DARBEPOETINA

CONCEPTO

La Dra. Pilar Sánchez Collado, investigadora del Instituto de Biomedicina de la

Universidad de León, nos explica que “Es un fármaco estimulador de la
eritropoyesis (ESA) de segunda generación; se trata de la versión sintética
(recombinante) de la eritropoyetina (EPO), una hormona humana natural
producida por los riñones.” (1)

La darbepoetina, igual que su equivalente natural (EPO), estimula

la eritropoyesis, es decir, la producción de eritrocitos (también llamados glóbulos
rojos o hematíes).”

Se produce por tecnología ADN recombinante en células de hámster chinos, y

se diferencia de la eritropoyetina natural en que contiene dos cadenas más
de oligosacáridos. La proteína está formada por 165 aminoácidos.

Su mecanismo de acción es idéntico al de la eritropoyetina (EPO), sustancia

dopante tristemente famosa en el mundo del ciclismo: permite aumentar la
cantidad de glóbulos rojos en la sangre, células encargadas del transporte de
oxígeno.

De este modo se incrementa la cantidad de oxígeno que llega a los músculos,

permitiendo al deportista trabajar de forma más eficaz y retrasando la aparición
de la fatiga.

Como otra definición más sencilla tenemos que es una sustancia producida en
el laboratorio que estimula la médula ósea para que produzca glóbulos rojos.
Es un tipo de antianémico. (1)

USOS

En pacientes con Insuficiencia Renal Crónica pueden necesitarse dosis más

altas para individuos que cambian a epoyetina alfa en comparación con
pacientes no tratados previamente. Puede causar edema, fatiga, trastornos GI,
cefaleas, cambio en la presión arterial, fiebre, arritmia/paro cardiaco, infecciones
y mialgias. (2)
En pacientes con Cáncer se debe usar, sólo para anemia por quimioterapia
mielosupresora; no es eficaz para reducir la necesidad de transfusiones en
pacientes con anemia no causada por quimioterapia. Usar la dosis más baja para
evitar las transfusiones y no superar niveles de hemoglobina > 12 g/dl’se ha
descrito una frecuencia aumentada de episodios adversos, incluida mortalidad y
episodios vasculares trombóticos. También se ha descrito la reducción de la
supervivencia y del tiempo hasta la progresión del tumor en pacientes con varios
tipos de cáncer. (2)

PRECAUSIONES

No administrar dosis más altas y usar la mínima, que mantendrá los niveles de
hemoglobina para evitar la necesidad de transfusiones de sangre recurrentes;
evaluar y tratar otras causas de anemia; seguir siempre las instrucciones de
ajuste de dosis e interrumpir si el paciente sigue dependiendo de las
transfusiones. (2)

DARBEPOETINA ALFA

PRESENTACIONES

Jeringa precargada 10 mcg, 15 mcg, 20 mcg, 30 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 150
mcg y 300 mcg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y

niños mayores de 11 años.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Darbepoetina alfa se presenta listo para su administración en jeringas

precargadas.

Darbepoetina alfa puede administrarse como una inyección subcutánea o

intravenosa una vez a la semana. Algunos pacientes se han tratado
satisfactoriamente administrándoselo cada dos semanas. La vía subcutánea es
preferible para los pacientes que no están recibiendo hemodiálisis con objeto de
evitar la perforación de venas periféricas. El objetivo del tratamiento es aumentar
la hemoglobina por encima de los 11 g/dl (6,8 mmol/l). El nivel exacto de la
hemoglobina por encima de estos 11 g/dl (6,8 mmol/l) debe establecerse
individualmente para cada paciente. Deben evitarse aumentos de la
hemoglobina superiores a los 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semanas o niveles de
hemoglobina superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l). Los ensayos clínicos realizados
muestran que las respuestas de los pacientes son variables. No obstante, las
recomendaciones posológicas siguientes deberán seguirse inicialmente tanto en
adultos como en niños para posteriormente ajustarse según lo indique la clínica.

El tratamiento con Darbepoetina alfa se divide en dos etapas:

 Fase de corrección
 Fase de mantenimiento:

FASE DE CORRECCIÓN

La dosis inicial, tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 mg/kg de
peso corporal administrada en una única inyección semanal. Si el aumento de la
hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la
dosis se aumentar en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentara más
de una vez cada 4 semanas.

Si el aumento de la hemoglobina fuera superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) en 4

semanas, la dosis se reducirá entre un 25 y un 50%, dependiendo de la velocidad
de aumento de la hemoglobina. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7
mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1
mmol/l), y luego se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente
25% inferior a la dosis previa. La hemoglobina se medirá cada una o dos
semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se medirá
periódicamente.

FASE DE MANTENIMIENTO

La concentración exacta de hemoglobina a alcanzar por encima de 11 g/dl (6,8

mmol/l) se establecerá individualmente para cada paciente. Si fuera necesario
ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda
ajustar la dosis en un 25%. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l),
se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l)
y posteriormente se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente
25% inferior a la dosis previa.

