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Captulo 59

Hepatitis aguda. Diagnstico diferencial


y tratamiento
A. Daz

Seccin de Aparato Digestivo.


Hospital Infanta Leonor. Madrid

Introduccin accidental en el que se realiza seguimiento serolgico del


paciente. Cronifica entre un 50 - 80%.
Definicin de hepatitis - La hepatitis D (delta) precisa de la infeccin coinciden-
te (coinfeccin) o previa (sobreinfeccin) del virus de la
La hepatitis aguda es un trmino clinicopatolgico inespecfico hepatitis B. Afecta al 5% de las hepatitis B crnicas,
que abarca todos los trastornos que se caracterizan por lesin con un riesgo de cronificacin del 100% en la sobrein-
hepatocelular y pruebas histolgicas de actividad necroinfla- feccin y menor del 5% en la coinfeccin, aunque esta
matoria. Se caracteriza por un aumento importante de las ltima tiene un mayor riesgo de progresin a formas
transaminasas (generalmente superior a 500 U/l o alrededor fulminantes.
de 100 veces el lmite superior de la normalidad), a veces con - La hepatitis E constituye el 1% de las hepatitis vricas agu-
ictericia y sntomas generales, como astenia e hiporexia. das. Endmica de pases asiticos y centroamericanos.
Tiene riesgo de evolucin hacia una forma fulminante en el
20% de las gestantes. No evoluciona a la cronicidad.
Etiologa de la hepatitis aguda
- Otros virus como el citomegalovirus, Ebstein - Barr y her-
pes simple pueden igualmente producir afectacin hepti-
Las causas ms frecuentes son las infecciones por virus hepa-
ca, por lo general leve.
totropos (hepatitis A, B, C, D y E). Con menos frecuencia se
deben a ingesta de txicos o medicamentos. Otras causas
Hepatitis txicas
menos frecuentes son la hepatitis autoinmune, la hepatitis
Constituyen entre un 2 - 5% de las hepatitis agudas y el 20 -
alcohlica aguda o la Enfermedad de Wilson, entre otras.
50% de las hepatitis fulminantes.
- Las intoxicaciones por frmacos son mltiples. Destacamos
Un paciente con una hepatitis aguda no requiere de mayores
por su frecuencia:
cuidados que el reposo domiciliario (actividad psquica y fsica
El Paracetamol es la causa ms frecuente. El riesgo de
segn tolerancia individual) y mantener una buena hidratacin
toxicidad es dosis dependiente y aparece generalmente
y adecuados aportes nutricionales. Pero en todo cuadro de
a partir de 10 gramos, aunque en alcohlicos puede
estas caractersticas se deben realizar controles analticos para
aparecer antes.
descartar un cuadro ms grave que curse con insuficiencia
La Isoniacida produce un cuadro agudo en el 1% de los
heptica grave y requiera de un control ms estrecho.
pacientes, dosis independiente, pero no es necesaria la
retirada del mismo hasta superar 5 veces los valores de
Clasificacin de las hepatitis agudas transaminasas, ya que suelen normalizarse tras las pri-
meras semanas.
En la Tabla 1 se muestran las diferentes etiologas posibles de
- La intoxicacin por productos de herboristera y plantas
una hepatitis aguda.
medicinales presenta una incidencia creciente en los lti-
mos aos, y es obligado descartarlo en la anamnesis.
Etiolgica - La intoxicacin por hongos, especialmente en poca otoal,
En base a la etiologa se distinguen: destacando por su frecuencia y gravedad, las amanitas
phalloides, virosa y verna, prcticamente mortales si no se
Hepatitis vricas instaura un diagnstico precoz.
Constituyen el 90% de las hepatitis agudas.
- La hepatitis A constituye el 50% de las hepatitis vricas Hepatitis aguda alcohlica
agudas. Nunca evoluciona a la cronicidad. Este cuadro suele acontecer en alcohlicos crnicos tras un
- La hepatitis B constituye un 20% de las hepatitis agudas, perodo de aumento del consumo habitual. Suele cursar
con una tendencia a la cronicidad entre un 5 - 10% en con nuseas, vmitos, astenia, anorexia y hepatomegalia
adultos, pero superior en recin nacidos (mayor del 95%) dolorosa, seguidos de ictericia colestsica y ocasionalmen-
y en la poblacin infantil (20 - 30%). te fiebre, dolor abdominal e incluso ascitis. En las formas
- La hepatitis C es muy raro que se detecte en fase aguda por graves cursa con una mortalidad en el primer mes de entre
su clnica oligo - asintomtica, salvo en casos de pinchazo un 15 - 40%.

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Hepatitis autoinmune primeras semanas de vida o como hepatomegalia en la


Indistinguible de otra etiologa de hepatitis aguda, debe sospe- edad infantil. La evolucin es diversa pudiendo progresar a
charse ante la ausencia de una etiologa viral o txica. Se una hepatopata crnica con hipertensin portal en el 70%.
caracteriza por una marcada elevacin de inmunoglobulinas y - Las porfirias pueden cursar de forma aguda tras la ingestin
la presencia de autoanticuerpos. Un tratamiento precoz con de frmacos liposolubles, hormonas o alcohol, durante el
corticoides puede evitar la progresin a formas graves de perodo premenstrual o el ayuno prolongado, y suelen res-
lesin heptica aguda y de lesin crnica. ponder tras la administracin de glucosa o hematina.
- El Sndrome de Reye es una esteatosis heptica microvesi-
Hepatitis isqumica cular en nios, generalmente tras una infeccin viral y/o
La isquemia heptica suele producirse en procesos que cursan toma de salicilatos. Cursa generalmente de forma fulmi-
con un compromiso de la perfusin heptica y, por tanto, en el nante, por lo que debe sospecharse ante un cuadro de
contexto de un shock de cualquier origen o tras administracin insuficiencia heptica aguda grave en este contexto.
de frmacos vasoconstrictores potentes. Cursa con marcada
elevacin de transaminasas que descienden rpidamente. Otras etiologas
- La esteatosis heptica aguda del embarazo es un cuadro
Hepatitis aguda por enfermedad metablica que acontece en el tercer trimestre, de patogenia desco-
- La Enfermedad de Wilson puede cursar en alguna ocasin nocida, que puede seguir un curso grave, siendo el parto
como una hepatitis aguda con un curso autolimitado o evo- rpido su tratamiento. Se asocia a estados de preeclamp-
lucionar con hipertransaminasemia persistente. Debe sos- sia, gestacin gemelar y estado nulparo.
pecharse en un nio o adolescente con hepatitis aguda en - La infiltracin tumoral puede manifestarse como un cuadro
ausencia de las causas anteriormente citadas. de deterioro de funcin heptica agudo.
- La deficiencia de alfa - 1 - antitripsina suele cursar como un - El Sndrome de Budd - Chiari, u obstruccin del drenaje
sndrome colestsico con ictericia, coluria y acolia en las heptico, generalmente por trombosis de las venas supra-

Tabla 1. Etiologas de las hepatitis agudas

Etiologas de la hepatitis agudas Observaciones

Hepatitis virales
Virus de la hepatitis A Excepcional. En portadores de VHB y VHC.
Virus de la hepatitis B Causa ms frecuente en nuestro medio.
Virus de la hepatitis C
Virus de la hepatitis D Especialmente en casos de coinfeccin con VHB.
Virus de la hepatitis E Especialmente en embarazo: 20%.
Otros virus hepatotropos CMV, Ebstein - Barr, Herpes simple, Paramixovirus, Adenovirus.

