posible que se requiera otra
la nefropatía consecutiva a lupus eritematoso sistémico, regu semana de tratamiento con dosis más bajas. Cuando se suprime
larmente también se hace un intento terapéutico con .glucocorti- la exacerbación aguda, los glucocorticoides regularmente pue
coides. den disminuirse de modo progresivo con rapidez sin que haya
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efectos nocivos importantes. Cualquier supresi6n de la funci6n requiere administración por vía sistémica. En general, se reco
suprarrenal casi siempre desaparece en una a dos semanas. En mienda que el uso ocular de glucocorticoídes se efectúe bajo la
la terapéutica de asma bronquial crónica grave (o, con menor supervisión de un oftalmólogo.
frecuencia, de enfermedad pulmonar obstructiva crónica) que Una prescripción habitual consta de solución (oftálmica) de
no se controla por medio de otras medidas, puede requerirse fosfato sódico de dexametasona al 0.1%, dos gotas en el saco
administración a largo plazo de glucocorticoides. Al igual que conjuntival cada cuatro hotas durante la vigilia, y fosfato sódico
con otros usos a largo plazo de esos compuestos, se utiliza la de dexamelasona al 0.05% en ungüento (oftálmico) al acostarse.
dosis más baja eficaz, y es necesario tener cuidado cuando se En inflamaciones del segmento posterior se requiere tratamien
intenta la supresión. Dados los riesgos del tratamiento a largo to por vía sistémica, y las dosis caracteristicas de prednisona o
plazo con glucocorticoides, tiene importancia especial documen su equivalente son de 30 mgldía, administrados por vía oral en
tar pruebas objetivas de una reacción (p. ej. , mejoría de las prue dosis divididas.
bas de función pulmonar). Además, esos riesgos dictan que la El tratamiento con glucocorticoides por vía local suele incre
terapéutica con glucocorticoide. a largo plazo se reserve para mentar la presión intraocular en ojos nonnales y exacerba la hi
individuos que no han presentado respuesta a regimenes ade pertensión intraocular en sujetos con antecedente de glaucoma.
coados con otros medicamentos (cap. 28). Este último no siempre es reversible al concluir la terapéutica
r
.a
En muchos pacientes, el uso de esteroides inhalados (con ma con glucocorticoides. Cuando se aplican éstos en los ojos du
yor frecuencia dipropionato de beclometasona. acetónido de rante más de dos semanas, es necesario vigilar la presión intra
om
triamcinolona, j/unisolida o budesonida) puede reducir la nece ocular.
sidad de corticosteroide. por via oral, o reemplazarlos por com La administración de glucocorticoides por vía local en indivi·
pleto (Bames, 1995). Además, muchos médicos recomiendan los duos con conjuntivitis bacteriana, viral o mic6tica, puede enmas
s.c
glucocorticoides inhalados en lugar de la teofilina por via onU carar datos de progresión de la infección, hasta que hay pérdida
que se recomendaba con anterioridad, en el tratamiento de niños irreversible de la visión. Los glucocorticoides están contraindi
con asma moderadamente grave, debido en parte a la toxicidad cados en la queratitis por herpes simple porque la progresión de
ico
conductual relacionada con el uso prolongado de teofilina (cap. la enfermedad puede generar opacidad irreversible de la cómea.
28). Cuando se utilizan según las recomendaciones, los gluco Los esteroides por via local no han de usarse para tratar lacera
corticoides inhalados son eficaces para disminuir la hiperre ciones y abrasiones mecánicas del ojo porque retrasan la cicatri
ed
actividad bronquial, con menos supresión de la función suprarre zación y favorecen la aparición de infección y la diseminación
nal que con los glucocorticoides por vía oral. Es posible que de la misma.