Después de un ajuste de la dosis, se monitoriza la hemoglobina cada una o dos

semanas.

Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se

controlara la hemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan
hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de
hemoglobina.

La experiencia clínica ha mostrado que los pacientes tratados con r-HuEPO dos
o tres veces a la semana pueden pasar a Darbepoetina alfa una vez a la semana
y que los pacientes tratados con r-HuEPO una vez a la semana pueden cambiar
a Darbepoetina alfa cada dos semanas.

La dosis inicial de Darbepoetina alfa (mg/kg) puede calcularse dividiendo la dosis

semanal total de r-HuEPO (IU/semana) por 200. Debido a la variabilidad
individual, la dosis se ajustara a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se
haga la sustitución de r-HuEPO por Darbepoetina alfa se monitorizara la
hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración.

CONTRAINDICACIONES

 Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-HuEPO o a cualquiera de los

excipientes.
 Hipertensión mal controlada.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los

niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Se
recomienda tratamiento suplementario con hierro en los pacientes cuya ferritina
sérica es inferior a 100 mg/l o cuya saturación de transferrina es inferior al 20%.

Aunque poco frecuente, la falta de respuesta al tratamiento con Darbepoetina

alfa debe investigarse para conocer sus causas. Deficiencias de Ácido fólico o
de vitamina B12 reducen la efectividad de los factores estimuladores de la
eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Igualmente, la intoxicación grave
por aluminio, las infecciones inter-recurrentes, los episodios traumáticos o
inflamatorios, las pérdidas ocultas de sangre, la hemolisis o la fibrosis medular
pueden comprometer la respuesta eritropoyetica.

La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes con insuficiencia renal
crónica, particularmente durante el inicio del tratamiento con Darbepoetina alfa.
Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con el tratamiento
antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la presión arterial fuera
difícil de controlar mediante la implantación de medidas apropiadas, la
hemoglobina puede reducirse disminuyendo o interrumpiendo la dosis de
Darbepoetina alfa.

En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad

isquémica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de
hemoglobina a alcanzar deben establecerse individualmente. En estos pacientes
el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl, a no ser que una sintomatología
grave como la angina.

La presencia de enfermedad hepática activa fue motivo de exclusión en todos

los ensayos clínicos de Darbepoetina alfa. Por tanto, no se dispone de datos en
pacientes con la función hepática alterada. Debido a que el hígado es la principal
vía de eliminación del Darbepoetina alfa y de la r-HuEPO, Darbepoetina alfa debe
administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el

tratamiento con Darbepoetina alfa. Se ha descrito elevación de los niveles de
potasio en algunos pacientes tratados con Darbepoetina alfa, aunque, no se ha
establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos
o una elevación de los mismos debería considerarse la discontinuación del
tratamiento con Darbepoetina alfa hasta que dichos niveles sean corregidos.

Darbepoetina alfa debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia
de las células falciformes o epilepsia.
La utilización de Darbepoetina alfa por sujetos sanos puede producir un aumento
excesivo del volumen de la masa globular. Esto puede asociarse a
complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar a tener
consecuencias fatales.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE

INTERACCIÓN

Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de

Darbepoetina alfa con otras substancias. Sin embargo, dado que la ciclosporina
se une a los glóbulos rojos, existe una interacción potencial con este
medicamento. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente con
ciclosporina, los niveles de ciclosporina en sangre deberán monitorizarse y la
dosis de ciclosporina ajustarse a medida que aumente el hematocrito.

EMBARAZO Y LACTANCIA

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Darbepoetina alfa en

mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo,

el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto.

Debe tenerse precaución a la hora de recetarlo a mujeres embarazadas.

Darbepoetina alfa no debe administrarse a mujeres lactantes debido a la falta de

experiencia clínica. En caso de que la administración de Darbepoetina alfa fuera
absolutamente necesaria, se deberá interrumpir la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad de Darbepoetina alfa se ha evaluado con los datos de una base de

datos integrada de aproximadamente 1.600 pacientes con insuficiencia renal
crónica tratados durante un periodo de hasta 24 meses. Los datos de ensayos
controlados presentados incluyen 1578 pacientes tratados con Darbepoetina alfa
y 591 tratados con r-HuEPO. El porcentaje de pacientes que abandonaron el
tratamiento debido a efectos adversos fueron 2% de Darbepoetina alfa y 4% de
r-HuEPO.

Las reacciones adversas atribuibles al tratamiento con Darbepoetina alfa fueron

hipertensión y trombosis de los accesos vasculares. Sin embargo, en la base de
datos integrada, ninguno de estos efectos estuvo asociado con un nivel de
hemoglobina (< 12 frente a > 12 g/dl) o de la velocidad de aumento de la
hemoglobina (< 1,1 a < 2,2 a < 3 g/dl hemoglobina durante 4 semanas).