Hepatitis txicas
Acetaminofeno (paracetamol) Causa ms frecuente en pases anglosajones.
Aumento de incidencia en los ltimos aos.
Antimicrobianos Isoniacida, nitrofurantona, tetraciclinas, eritromicina, cido clavulnico, quinolonas.
Antiepilpticos Valproato sdico, fenitona.
Psicolpticos Antidepresivos tricclicos.
Hierbas medicinales Ginseng, Teucrium polium, aceite de penniroyal.
Otros Sales de oro, xtasis, propiltiouracilo, troglitazona.

Txinas
Txicos industriales
Intoxicacin por Amanita
Toxina emtica de Bacillus cereus
Cianobacterias

Miscelnea
Enfermedad de Wilson
Esteatosis heptica aguda del embarazo
Sndrome de Reye
Hepatitis autoinmune
Infiltracin tumoral (linfoma, leucemia, enf. metastsica)
Hepatitis isqumica
Golpe de calor
Malaria
Sndrome de Budd - Chiari
Drepanocitosis
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hepticas, puede dar un cuadro de deterioro agudo y, en Tabla 2. Poblacin de riesgo de infeccin por VHA
algunos casos, de fallo heptico fulminante.
Nios, familiares y empleados de colegios o guarderas
Por gravedad Personal de instituciones asistenciales a minusvlidos
La clnica de una hepatitis aguda puede presentarse desde for- Alimentos o aguas contaminados
mas completamente asintomticas hasta rpidamente progre- Viajeros a lugares endmicos
sivas. En funcin de la gravedad clnico - evolutiva de las hepa- Militares acuartelados
titis agudas pueden distinguirse las siguientes formas: Drogadiccin intravenosa
a. Hepatitis asintomtica o subclnica: Aquella que cursa sin Hemoflicos tratados con Factores VIII o IX
sntomas clnicos.
b. Hepatitis clnica no grave: Aquella que cursa con clnica sin
signos de gravedad y cuya evolucin es variable segn la VHA. En los pases desarrollados la edad de infeccin es mayor,
etiologa. y se infectan sobre todo los individuos pertenecientes a grupos
- Durante el perodo inicial de duracin variable de prdro- de riesgo (Tabla 2). La tasa de seropositividad de anti - VHA
mos, las manifestaciones son inespecficas, siendo las en Espaa se sita en torno a un 50% en la poblacin adulta,
ms frecuentes: astenia, malestar general, nuseas y habiendo disminuido las tasas de seroprevalencia en nios,
vmitos, dolor en hipocondrio derecho, fiebre, diarrea, adolescentes y adultos jvenes debido a la mejora de las con-
artralgias y lesiones cutneas. diciones higinico - sanitarias.
- Durante el perodo de estado (2 - 6 semanas), aparece la
ictericia cutneo - mucosa, coluria e hipocolia, mejorando Clnica
generalmente las manifestaciones de la fase anterior. La infeccin por VHA no se ha demostrado que pueda cronifi-
c. Hepatitis prolongada: Aquella en que se produce un carse. La edad de adquisicin es un factor que determina en
aumento de la duracin de las fases de prdromos o de parte la presentacin clnica, de forma que las infecciones en
estado con algunas reagudizaciones. En la hepatitis A ocu- nios suelen ser subclnicas, mientras que en adultos suelen
rre en el 5% y evoluciona siempre a la curacin, mientras ser sintomticas e incluso graves. El perodo de incubacin
que para la hepatitis B y C pueden ser signos de cronifica- entre la ingestin y el inicio de los sntomas vara entre 15 -
cin. No obstante, en estos casos deber descartarse una 50 das. La infectividad alcanza su pico durante el perodo de
sobreinfeccin por otro virus. incubacin tardo.
d. Hepatitis grave: Es aquella en la que aparecen ictericia,
coagulopata y encefalopata en ausencia de enfermedad Los sntomas son los tpicos de una hepatitis aguda clnica no
heptica previa. Aunque no existe un consenso claro en la grave. La ictericia aparece en el 30% de los nios y en casi
terminologa de las hepatitis agudas graves, se distinguen todos los adultos. Dura 2 semanas aproximadamente y si es
las dos siguientes situaciones clnicas: muy intensa puede ocasionar prurito. Las transaminasas
Insuficiencia heptica aguda grave (IHAG): Se define empiezan a aumentar en el perodo prodrmico y alcanzan su
cuando existe una coagulopata asociada persistente (de pico al inicio de la fase ictrica (cifras por encima de 500 U/l,
forma prctica la que no responde a la administracin habitualmente ALT es mayor que AST). La bilirrubina aumenta
parenteral de vitamina K). La coagulacin, en esta situa- ms tardamente y permanece elevada durante ms tiempo,
cin, es el principal indicador de funcin heptica. no sobrepasando normalmente los 10 mg/dl.
Fallo heptico fulminante (FHF): Es el estadio ms grave
de deterioro agudo de la funcin heptica. Su caracters- La gravedad de la enfermedad depende de diversos factores,
tica fundamental es la aparicin de un cuadro de ence- entre los que destacan la edad en el momento de la infeccin
falopata heptica asociado a los sntomas clnicos de o la existencia de una hepatopata subyacente. La presenta-
una hepatitis aguda con criterios de IHAG. Todo pacien- cin es fulminante en el 1% de los casos, siendo ms frecuen-
te con FHF debe ser atendido en una Unidad de te en mayores de 50 aos o menores de 10 aos, y en aque-
Hepatologa con Trasplante Heptico, dado que ste es llos con una hepatopata preexistente.
el principal recurso teraputico en estos pacientes. Ms
adelante se comenta con detalle este cuadro. Existen dos variantes de la hepatitis aguda A: la hepatitis
colestsica prolongada, ms frecuente en adultos y la hepati-
Hepatitis agudas virales tis recidivante, tanto en nios como en adultos, caracterizada
por la recurrencia de la enfermedad cuando los sntomas
Virus de la hepatitis A haban desaparecido y las transaminasas se haban normaliza-
do. Ambas tienen un pronstico excelente.
Epidemiologa
El Virus de la Hepatitis A (VHA) se transmite casi exclusiva- Diagnstico
mente por va fecal - oral. La infeccin puede transmitirse por El mtodo de eleccin se basa en la deteccin en suero de anti-
va parenteral aunque es muy poco frecuente. cuerpos frente al VHA. En la fase aguda la deteccin de IgM
anti - VHA tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad
El VHA es el principal causante de hepatitis aguda en el muy elevada. Los ttulos de IgM descienden hasta hacerse
mundo. La infeccin afecta fundamentalmente a nios. La indetectables a partir del tercer o cuarto mes, aunque en el
edad de exposicin vara en relacin a la situacin socioecon- 25% se mantienen elevados ms all de los 6 meses.
mica del pas, siendo ms frecuente en situaciones de escasas Posteriormente se detectan anticuerpos IgG, que indican his-
condiciones sanitarias. En estas zonas prcticamente el 100% toria de infeccin previa e inmunidad permanente a la reinfec-
de la poblacin mayor de 10 aos posee anticuerpos anti - cin (Fig. 1).
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Sntomas

Infeccin ALT

IgG
IgM
Respuesta

Viremia

VHA en heces

0 1 2 3 4 5 6 7 7 9 10 11 12 13
Semana

Fig. 1. Cronograma serolgico de la hepatitis aguda A.