aparezca disfonía o candidiasis bucofaringea, pero la incidencia
sm
de ese tipo de efectos adversos puede reducirse de manera sus Cuadros cutáneos. Los glucocorticoides son muy eficaces en
tancial por medio de maniobras que disminuyen el depósito del el tratamiento de una amplia variedad de dermatosis inflamato
medicamento en la cavidad oral, como espaciadores y enjuagues rias. Como resultado, se dispone de muchas preparaciones y
te
de la boca. A últimas fechas, se ha revisado el estado en evolu concentraciones, de glucocortícoides de potencias variables por
ción de los glucocorticoides en la terapéutica del asma (Goldstein vía local. Un régimen característico en una erupción eccemato·
un
y col., 1994), y se comenta en detalle en el capitulo 28 . ss consta de hidrocortisona al 10/0 en ungüento, aplicada por vía
•
local dos veces al dia. La eficacia aumenta por medio de la apli
ap
Cuadros Infe.clolos. Aun cuando pareceria paradójico usar cación del esteroide local bajo una película oclusiva, como una
glucocorticoides inmunosupresores en enfermedades infeccio cubierta de plástico; lamentablemente, los vendajes oclusivos
w.
sas, hay un número limitado de situaciones en las cuales están también incrementan el riesgo de absorción sistémica, y éste
indicados en el tratamiento de infecciones por microorganismos puede constituir un problema importante cuando se aplican los
patógenos especificas (McGowan y col., 1992). Un ejemplo no glucocorticoides más potentes en piel inflamada. Los glucocor
ww
torio de ese tipo de efectos beneficiosos se observa en pacientes titoides se administran por vía sistémica en episodios graves de
con SIDA que presentan neumonia por Pneumocystis carinti, e trastornos dermatológicos agudos, así 'como en exacerbaciones
hipoxia de moderada a grave; la adición de glucocorticoides al de trastornos crónicos. En esas circunstancias� la dosis por lo
régimen antibiótico mejora la oxigenación y disminuye la inci general es de 40 mgldía de prednisona. El uso de esteroides por
dencia de insuficiencia respiratoria y la mortalidad. De manera via sistémica puede salvar la vida en pénfigo, que puede reque
similar, los glucocorticoides se han convertido en la terapéutica rir dosis diarias de hasta 120 mg de prednisona. En el capitulo
estándar en lactantes y niños de al menos dos meses de edad con 64, se expone con mayor profundidall la terapéutica de enferme
meningitis por Haemophilus influenzae tipo b, con decrementos dades cutáneas.
documentados del deterioro neurológico a largo plazo.
Cuadros del tubo digestivo. El tratamiento con glucocorti
Cuadros oculares. La farmacología ocular, incluso algunas coides está indicado en pacientes seleccionados con enfermedad
consideraciones en lo que se refiere al uso de glucocorticoides, intestinal inflamatoria (colitis ulcerosa crónica y enfermedad de
se expone en el capítulo 65. Los glucocorticoides se utilizan con Crohn). Los glucocorticoides pueden resultar beneficiosos
frecuencia para suprimir la inflamación en el ojo y pueden pre en individuos que no muestran reacción ante tratamiento más
servar la visión cuando se usan de manera apropiada. Se admi conservador (esto es reposo, dieta y súlfasalazina); los esteroi·
nistran por vía local en enfermedades de la parte externa del ojo des son más iltiles en las exacerbaciones agudas. En colitis ulce
y del segmento anterior del mismo, y alcanzan concentraciones rosa leve puede proporcionarse hidrocortisona (100 mg) mediante
terapéuticas en el humor acuoso después de instilación en el fondo una enema de retención, con efectos beneficiosos. En exacerba
de saco conjuntival. En enfermedades del segmento posterior se ciones agudas más graves, suele utilizarse prednisona por vía
Capítulo 59 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Hormona suprarrenocorticotrópica: esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1575
oral (10 a 30 mgldia). Para pacientes muy graves, con fiebre, Trombocitopenia. En trombocitopenia, se utiliza prednisona
anorexia, anemia y alteraciones del estado nutricional, deben (0.5 mglkg de peso) para disminuir la tendencia a la hemorragia.