En los ensayos en los que Darbepoetina alfa se administraba por vía subcutánea,
se comunica dolor en el lugar de la inyección atribuido al tratamiento. Este dolor
se observa con más frecuencia que con r-HuEPO. El dolor era generalmente leve
y transitorio y ocurría predominantemente después de la primera inyección.

La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el

tratamiento con Darbepoetina alfa en los ensayos clínicos fue:

Sistema Incidencia Reacción

corporal adversa
Sistema Frecuente Dolor de cabeza
Nervioso (>1%,  10%)
Central/Sistema
Nervioso
Periférico
Sistema Frecuente Hipertensión
Cardiovascular (>1%,  10%)
Desordenes Frecuente Trombosis en los
vasculares (>1%,  10%) accesos
vasculares
Lugar de la Frecuente Dolor en el lugar
inyección (>1%,  10%) de la inyección

Las demás reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observaron

en un 1% o menos (poco frecuentes o raras), la mayoría fueron de gravedad leve
a moderada y consistentes con la comorbilidad esperada en este grupo de
pacientes.
SOBREDOSIS

El margen terapéutico de Darbepoetina alfa es muy amplio. Incluso a niveles

séricos muy elevados, no se han observado síntomas de sobredosis.

En caso de policitemia, se debería suspender temporalmente la administración

de Darbepoetina alfa. Si fuera clínicamente necesario, se puede hacer una
flebotomía.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Propiedades farmacodinamias

La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteica endógena que

es el principal regulador de la eritropoyesis por medio de su interacción
específica con el receptor de la eritropoyetina presente en las células
progenitoras eritroides de la medula ósea. La producción de eritropoyetina tiene
lugar y se regula principalmente en el ri��n en respuesta a cambios en la
oxigenación tisular. Trabajos de investigación han establecido que el contenido
de ácido si�lico de los azúcares de la eritropoyetina tiene un efecto importante
sobre el aclaramiento sérico y que este es el principal determinante de la
actividad in vivo.

Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la

hormona endógena. Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a
N mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas humanas
recombinantes (r-HuEPO) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son
indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este
mayor contenido de carbohidratos, darbepoetin alfa tiene una vida media
terminal superior a las r-HuEPO y, consiguientemente, una mayor actividad in
vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetin alfa y las r-HuEPO
tienen idénticos mecanismos de acción y la darbepoetin alfa mantiene la gran
especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por las r-HuEPO.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Debido a su mayor contenido en carbohidratos, los niveles de darbepoetin alfa

en la circulación permanecen por encima de la concentración mínima necesaria
para estimular la eritropoyesis durante más tiempo que la dosis molar
equivalente de r-HuEPO, permitiendo que darbepoetin alfa se administre con
menos frecuencia para obtener la misma respuesta biológica.

La farmacocinética de darbepoetin alfa se ha estudiado clínicamente en

pacientes con insuficiencia renal después de la administración por vía
subcutánea e intravenosa. La vida media terminal de darbepoetin alfa es de 21
horas (SD 7,5) al administrarla por vía intravenosa y de 49 horas (SD 15,2) al
administrarla por vía subcutánea. El aclaramiento de darbepoetin alfa es de 1,9
ml/hr/kg (SD 0,56) y el volumen de distribución (Vss) es aproximadamente igual
al volumen del plasma (50 ml/kg). La biodisponibilidad es del 37% tras la
administración subcutánea. En los ensayos clínicos se observa acumulación
mínima con ambas vías de administración. Los ensayos preclínicos han
demostrado que el aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2% del aclaramiento
total) y no afecta a la vida media en el suero. Darbepoetin alfa sufre un gran
metabolismo, probablemente por las sialidasas con la consiguiente eliminación
de la forma resultante por el hígado.

Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con Darbepoetina alfa en
ensayos clínicos europeos, con objeto de determinar la dosis necesaria para
mantener la hemoglobina. No se observaron diferencias en la dosis media
semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa.
DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

En todos los ensayos en ratas y perros, Darbepoetina alfa produjo un aumento

marcado de la hemoglobina, hematocrito, recuento de los glóbulos rojos y de los
reticulocitos, que se correspondían con los efectos farmacológicos esperados.
Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron siempre
relacionadas a un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión
tisular debida a un aumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se
incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica así como un ensanchamiento del
complejo ECG-QRS en perros pero sin que se observara arritmia ni efecto sobre
el intervalo QT.

Darbepoetina alfa no mostró ningún potencial genotoxico ni tuvo ningún efecto

sobre la proliferación de las células no hematopoyéticas in vitro o in vivo

En los ensayos realizados en ratas y conejos no se observó� ninguna evidencia

clínicamente relevante de efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo
embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto. La transferencia a la placenta fue
mínima. No se detectaron alteraciones de la fertilidad.