Tratamiento Diagnstico
De soporte. No son precisas restricciones fsicas ni dietticas, Se basa en la determinacin de marcadores serolgicos del
aunque adecundose al estado general del paciente. Se reali- VHB. La deteccin aislada del anticuerpo anti - HBs indica
zar ingreso hospitalario en caso de vmitos incoercibles o inmunidad adquirida mediante la vacunacin. En pacientes
evolucin a IHAG o FHF. infectados por el VHB y curados es frecuente la deteccin de
anti - HBs y anti - HBc. El anticuerpo anti - HBc se detecta a
Virus de la hepatitis B veces de forma aislada y su interpretacin es ms difcil, aun-
que suele indicar una infeccin resuelta. El HBsAg positivo ms
Epidemiologa de 6 meses indica cronicidad y, por tanto, infeccin activa. El
La hepatitis B crnica es un serio problema de salud pblica, HBeAg es un marcador de replicacin (Tabla 3).
ya que aproximadamente 300 millones de personas son porta-
doras del virus y segn la OMS es la novena causa de muerte Tratamiento
en el mundo. En zonas endmicas la transmisin se produce Medidas generales al igual que en otras hepatitis vricas
fundamentalmente de madres a hijos. En los pases de baja agudas. El tratamiento antiviral no est indicado salvo en
endemicidad la infeccin se propaga entre adultos con casos de fallo heptico fulminante, algo que no est del
prcticas de riesgo y en estos casos la cronificacin es poco todo demostrado.
frecuente.
Virus de la hepatitis C
Clnica
Las manifestaciones clnicas no difieren del resto de las hepa- Epidemiologa
titis agudas virales y oscilan entre la infeccin asintomtica y Se estima que la prevalencia global de la infeccin por el virus
el desarrollo de una IHAG o un FHF (en menos del 1% de los de la hepatitis C (VHC) es de un 3% con marcadas diferencias
casos). geogrficas (en Europa occidental y EEUU se cifra entre el 0,04
y el 1,1%). La incidencia de la hepatitis C aguda ha disminui-
El perodo de incubacin es de 60 - 180 das. El primer marca- do como consecuencia de la reduccin de la transmisin a tra-
dor serolgico en positivizarse es el anti - HBc tipo IgM, segui- vs de hemoderivados y las precauciones universales en actos
do del HBsAg y los marcadores de replicacin viral HBeAg y mdicos.
DNA del VHB. Suelen positivizarse 6 semanas despus de la
infeccin y aumentan hasta la aparicin de los sntomas y la Clnica
elevacin de las transaminasas que suele coincidir con el Se estima que el VHC es el responsable del 20% de los casos
perodo prodrmico. Las transaminasas suelen alcanzar valo- de hepatitis aguda, pero rara vez se diagnostica en esta
res mayores de 500 U/l y la bilirrubina no suele sobrepasar los fase. El perodo de incubacin es de 7 - 8 semanas. Los sn-
10 mg/dl. Los anticuerpos IgM anti - HBc suelen desaparecer tomas prodrmicos son inespecficos y generalmente leves o
a los 3 - 12 meses, los de tipo IgG permanecen durante aos. ausentes. Slo el 25% desarrolla ictericia. Entre el 15 y el
Los marcadores anti - HBs son los ltimos en aparecer e indi- 30% de los casos evolucionan hacia la resolucin de la infec-
can resolucin de la infeccin e inmunidad frente a la reinfec- cin, aunque a menor edad y el sexo femenino, parecen fac-
cin, aunque en el 5 - 12% de los individuos que curan la tores asociados a todava menor evolucin a la cro-
hepatitis aguda no aparecen estos anticuerpos. nicidad.
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Tabla 3. Marcadores serolgicos y virolgicos de la infeccin por VHB

Infeccin aguda Vacunacin Infeccin curada Infeccin crnica

HBsAg + (transitorio) - - + (persistente)


Anti - HBc Total + - + +
Anti - HBc IgM + - - +/-
Anti - HBs Aparece en la convalecencia + + -
DNA VHB + (transitorio) - - + (persistente)

Diagnstico Virus de la hepatitis D (DELTA)


Para el diagnstico virolgico y el seguimiento de los pacientes
con infeccin por VHC se utilizan dos tipos de anlisis: los Epidemiologa
directos que se basan en la cuantificacin (tcnicas cuantitati- En la actualidad la prevalencia de esta infeccin es menor por
vas) y caracterizacin (genotipo) de partculas virales en san- el mejor control de la infeccin por el VHB y la reduccin del
gre, y los indirectos que se basan en la bsqueda de anticuer- hacinamiento familiar. Hoy en da menos del 10% de los por-
pos especficos dirigidos frente al VHC (anti - VHC). En el caso tadores crnicos del VHB estn coinfectados por el VHD. Los
de sospechar una hepatitis aguda por virus C, se debern rea- grupos de riesgo de infeccin son ADVP y hemoflicos. La infec-
lizar una tcnica cuantitativa al tiempo que determinar la pre- cin por el virus de la hepatitis D (VHD) se adquiere por las
sencia de anticuerpos anti - VHC. mismas vas que la infeccin por el VHB. La transmisin sexual
es posible pero menor que la del VHB. La transmisin perina-
Diagnstico de la infeccin aguda por virus C: tal es muy poco frecuente.
aparicin temporal de los marcadores
Tras la exposicin al virus, el RNA - VHC es el primer marcador que La infeccin por el VHD ocurre nicamente en el contexto de
se detecta en sangre, demostrndose su presencia al cabo de tan una infeccin por VHB, en forma de coinfeccin (infeccin
slo 1 - 2 semanas. A continuacin la viremia persiste sin que haya simultnea por VHB y VHD) o sobreinfeccin en portadores
respuesta de anticuerpos (anti - VHC) durante un perodo (pero- previos de HBsAg. Las personas inmunizadas frente al VHB
do ventana) que vara entre pocas semanas y varios meses. En la tambin lo estn frente al VHD.
mayor parte de los pacientes estos anticuerpos se detectan 7 - 8
semanas despus del contacto (seroconversin), aunque hasta en Clnica
un 30% pueden mantenerse negativos 9 meses despus. Las manifestaciones clnicas de la hepatitis D aguda son
similares a las causadas por otros virus hepatotropos. La
En conclusin, en todo paciente en el que interese descartar un coinfeccin evoluciona generalmente hacia la curacin,
virus C como causa de una hepatitis aguda, adems de serologa aunque el riesgo de FHF es mayor que en las hepatitis B
se deber solicitar determinacin de viremia (RNA - VHC). agudas. Las sobreinfecciones delta se cronifican en ms del
90% de los casos. De forma excepcional, la sobreinfeccin
La mayor parte de los pacientes (55 - 85%), sobre todo los por VHD puede conducir a la eliminacin de la infeccin por
asintomticos, evolucionarn hacia una hepatitis crnica, VHB.
caracterizada por la persistencia de transaminasas elevadas,
RNA positivo y serologa positiva ms all de 6 meses tras el Diagnstico
contacto inicial. Un 10 - 20% de los pacientes normalizarn las Se basa en la deteccin srica de anticuerpos anti - delta. Los
transaminasas y negativizarn el RNA - VHC, pudiendo mante- anticuerpos IgM son marcadores de infeccin aguda y desapa-
ner la serologa positiva durante largos perodos de tiempo. recen pronto en pacientes con infeccin autolimitada; en los
Otro 10 - 20% de los pacientes presentarn cifras normales de pacientes en los que la infeccin se cronifica se detecta tanto
transaminasas con viremia y serologa positivas. IgM como IgG anti - delta durante mucho tiempo. Los anti-
cuerpos IgM anti - HBc son tiles para diferenciar entre una
Tratamiento coinfeccin y una sobreinfeccin. As, en la coinfeccin se
Parece que el genotipo no 1, presencia de sntomas, sexo detecta IgM anti - delta junto a IgM anti - HBc, mientras que
femenino y niveles altos de ALT predicen mejor respuesta al en la sobreinfeccin no se detecta el IgM anti - HBc.
tratamiento. El tratamiento consiste en Interfern Pegilado
(Peg - INF) a dosis de 1,5 microg/Kg/sem en el caso del Peg - Tratamiento
INF alfa 2b o 180 mcrog/sem en el caso del Peg - INF alfa 2a Medidas generales similares al resto de hepatitis agudas.
en monoterapia, si no han resuelto la infeccin espontnea-
mente a las 8 - 12 semanas del diagnstico. Virus de la hepatitis E
La duracin del tratamiento no est establecida. Se sugiere Epidemiologa
que el tratamiento debe durar 24 semanas. El tratamiento El virus de la hepatitis E (VHE) es el principal responsable de
durante 12 semanas ha demostrado ser inferior, con menores epidemias de hepatitis de transmisin entrica. Se transmite
tasas de respuesta virolgica sostenida. El tratamiento tiene por va fecal - oral, y el agua contaminada es el principal veh-
una alta tasa de xito, en torno al 80 - 90% de respuesta viro- culo de infeccin. Se observan cada vez ms casos autctonos
lgica sostenida. en Espaa.
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Clnica - Alcohol: Incrementa la hepatotoxicidad del paracetamol