emplearse dosis mayores (60 a 120 mg/dia de prednisona). Es En pacientes con enfennedad más grave, y para el inicio de la
posible que sobrevengan complicaciones importantes de la coli terapéutica de trombocitopenia idiopática, se emplean dosis dia
tis ulcerosa o la enfennedad de Crohn a pesar del tratamiento rias de prednisona ( 1 a 1 . 5 mg/kg de peso). Los sujetos con trom
con glucocorticoides, y estos últimos pueden enmascarar sínto bocitopenia idiopática resistente al tratamiento pueden mostrar
mas y signos de complicaciones como perforación intestinal y respuesta a la terapéutica intermitente con glucocorticoides a
peritonitis. dosis altas.
Destrucción autoinmunitaria de eritrocitos. Quienes presen
Cuadros hepáticos. El uso de corticosteroides en hepatopatía tan este padecimiento (esto es, anemia hemolítíca con prueba
ha despertado muchas controversias. Está claro que los gluco de Coombs positiva) reciben tratamiento con prednisona ( 1 mg/
corticoides resultan beneficiosos en hepatitis crónica activa au kg/dia). En presencia de hemólisis grave pueden utilizarse
toinmunitaria, en la cual hasta 80% de los enfennos muestra re dosis más grandes, con disminución lenta y progresiva a medida
misión histológica cuando recibe tratamiento con prednisona (40 que se reduce la anemia. En sujetos que muestran reacción,
a 60 mgldía al prinCipio, con disminución lenta y progresiva hasta tal vez se requieran dosis de sostén pequeñas durante varios
_
r
ministran dosis altas de prednisona (50 a 100 mg), junto con
.a
definida la participación de los corticosteroides en hepatopatía
de origen alcohólico; estudios recientes, incluso un metaanálisis otros inmunosupresores, y la mayoria de los enfermos permane
om
de los informes publicados con anterioridad, sugieren una parti ce bajo un régimen de sostén que incluye dosis más bajas de
cipación beneficiosa de la prednisolona (40 mgldía durante cua glucocorticoides.
tro semanas) en sujetos con indicadores de enfennedad grave Apoplejía y lesión de la médula espinal. Estudios recientes
s.c
sin hemorragia gastrointestinal activa (Carey, 1 992). Se requie han mostrado grandes decrementos de los déficit neurológicos
ren más estudios para confinnar o refutar la participación de los en personas con lesión aguda de la médula espinal tratadas con
esteroides en estas circunstancias. En hepatopatía grave hay ra metilprednisolona a dosis grandes (30 mglkg de peso al princi
ico
zones al menos teóricas por las cuales debe utilizarse predniso pio, seguidos por administración por vía intravenosa lenta de
lona en lugar de prednisona, que requiere conversión en el híga 5.4 mg/kg de peso por hora, durante 23 h), en el transcurso de
do para tener actividad. ocho horas luego de la lesión. La capacidad de los corticosteroi
ed
des a dosis altas para proteger contra lesión celular mediada por
radicales libres, como ocurre después de isquemia y reperfusión,
Cuadros malignos. Los glucocorticoides se utilizan en la qui
ha conducido a la creación de una serie de análogos 21-aminos�
sm
suprarrenocorticales
Edema cerebral. Los corticosteroides son útiles en la reduc
ción o la prevención del edema cerebral relacionado con parási Los glucocorticoides sintéticos potentes como la dexametasona
ww
tos y con neoplasias, en especial las metastásicas. Aunque sue se utilizan como compuestos diagnósticos en posibles casos de
len utilizarse para tratar edema cerebral causado por traumatismos hipercorticismo (Drth, 1995). Con el fin de distinguir entre las
o enfermedades cerebrovasculares, estudios clínicos controla· diversas causas de síndrome de Cushing, se utiliza ampliamente