La clnica es similar a la causada por otros virus de la hepati- (existe el llamado sndrome alcohol - acetaminofeno, en el
tis. El perodo de incubacin es de 15 a 60 das. El FHF es una cual se produce un fallo heptico grave con dosis bajas de
posible complicacin, ms frecuente en mujeres embarazadas, paracetamol al asociarlo a alcohol), de la cocana, del
sobre todo en el tercer trimestre. La relacin casos metotrexate, de la isoniacida y del halotano.
totales/mortalidad alcanza un 25% en embarazadas. - Interacciones medicamentosas: La asociacin de rifampici-
na con isoniacida, o del fenobarbital con algunos antide-
Diagnstico presivos.
Inicialmente el diagnstico se realizaba mediante la visualiza- - Enfermedades concomitantes:
cin por microscopa electrnica de las partculas VHE en suero, Artritis reumatoide: Mayor hepatoxicidad por cido ace-
heces o tejido heptico. Actualmente existen pruebas para tilsaliclico y por mesalazina.
detectar los anticuerpos de tipo IgM e IgG que permiten diferen- VIH: Mayor hepatotoxicidad por cotrimoxazol y por sul-
ciar la infeccin aguda de la pasada. En la prctica clnica el famidas. Mayor riesgo de hepatotoxicidad si se asocia
diagnstico de infeccin aguda por VHE se realiza por lo general hepatopata por virus B o C de la hepatitis.
por exclusin, ya que pocos laboratorios disponen de los tests Enfermedad heptica previa: En general estos pacien-
de diagnstico apropiados. Una historia de viaje a una zona tes no tienen ms riesgo de hepatotoxicidad, pero se
endmica aboga a favor del diagnstico. deben tener precauciones. En el caso de cirrosis esta-
blecida compensada, el uso de frmacos txicos puede
Tratamiento descompensar la enfermedad, y adems es necesario
De soporte, igual que para el resto de hepatitis agudas vricas. recordar la predisposicin de estos pacientes al dao
renal.
Hepatitis por txico o frmacos Etiopatogenia
La toxicidad heptica causada por frmacos, pero tambin por
productos de herboristera y suplementos dietticos es un pro- Los mecanismos involucrados en la hepatotoxicidad imprede-
blema de salud de importancia creciente. La gran mayora de cible son escasamente conocidos. Existen bsicamente dos
las reacciones adversas hepticas que se ven en la prctica cl- mecanismos de hepatotoxicidad:
nica son idiosincrsicas debido a que este tipo de reacciones - Toxicidad intrnseca: Toxicidad dosisdependiente y con un
no son detectadas en los ensayos clnicos previos a la comer- perodo de latencia corto. Este tipo de toxicidad a su vez
cializacin del frmaco. puede ser:
Directa: Los hepatocitos se destruyen por ataque de las
membranas celulares. Ejemplo: halotano, tetracloruro
Epidemiologa
de carbono.
Indirecta: Se alteran las rutas metablicas. Ejemplo:
La hepatotoxicidad por frmacos pasa en muchas ocasiones
paracetamol.
inadvertida, no identificndose ms del 10% de las que ocu-
- Toxicidad idiosincrsica: Depende de la susceptibilidad
rren en realidad.
heptica (es decir, de factores propios del husped) ms
que de la toxicidad intrnseca del frmaco. sta a su vez
Su incidencia est en aumento debido a la aparicin de nue-
puede ser de dos tipos:
vos agentes farmacolgicos, observndose una incidencia
Por hipersensibilidad o alrgica: En estos casos se pue-
anual de 14 casos por 100.000 habitantes en un estudio
den producir manifestaciones clnicas como exantema
francs. La hepatotoxicidad por frmacos supone entre el 4
cutneo, fiebre, eosinofilia, trombocitopenia o un infil-
- 10% de los ingresos por ictericia en un hospital general.
trado inflamatorio de eosinfilos. Ej.: sulfamidas.
Algunos grupos farmacolgicos son incriminados con mayor
Metablica: Segn variantes enzimticas propias de cada
frecuencia en las reacciones hepatotxicas que otros, como
individuo y produccin de metabolitos hepatotxicos.
los antiinflamatorios no esteroideos, y algunos antibiticos
Ej.: isoniacida, alfametildopa.
y anticonvulsivantes, siendo amoxicilina - clavulnico en
trminos absolutos la molcula involucrada en un mayor
Sndromes clnicos
nmero de incidencias.
Existe una extraordinaria variabilidad de expresin, desde altera-
ciones asintomticas y reversibles de las enzimas hepticas
Los principales factores de riesgo de hepatotoxicidad son:
hasta la necrosis heptica masiva con FHF. El patrn de lesin
- Edad: Ms frecuente a mayor edad en general, sobre todo
depende del tipo celular daado: hepatocito (lo ms habitual),
para algunos frmacos. Los nios, sin embargo, tienen
clulas de los colangiolos, clulas endoteliales, y clulas de Ito.
mayor riesgo de hepatotoxicidad con la toma de cido ace-
tilsaliclico o cido valproico.
Los frmacos suelen producir un patrn constante de lesin
- Sexo: El hombre es ms susceptible al efecto txico de la
(ej.: amoxicilina - clavulnico: hepatitis colestsica; isoniaci-
azatioprina, mientras que la mujer es ms susceptible a
da: lesin hepatocelular aguda), aunque a veces varan de un
frmacos como tetraciclina, nitrofurantona, diclofenaco,
paciente a otro (Tabla 4). Bsicamente podemos distinguir dos
halotano o alfametildopa.
tipos de lesin heptica: aguda y crnica. Nos centraremos en
- Obesidad: La obesidad, as como la desnutricin, aumentan
la lesin aguda.
el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol por diferen-
tes mecanismos.
La forma mas frecuente de presentacin es un cuadro clni-
- Embarazo: Predispone a la toxicidad por tetraciclina, sobre
co que simula una hepatitis aguda viral, con ictericia, nu-
todo si se administra va intravenosa.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 555

Tabla 4. Hepatotoxicidad por frmacos ms frecuentes

Frmaco Lesin heptica

Paracetamol Citotoxicidad aguda (necrosis centrolobulillar)


Isoniacida Elevacin asintomtica de AST, ALT
Citotoxicidad aguda (necrosis centrolobulillar)
Hepatitis crnica activa
Estatinas Elevacin asintomtica de AST, ALT
Ketoconazol Citotoxicidad aguda (necrosis centrolobulillar), Hepatitis crnica activa
cido valproico Microesteatosis
Tetraciclina Microesteatosis
cido acetilsaliclico Microesteatosis
Zidovudina Microesteatosis
Didanosina Microesteatosis
Estrgenos Colestasis aguda canalicular. Sd. Budd - Chiari. Adenomas
Amoxicilina - clavulnico Hepatitis aguda colestsica con hipersensibilidad
Eritromicina Hepatitis aguda colestsica
Fenitona Toxicidad mixta
Metotrexate Cirrosis o fibrosis
Vitamina A Cirrosis o fibrosis
Metildopa Citoxicidad aguda. Hepatitis crnica activa. Cirrosis o fibrosis
Azatioprina Enf. Venooclusiva
AINEs Citotoxicidad aguda (necrosis centrolobulillar). Hepatitis crnica activa

seas, astenia y malestar abdominal. Siguiendo las recomen- momentos tan slo la determinacin de niveles plasmticos de
daciones de una conferencia internacional de consenso la algunas hepatotoxinas intrnsecas como paracetamol o AAS.
lesin heptica se clasifica en funcin a criterios de labora-
torio sencillos que incluyen la actividad de la alanino amino- En condiciones habituales de la prctica clnica el proceso de
transferasa (ALT) srica y de la fosfatasa alcalina (FA) causalidad se sustenta en la sospecha de hepatotoxicidad
expresadas en mltiplos del lmite superior de la normalidad tanto en una temporalidad compatible como la exclusin de
(LSN) y la relacin (R) entre ellas. Esta lesin puede ser cualquier otra potencial causa.
hepatocelular, colestsica o mixta.
El patrn oro para el diagnstico de hepatotoxicidad es poner
Encontramos varios patrones: de manifiesto una recrudescencia de las alteraciones clnico-
biolgicas tras la re - exposicin al agente causal, aunque no
Lesin hepatocelular se realiza en la prctica habitual por razones ticas.
Constituye el tipo de expresin clnica de afectacin por frma-
cos ms frecuente. Clnicamente cursa como una hepatitis Escalas diagnsticas
aguda (supone aproximadamente el 5% de stas), pudiendo
existir o no ictericia. Analticamente cursa con AST y ALT ele- Debido a que no existen marcadores serolgicos de hepatoto-
vadas (por necrosis hepatocitaria) por encima de 3 veces el xicidad, diversos grupos han desarrollado escalas diagnsticas
LSN, parmetros de colestasis normales o mnimamente ele- para la evaluacin de causalidad que proporcionen un enfoque
vados y una R superior o igual a 5. Conlleva una mortalidad o diagnstico homogneo y usualmente una categora de
necesidad de trasplante heptico de un 10% de promedio. probabilidad basada en una puntuacin numrica. En la actua-
lidad se utilizan dos escalas o algoritmos diagnsticos para la
Lesin colestsica evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad: la escala de
Analticamente cursa con bilirrubina y fosfatasa alcalina elevadas CIOMS/RUCAM y la escala de Mara y Victorino, tambin deno-
(FA mayor de 2 LSN) y con AST Y ALT normales o mnimamente minada escala diagnstica clnica (CDS). La primera ha demos-
alteradas, junto con R inferior o igual a 2. Clnicamente existe trado en un estudio una mayor consistencia con el juicio hecho
ictericia y prurito. por clnicos.

Formas mixtas Pronstico


Cursa con aumento de las transaminasas (ALT > 3 LSN) y de
bilirrubina y fosfatasa alcalina (FA > 2 LSN) junto con R entre La hepatotoxicidad tiene, en general, un pronstico bueno
2 y 5. Casi todos los frmacos que inducen hepatitis colestsi- tras la supresin del frmaco. Las alteraciones colestsicas
ca pueden inducir dao mixto. tienen mejor pronstico que las lesiones hepatocelulares. La
esteatosis microvesicular tiene elevado riesgo de evolucin
Diagnstico fatal.

La disponibilidad de marcadores moleculares de hepatotoxici- Normalmente se produce una evolucin a la mejora en unos
dad aplicables a la prctica clnica es an lejana. En estos das, aunque algunos frmacos pueden dar un cuadro que
556 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

como el sexo, factores genticos y/o ambientales juegan un


FD = 4,6 x [TP (caso) (s) - TP (control) (s)] + Bil (mg/dl) papel importante en la patogenia de la enfermedad.
FD > 32 = alto riesgo de mortalidad
La incidencia de la hepatitis alcohlica aguda (HAA) es difcil de
TP: Tiempo de protrombina; s: segundos; Bil: Bilirrubina srica calcular debido a que muchos de los pacientes permanecen
asintomticos no realizndose el diagnstico en esta fase. Aun
Fig. 2. Funcin discriminante de Maddrey. as se calcula que el 10% de las personas con alcoholismo cr-
nico pueden desarrollar una hepatitis aguda. En los casos gra-
ves se produce un rpido deterioro de la funcin heptica con
empeore durante varias semanas y tarde varios meses en aparicin de complicaciones letales como ictericia, coagulopa-
resolverse, a pesar de la retirada (ej., amoxicilina - clavulni- ta, encefalopata heptica, hemorragia por varices esofgicas
co, fenitona). La colestasis tiende a resolverse ms lentamen- o insuficiencia renal. As, mientras la mortalidad a las 4 sema-
te que la lesin hepatocelular. En el caso de FHF, existe una nas en los casos leves oscila en torno al 20%, en los casos gra-
mortalidad elevada (aproximadamente del 90%), salvo que se ves puede aumentar hasta el 60%.
realice un trasplante heptico.
Fisiopatologa
Tratamiento
Los mecanismos implicados en el dao heptico inducido por
La principal medida es la inmediata suspensin de cualquier alcohol son fundamentalmente 4: el estrs oxidativo, mecanis-
tratamiento farmacolgico no esencial, ya que una vez inicia- mos inflamatorios, activacin del sistema inmune y mecanis-
da la ictericia, la continuacin del frmaco responsable de la mos de fibrosis.
toxicidad podra determinar una evolucin desfavorable e - Estrs oxidativo: El metabolismo del etanol da lugar a la
incluso fulminante. Deben tratarse las complicaciones de la formacin de radicales libres de oxgeno que inducen la
enfermedad heptica grave como la ascitis y la encefalopata y peroxidacin de lpidos a nivel heptico, lo que se traduce
remitir al paciente a un centro de trasplante si el INR es mayor en lesin hepatocelular aguda (necrosis y apoptosis) y
de 1,5 y/o existe encefalopata. desarrollo de fibrosis. Estos radicales inducen tambin la
liberacin de citoquinas y otros factores de crecimiento
En el caso de intoxicacin por paracetamol, que es dosis-depen- que participan en la infiltracin heptica por leucocitos y
diente, debe administrarse N - acetilcistena, que repone las reser- en la activacin del sistema inmune.
vas hepticas de glutation agotadas. Debe administrarse durante - Mecanismos inflamatorios: El aumento de la permeabilidad
las primeras 24 horas, preferiblemente antes de las 8 horas de la intestinal observado en el alcoholismo crnico y la endoto-
ingesta. La administracin puede ser por va oral (dosis inicial de xemia secundaria, produce activacin de las clulas de
140 mg/Kg; posteriormente dosis de 70 mg/Kg cada 4 horas hasta Kupffer que producen factores proinflamatorios como el
un total de 17 dosis) o bien intravenosa (primera dosis de 150 TNF, promoviendo el infiltrado del parnquima heptico
mg/Kg en 15 minutos, segunda dosis de 50 mg/Kg en 4 horas y por polimorfonucleares que se implican en fenmenos de
ltima dosis de 100 mg/Kg a pasar en 16 horas). apoptosis y necrosis celular.
- Activacin del sistema inmune: La produccin de complejos
En estudios no controlados se han utilizado con aparente que funcionan como neoantgenos, consecuencia de la
beneficio, corticoides cuando la hepatotoxicidad ocurre en el reaccin del acetaldehdo con protenas hepatocitarias,
contexto de un sndrome general de hipersensibilidad y cido estimulan la respuesta inmune y la sntesis de colgeno.
ursodesoxiclico en casos de ductopenia y colestasis txica - Mecanismos de fibrosis: Los procesos previamente descri-
prolongada. tos han sido implicados en la activacin de las clulas
estrelladas hepticas que son las principales implicadas en
Hepatitis alcohlica aguda el inicio y progresin de la fibrosis.