dos no apoyan su utilización en esas situaciones. la prueba expresa de supresión COn dexametasona. La adminis
tración de 0.5 mg de esta última cada seis horas durante dos días
Cuadros diversos. Sarcoidosis. La sarcoidosis se trata con suprime de modo notorio la excreción de metabolitos de cortísol
corticosteroides (alrededor de 1 mg/kgldía de prednisona, o una en sujetos normales. no a.sí en aquéllos con síndrome de Cus
dosis equivalente de esteroides alternativos) para inducir remi hing. Esta prueba distingue entre sindrome de Cushing y au
sión. Las dosis de sostén, que a menudo se requieren durante mentos inespecíficos de la excreción de esteroides, como en
periodos prolongados, pueden ser tan bajas como de 10 mgldia obesidad o estrés. Después de tratamiento con dosis más altas (2
de prednisona. Esos enfennos, al igual que todos los pacientes mg cada seis horas) durante otras 48 h, los individuos con sín
que requieren tratamiento crónico con glucocorticoides a dosis drome de Cushing dependiente de la hipófisis (es decir, enfer
que exceden la velocidad de producción diaria nonnal, tienen medad de Cushing) regularmente muestran respuesta con excre
incremento del riesgo de tuberculosis secundaria; por ende, los ción disminuida de metabolitos del cortisol. Por último, los
individuos con una reacción positiva a tuberculina u otros datos pacientes con producción ectópica de honnona suprarrenocorti
de tuberculosis han de recibir tratamiento profiláctico contra esta cotrópica o con neoplasias suprarrenocorticales, casi nunca mues
última. tran supresión de los metabolitos de corticosteroides, aunque en
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ocasiones se han informado ejemplos de neoplasias sensibles de ma macular transitorio. La dosis habitual es de 250 mg
supresión. Con base en las considerables dificultades logísticas cada seis horas, con incrementos graduales de 250 mgl
en la prueba expresa de supresión con dexametasona, se ha uti� día a intervalos de una a dos semanas hasta que se alcanza
lizado una prueba de supresión con dexametasona durante toda el efecto bioquímico deseado, las acciones adversas impi
la noche para distinguir entre personas con síndrome de Cus
den los incrementos adicionales. o se alcanza una dosis
hing y quienes presentan aumentos falsos de las cifras de corti�
diaria de 2 g. Dado que la aminoglutetimida puede causar
costeroides. Después del uso de l mg de dexametasona a las
insuficiencia suprarrenal manifiesta, a veces relacionada
1 1 P. M , en pacientes normales se suprimirá la concentración de
.
cortisol a las 8 A.M. hasta menos de 5 mg/ l 00 mI. Posee impor con signos de deficiencia de mineraloeorticoides, se re
tancia recordar que esas pruebas no son perfectamente sensibles quiere tratamiento de reemplazo con glucocorticoides, y
ni específicas, lo cual exige que los resultados se interpreten en quizás estén indicados los complementos de mineraloeor
el contexto del paciente individual. Pueden requerirse otras prue� ticoides.
bas para establecer el diagnóstico.
r
tICO, y esto constituye su principal utilización clinica cap.
.a
INHIBIDORES DE LA BIOSINTESIS
49). A dosis mayores que las que se utilizan en tratamiento
DE ESTEROIDES
om
antimieótico, es un inhibidor eficaz de la esteroidogénesis
SUPRARRENOCORTICALES
suprarrenal y gonadal, principalménte debido a su bloqueo
y LA ACCION DE LOS MISMOS
de la actividad de C , ,,,o liasa de la P45017u' A dosis aun
s.c
altas. el ketoconazol también inhibe a la P450"" lo cual
Cinco fármacos han resultado útiles como inhibidores de
bloquea con eficacia la esteroidogénesis en todos los teji
la secreción suprarrenocortical. El mitotano (o p -DDD),
, '
en el capítulo 29).
mas citocromo P450 hepáticas por el ketoconazol dismi
nuye el metabolismo de esos antihistamínicos. lo que pro
ww
r
Unidos en su foOlla de tabletas original (METOPIRONE); es pro
.a
de regímenes yace en la determinación de la dosis apro
porcionada por el fabricante original como fármaco experimen
tal en una formulación diferente, por una necesidad compasiva, piada y en el establecimiento de métodos para vigilar a
om
'
para usos tanto diagnósticos como terapéuticos. esos enfermos, porque el bloqueo excesivo de los recepto
La metirapona se utiliza para probar la integridad del eje hi res de glucocorticoides plantea el riesgo de precipitar in
potalámico-hipofisario-suprarrenal. Los pacientes con deficiencia suficiencia suprarrenal aguda.
s.c
de la función de dicho eje por trastornos suprarrenales (insufi
ciencia suprarrenocortical primaria) o a consecuencia de defectos ico
hipotalámicos-hipofisarios (insuficiencia suprarrenal secunda PERSPECTIVAS
ria) son incapaces de alcanzar incrementos compensadores de la
producción de 17-hidroxlcorticosteroides. La prueba también es
Muchos de los usos clínicos actuales de los corticosteroi
ed
Antes de que se emplee metirapona, es necesario demostrar nica, se muestran promisorios para nuevos métodos de tra
la capacidad de la corteza suprarrenal para reaccionar a la hor tamiento, mientras que las acciones antiinflamatorias y
un
mona suprarrenocorticotrópica por medio de la prueba de esti metabólicas de los glucocorticoides estén mediadas por el
mulación con cosintropina, debido a dos razones: 1 ) la infonna mismo receptor, los esfuerzos por separar los efectos tera
ap
ción acerca de la función hipotalámica-hipofisaria sólo tiene péuticos deseados de las acciones secundarias indeseables,
importancia si las suprarrenales poseen capacidad de reacción a en gran parte no han dado buen resultado. Sin embargo, se
la hormona suprarrenocorticotrópica, y 2) el medicamento pue
w.
la P450ul¡Ju. lo que qisminuye la biosíntesis de aldosterona, este beneficioso. Se ha sugerido que el deflazacort, un deriva
efecto queda anulaqo por la producción de l l -desoxicorticoste do de la prednisolona con menor Iiposolubilidad, tiene
rooa, que también tiene actividad mineralocorticoide. En conse menos efectos sobre el metabolismo óseo, de carbohidra
cuencia, no ocurren las manifestaciones clínicas de deficiencia tos y de IIpidos, que la prednisolona. Se ha informado que
de mineralocorticoide; en realidad, la terapéutica prolongada con la budesonida, cuando se utiliza por vía local en enferme
metirapona puede producir hipertensión a consecuencia de ex.. dad intestinal inflamatoria o rinitis alérgica, posee efectos
ceso de mineralocorticoides. sistémicos disminuidos debido a metabolismo hepático
La metirapona se ha usado con buenos resultados para tra extenso de primer paso. Si esos resultados se confirman
tar el hipercorticismo que sobreviene por neoplasias suprarrena en otros estudios, quizá sea posible reducir un poco la fre
les o por producción ectópica de hormona suprarrenocorticotrópica
cuencia de efectos adversos vinculados cón el tratamiento
por ne0plasias. Hay controversias con respecto a su uso, sea sola
con glucocorticoides.
o en combinación con otros medicamentos, en el tratamiento de
síndrome de Cushing consecutivo a hipersecreci6n de honnona De manera alternativa, es posible que el mejor entendi
suprarrenocorticotrópica por la hipófisis (Miller y Crapo, 1 993). miento de la patogenia de algunos efectos adversos de la
Un efecto secundario frecuente en el tratamiento prolongado es terapéutica con glucocorticoides identifique fármacos cuya
el hirsutismo. que se retaciona con la síntesis de andr6genos su administración concurrente pueda aminorar tales efectos.