Epidemiologa Tratamiento

El alcohol es una de las causas ms frecuentes de cirrosis En la actualidad hay pocos tratamientos especficos para el
heptica en Europa y Norteamrica. El abuso crnico del alco- manejo de la hepatopata alcohlica en sus diferentes estadios,
hol se asocia tambin a otras enfermedades orgnicas, trastor- aunque todas las mejoras realizadas en el tratamiento de las
nos psicolgicos y sociales, que son motivo de un gran nme- complicaciones de la enfermedad heptica avanzada redundan
ro de consultas. en beneficio para estos pacientes. Hay que sealar que nica-
mente parece razonable aplicar un tratamiento especfico en los
Segn varios estudios, el riesgo de dao heptico comienza casos de HAA grave y con riesgo de supervivencia reducido a
con una ingesta relativamente baja de alcohol (30 g/da), lo corto plazo. En los dems casos puede ser suficiente la abstinen-
que condujo a considerar la ingesta menor de 20 g/da como cia. Por lo tanto, dentro del tratamiento de la HAA podemos con-
un nivel seguro. Segn los datos hallados en la literatura en siderar 3 aspectos fundamentales: la abstinencia alcohlica, las
el momento actual, se considera que un consumo diario de medidas de soporte y los tratamientos especficos.
ms de 60 g de etanol en varones y de 40 g en mujeres es
un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad hep- Abstinencia etlica
tica. Sin embargo, incluso con ingestas mayores de 60 g/da Es la primera medida a tomar y la ms eficaz, siendo la inges-
el desarrollo de cirrosis ocurre nicamente en un 10% de las ta etlica el factor de riesgo independiente ms importante
personas. Esto indica que probablemente otros factores para la progresin de la enfermedad. Se debe realizar en cual-
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 557

Tabla 5. Tratamientos evaluados en HAA Se han publicado alrededor de 13 ensayos controlados y alea-
torizados, la mayora de ellos entre 1971 y 1984, sobre el uso
de corticoides en la HAA. Slo dos demostraron beneficio clni-
Tratamientos con resultados positivos
co, siendo el de Maddrey et al. el que postul la gravedad de
Abstinencia alcohlica
la HAA segn una funcin discriminante (FD), correspondien-
Corticoesteroides
do a HAA grave la que presentaba una FD superior a 32 y por
Nutricin enteral o parenteral
tanto con claro beneficio del uso de corticoides (Fig. 2).
Pentoxifilina
Estudios posteriores, como el de Mathurin et al., confirmaron
Tratamientos en evaluacin o con resultados inciertos
el beneficio del uso de corticoides y de la mejora de la super-
Frmacos anti - TNF: Infliximab, etanercept
vivencia, aunque slo durante el primer ao. Tambin obser-
Dilisis con albmina (MARS)
varon como la ausencia de descenso de la bilirrubina durante
Antioxidantes: Silimarina, S - adenosilmetionina, cido tictico, cianidanol
los primeros 7 das de tratamiento esteroideo implicaba mala
Propiltiouracilo
respuesta al tratamiento y, por tanto, peor pronstico.
Colchicina
Insulina y glucagn
Adems se han publicado 5 metaanlisis de los cuales en cua-
Antagonistas del calcio
tro se demostr un efecto beneficioso de los corticoides, espe-
Esteroides anabolizantes
cialmente en los pacientes con encefalopata.

quier estadio de la enfermedad heptica, ya que la abstinencia As pues, podemos considerar las siguientes recomendaciones
de alcohol suele conseguir reversibilidad de la esteatosis hep- con la evidencia disponible hasta el momento:
tica en unas semanas; incluso en fases avanzadas de la enfer- Los corticoides no deben usarse en pacientes con hepatitis
medad, produce mejora histolgica con disminucin de la aguda leve o moderada, con infeccin activa, hemorragia
fibrosis, disminucin de la presin portal, mejor control de digestiva o sndrome hepatorrenal. Estn indicados en
complicaciones como la ascitis y mejora la supervivencia. pacientes con encefalopata heptica y/o ndice de
Maddrey mayor de 32.
El tratamiento para ello incluye apoyo sociofamiliar y terapias El rgimen teraputico consiste en 40 mg de prednisona o
psicolgicas y farmacolgicas, como el acamprosato y la nal- 32 mg de prednisolona al da durante 28 das, con reduc-
trexona. El disulfiram, inhibidor de la acetaldehdo deshidroge- cin progresiva de la dosis.
nasa, ha presentado resultados contradictorios y es potencial- En los casos en los que no se observe una reduccin de la
mente hepatotxico y puede producir efectos secundarios gra- bilirrubina tras 1 semana de tratamiento podra estar indi-
ves, por lo que su uso se no se recomienda en pacientes en cada la suspensin de los corticoides, aunque se necesitan
hepatopata alcohlica establecida. otros estudios para poder afirmarlo con seguridad.
Resulta recomendable administrar antibiticos profilcticos
Medidas de soporte en los pacientes que reciban tratamiento corticoideo, aun-
Incluyen una adecuada hidratacin, evitar el uso de diur- que hay pocos estudios al respecto.
ticos que pueden precipitar un sndrome hepatorrenal, y la
administracin de vitaminas (tiamina, piridoxina y vitami- Suplementos nutricionales
na K). Se recomienda la introduccin temprana de la nutri- Los pacientes con HAA presentan una situacin nutricional defi-
cin y la administracin de antibiticos ante la sospecha de ciente debido a varios motivos como la malnutricin y la alteracin
infeccin. Se debe realizar profilaxis del sndrome de abs- en la absorcin de los nutrientes. Se ha sugerido que el dficit pro-
tinencia mediante benzodiacepinas, vigilando siempre el teico - calrico pudiera incrementar la toxicidad del alcohol debido
nivel de conciencia del paciente. a la influencia del estado nutricional en la integridad del sistema
inmune y, por tanto, suponer un incremento de la mortalidad en
Tratamientos especficos estos pacientes. Todos estos datos constituyen la base para consi-
derar la importancia del suplemento nutricional en la HAA.
Corticoides
A pesar de ser el tratamiento ms controvertido de todos, su Schenker y Halff revisaron los ensayos clnicos publicados
empleo se ha justificado por sus propiedades antiinflamatorias hasta la dcada de los 90 sobre el efecto de la nutricin ente-
e inmunosupresoras, inhibiendo la produccin de colgeno y ral y parenteral en el seno de la HAA, llegando a la conclusin
estimulando la sntesis de albmina. de que el soporte nutricional mejora los parmetros de funcin
heptica pero no influye en la supervivencia a corto plazo. Ms