prarrenales a cifras altas debido al bloqueo enzimático. Por ejemplo, algunos expertos recomiendan medidas para
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disminuir la incidencia de osteoporosis inducida por glu ción, bajo riesgo de parto prematuro, debe considerarse el
cocorticoides, como complementos de Ca'+ y vitamina D tratamiento con corticosteroides (Anónimo, 1 994). Dado
junto con ejercicio con levantamiento de peso (cap. 61). que alrededor de 7 a 10% de los embarazos se complica
De modo similar, se han emitido informes de que la tera por parto pretérmino, un número considerable de madres
péutica concurrente con hormona del crecimiento puede (y fetos) recibirá inyecciones prenatales de glucocorticoi
disminuir el retraso del crecimiento relacionado con corti des si esas recomendaciones se convirtieran en el estándar
costeroides que se observa en niños. El grado en que la de cuidado. Se espera que este método conducirá a un de
comprensión mejorada de mecanismos pueda generar me cremento importante de la insuficiencia respiratoria con
didas preventivas para esos efectos adversos y otros, po secutiva a deficiencia de agente tensoactivo en pulmones
drá disminuirse la morbilidad relacionada con el uso de inmaduros. Con base en informes de defectos vinculados
corticosteroides. con el desarrollo en animales que recibieron tratamicnto
Un método potencial final para reducir las complica prenatal con esteroides, es dificil emitir pautas definitivas
ciones por la administración de corticosteroides se deriva en cuanto a las indicaciones absolutas para tratamiento con
del mayor entendimiento de las maneras en que los recep glucocorticoides. Aun cuando el panel del consenso de los
r
tores de corticosteroides interactúan con otras vías de trans National Institutes of Health sugirió que ese tratamiento
.a
ducción de señal dentro de la célula. A medida que se apren no plantea mayor riesgo de deterioro del desarrollo neuro
om
de más acerca de los mecanismos precisos por los cuales lógico (Anónimo, 1 994), no se encuentran definidos por
los glucocorticoides interactúan con esas vías para ejercer completo los efeetos a largo plazo sobre el crecimiento y
acciones antiinflamatorias, pueden crearse nuevas clases el desarrollo neurológicos.
s.c
de medicamentos que imitan los efectos de los corticoste Una segunda situación en la cual se han empleado este
roides. Por ejemplo, la creación de inmunosupresores po roides durante el periodo prenatal es la terapéutica de fe
tentes como la ciclosporina y el tacrolimo (FK506) ha tos en riesgo de portar hiperplasia suprarrenal congénita
ico
mejorado de modo notorio las tasas de resultados satisfac (Speiser y New, 1994). Aquí, el objetivo es suprimir la
torios del trasplante de órganos, lo cual permite el uso de producción anormal de andrógenos in utero, lo cual prote
ed
dosis más bajas de glucocorticoides y disminuye las com ge a los fetos femeninos contra masculinización de los
plicaciones a largo plazo (cap. 52). Como se mencionó, genitales externos. Los estudios en un número limitado de
esos fármacos tienen al menos intersección parcial con la pacientes en riesgo apoyan la eficacia de este método para
sm
vida de activación de la transcripción de proteína activa disminuir el grado de masculinización de fetos con errores
dora I en los linfocitos, lo cual proporciona un fundamen congénitos de la esteroidogénesis, lo que disminuye la ne
te
to para sus efectos inmunosupresores comunes. Los nue cesidad de cirugía reconstructiva en esos pacientes. Que
vos medicamentos, que también influyen sobre la cascada dan por definir el régimen terapéutico óptimo, las accio
un
de activación de linfocitos, pueden proporcionar fárma nes a largo plazo sobre el crecimiento y el desarrollo, así
cos antiinflamatorios e inmunosupresores con menos ac como la participación del tratamiento con glucocorticoi
ap
nel de consenso de los National Institutes of Health reco manera sistemática un diagnóstico definitivo de hiperpla
mendó que en todos los fetos de 24 a 34 semanas de gesta- sia suprarrenal congénita.
Véase una exposición adicional con respecto a enfermedades de la corteza suprarrenal en el capítulo 335 en HarrisQn:
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Los autores desean agradecer al Dr. Robert C. Haynes, Jr., autor de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The
Pharmacologica/ Basis 01 Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.