Tabla 6. Subtipos serolgicos de la HAI

Caractersticas Tipo I Tipo II Tipo III

Anticuerpos ANA, Anti - SMA Anti - LKM 1 Anti - SLA/LP


Edad 10 - 20 y 45 - 70 aos 2 - 14 aos. Adultos 4% 30 - 50 aos
Enfermedades autoinmunes 41% 34% 58%
Respuesta a corticoides +++ ++ +++
Evolucin a cirrosis 45% 82% 75%
558 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

recientemente otro estudio compar la eficacia y seguridad de Hepatitis autoinmune


la prednisolona y de la nutricin enteral total en pacientes con
HAA grave, mostrando cmo ambos tratamientos eran igual de La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad necro-
efectivos con una mortalidad global similar, si bien en el grupo inflamatoria del hgado, infrecuente, usualmente crnica y
de nutricin se observaban muertes ms precoces. progresiva, de etiologa no suficientemente conocida que
se caracteriza por la presencia de alteraciones inmunolgi-
En este sentido, y a pesar de que no se han observado claros cas entre las que se encuentran la hipergammaglobuline-
efectos sobre la supervivencia, es aconsejable que los pacien- mia y la presencia de autoanticuerpos, con una buena res-
tes con HAA consuman diariamente al menos 30 Kcal/Kg y puesta al tratamiento con inmunosupresores y mayor pre-
1 g/Kg de protenas con el fin de mantener un adecuado apor- valencia en mujeres. No existe un marcador patognomni-
te calrico y proteico. co de esta enfermedad.

Pentoxifilina Las hiptesis actuales sobre la etiopatogenia de la HAI propo-


Es un frmaco que presenta una accin anti - TNF, molcula nen como factores desencadenantes a agentes vricos hepato-
que est implicada en la patogenia de la HAA. En un ensayo tropos, agentes ambientales y productos qumicos o frmacos
clnico aleatorizado y doble ciego se comprob cmo la admi- que, sobre huspedes genticamente predispuestos, induci-
nistracin de 400 mg de pentoxifilina tres veces al da duran- ran la prdida de tolerancia a los antgenos hepatocelulares
te 4 semanas en pacientes con HAA grave (FD mayor de 32) que disparara un ataque autoinmune.
produca una reduccin significativa de la mortalidad (25,5%
vs 46% en el grupo placebo), sobre todo debido a una dismi- Clnica
nucin marcada del desarrollo de sndrome hepatorrenal como
causa de muerte. A pesar de que slo se dispone de este nico La mayora de los afectados son mujeres (70%). La presenta-
estudio, los resultados del mismo hacen recomendar el uso de cin aguda se da hasta en un 30 - 40% de los pacientes, a
pentoxifilina en los pacientes con HAA grave. menudo con encefalopata, franca ictericia y marcada coagulo-
pata. Su rpido diagnstico y terapia es fundamental para evi-
Dilisis con albmina (MARS) tar la progresin a fallo heptico subagudo que pudiera reque-
El fundamento del sistema de recirculacin con adsorbentes rir un trasplante heptico. Pero la presentacin ms frecuente
moleculares (MARS) consiste en dializar la sangre del pacien- es como enfermedad heptica crnica.
te frente a una solucin de albmina, eliminando con ello las
sustancias y toxinas que circulan unidas a la albmina inclu- Los sntomas iniciales de la enfermedad suelen ser insidiosos
yendo la bilirrubina y las sales biliares. e inespecficos, teniendo los pacientes malestar general, can-
sancio, astenia o anorexia. Como datos de laboratorio destaca
A pesar de que se necesitan nuevos y amplios ensayos clnicos la presencia de hipertransaminasemia.
que avalen la eficacia del MARS en la HAA, dos estudios recien-
tes han demostrado cmo este procedimiento produce una El curso de la enfermedad suele ser gradual y lento. A veces
mejora de las pruebas de funcin heptica, del estado circu- se produce un episodio de hepatitis aguda con ictericia como
latorio renal y sistmico y de la encefalopata heptica, as forma de debut, lo que probablemente refleje una activacin
como un descenso significativo de la actividad de renina plas- de un proceso crnico silente. En los estadios finales de la
mtica, la angiotensina y xido ntrico. enfermedad es habitual que sobrevengan complicaciones tpi-
cas de la cirrosis heptica.
Trasplante heptico (TH)
Existe poca informacin y controvertida acerca del posible Diagnstico
papel del TH en la HAA. Se considera necesario un perodo de
6 meses de abstinencia antes de incluir al paciente en lista de Hallazgos histopatolgicos: La biopsia heptica contina
espera aunque no hay un acuerdo universal sobre cul es el siendo esencial en el diagnstico y tratamiento de la HAI. La
tiempo de abstinencia requerido ni evidencia cientfica de que enfermedad se manifiesta como una hepatitis de interfase
tal perodo sea una garanta frente a la recidiva alcohlica. generalmente asociada a actividad lobulillar, amplias reas de
Pero este perodo permite obviar la necesidad del trasplante colapso reticulnico hipocelular, transformacin microacinar de
heptico, en una parte importante de pacientes, al desarrollar- los hepatocitos (en roseta), infiltracin periportal de clulas
se una importante mejora de la funcin heptica con la absti- inmunitarias (linfocitos T y B, plasmocitos, macrfagos) y
nencia etlica. necrosis hepato - celular periportal (piecemeal o en sacaboca-
dos) a veces con puentes. Las rosetas se suelen hallar conjun-
Otros tratamientos tamente con infiltracin de clulas plasmticas. Clsicamente
Adems de los tratamientos anteriormente sealados, se se ha pensado que la presencia de clulas plasmticas es el
han realizado otros muchos ensayos para valorar la efica- hallazgo clave de la enfermedad; sin embargo, en un 34% de
cia de otros frmacos en la HAA, no observndose benefi- los pacientes su presencia es escasa o ausente.
cio en ninguno de ellos. Entre estos frmacos se encuen-
tran: Infliximab, Etanercept, Propiltiouracilo, Antioxidan- Hallazgos bioqumicos: El patrn bioqumico srico es el
tes, Colchicina, Insulina y Glucagn, Antagonistas del cal- tpico de una hepatitis, con cifras elevadas de aminotransfera-
cio y Oxandrolona. sas y bilirrubina, siendo la fosfatasa alcalina normal o ligera-
mente elevada. Es caracterstica la hipergammaglobulinemia,
En la Tabla 5 se muestra un resumen de los tratamientos estu- por aumento de la IgG. La IgM puede estar moderadamente
diados en la HAA. elevada pero la IgA es normal.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 559

Tabla 7. Sistema de puntuacin para el diagnstico de la hepatitis autoinmune

Parmetros Puntuacin Parmetros Puntuacin

Sexo femenino +2 Frmacos hepatotxicos


positivo -4
negativo +1
Cociente ALT/AST Ingestin de alcohol diaria
< 1,5 +2
1,5 - 3,0 0 < 25 g/d +2
> 3,0 -2 > 60 g/d -2
Gamma-globulina/ IgG elevadas Histologa heptica
> 2,0 +3 - hepatitis de la interfase +3
1,5 - 2,0 +2 - predominio linfoplasmocitario +1
1,0 - 1,5 +1 - rosetas de hepatocitos +1
< 1,0 0 - ninguno de los anteriores -5
- lesiones biliares -3
- otros cambios -3
Anti-SMA o Anti-LKM-1
> 1:80 +3
1:80 +2 Otra enfermedad autoinmune +2
1:40 +1
< 1:40 0
AMA positivo -4 Parmetros adicionales
otros anticuerpos +2
HLA DR3 o DR4 +1
Marcadores de hepatitis viral Respuesta al tratamiento
positivos -3 completa +2
negativos +3 recidiva +3

INTERPRETACIN DE LA SUMA DE PUNTUACIONES

Pretratamiento:
Hepatitis autoinmune definitiva: > 15 puntos
Hepatitis autoinmune probable: 10 - 15 puntos

Postratamiento:
Hepatitis autoinmune definitiva: > 17 puntos
Hepatitis autoinmune probable: 12 - 17 puntos

Autoanticuerpos: Se han asociado diferentes autoanticuerpos siempre positivos, mientras que los ANA se detectan en
dirigidos a diversos autoantgenos en la HAI (la mayora frente a un 70% de los pacientes. Puede asociarse a enfermeda-
eptopos correspondientes a molculas intracelulares). No hay des autoinmunes como el hipertiroidismo y la anemia
ningn autoanticuerpo absolutamente especfico de la HAI, pero hemoltica Coombs positiva.
su caracterizacin as como la de sus dianas antignicas, ha con- - HAI Tipo II: Se define por la presencia en suero de anti -
ducido a la definicin de cierta especificidad clnica. LKM - 1 y anticuerpos anticitosol heptico (anti - LC - 1).
Afecta sobre todo a pacientes mujeres jvenes. Suele aso-
Subtipos serolgicos ciarse a otras enfermedades autoinmunes (vitligo, enfer-
medad tiroidea autoinmune). La forma de presentacin cl-
Existen diferentes tipos de HAI en funcin de la positividad nica suele ser frecuentemente la de una hepatitis aguda, a
srica para unos patrones definidos de autoanticuerpos. Cada veces incluso con fallo heptico fulminante, con marcada
subtipo tiene similares caractersticas clnicas, bioqumicas e tendencia a progresar de forma rpida a cirrosis. Se con-
histolgicas (Tabla 6). sidera como el subtipo de peor pronstico.
- HAI Tipo I (HAI lupoide): Es el ms prevalente. Los - HAI Tipo III: Menor prevalencia. Tiene positividad para
pacientes tienen positividad srica para anticuerpos anti - SLA o para anticuerpos anti - heptico/pancretico (anti
antinucleares (ANA) y anticuerpos antimsculo liso - LP). Muchos autores la clasifican dentro de la HAI Tipo I.
(SMA), en ausencia de anticuerpos antimicrosomales,
hepatorrenales (anti - LKM - 1) o de anticuerpos frente Criterios diagnsticos del grupo internacional
al antgeno soluble heptico (anti - SLA), afectando ms sobre la hepatitis autoinmune (GIHA)
frecuentemente a mujeres postmenopusicas y adoles-
centes. Presenta de forma tpica hipergammaglobuline- Para el diagnstico de HAI es necesario excluir otras causas de
mia policlonal con aumento de IgG, siendo los SMA casi lesin hepatocelular crnica, como infecciones por virus hepa-
560 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

Tabla 8. Criterios simplificados de Hepatitis Autoinmune

Variable Corte Puntos

ANA o Anti - SMA 1:40 1


ANA o Anti - SMA 1:80 2*
Anti - LKM 1:40 2*
Anti - SLA Positivo 2*
IgG Elevado 1
> 1,10 veces superior LSN 2
Histologa Compatible con HAI 1
(condicin indispensable) HAI tpica 2
Ausencia de hepatitis viral S 2

*Mximo de puntos correspondientes a autoanticuerpos = 2; LSN = Lmite superior de la normalidad.


Total: 6 puntos = HAI probable; 7 puntos = HAI definitiva.

totropos (VHB, VHD y VHC) y lesin heptica por frmacos y Combinada. Es la terapia recomendada. La asociacin con
txicos, sobre todo etanol, y por depsito (hemocromatosis y azatioprina permite la reduccin de la dosis de corticosteroides
enfermedad de Wilson). disminuyendo sus efectos colaterales (10% frente al 44% en
la monoterapia).
En 1992 el GIHA estableci el diagnstico de la HAI basndose - Presentacin aguda y actividad histolgica severa.
en un sistema de puntuacin sobre caractersticas clnicas, ana- Corticosteroides a dosis de 30 - 60 mg/da + azatioprina a
tomopatolgicas, bioqumicas y serolgicas. Los criterios fueron dosis de 50 - 100 mg/da durante 1 - 2 semanas.
revisados y actualizados en 1999 (Tabla 7). Este sistema de Reduccin gradual de la dosis de los corticosteroides hasta
puntuacin, descrito inicialmente como una ayuda en la selec- 10 mg/da manteniendo la dosis de azatioprina hasta
cin de pacientes homogneos para propuestas de investiga- alcanzar la remisin.
cin, ha probado su utilidad en la prctica clnica diaria. - HAI asintomtica con leve actividad histolgica.
Recientemente los criterios diagnsticos han sido revisados y Corticosteroides a dosis de 15 mg/da ms azatioprina a
simplificados, lo que hace ms sencillo su diagnstico (Tabla 8). dosis de 50 mg/da durante 1 - 2 semanas. Posteriormente
se reducen gradualmente la dosis de los corticosteroides
Tratamiento hasta 5 mg/da manteniendo la dosis de azatioprina hasta
alcanzar la remisin.
Sin tratamiento el 40% de los pacientes afectos de HAI seve-
ra fallecan durante los 6 meses posteriores al diagnstico y un Terapia de mantenimiento
40% de los supervivientes desarrollan cirrosis, la tasa de mor- Aunque la remisin puede ser duradera, las recidivas son fre-
talidad a los cinco aos alcanzaba el 80%. El objetivo del tra- cuentes al retirar el tratamiento. Ms del 70% de los pacientes
tamiento es la completa resolucin bioqumica e histolgica de con HAI requieren terapia inmunosupresora de por vida. La tera-
la inflamacin heptica, as como la remisin de los sntomas pia de mantenimiento tiene por objetivo evitar la recidiva. Las
clnicos. El tratamiento se basa en corticoesteroides en mono- concentraciones de aminotransferasas son el mejor parmetro
terapia o en combinacin con azatioprina. La tasa de remisin para monitorizar el mantenimiento de la remisin. En aquellos
global puede alcanzar el 80%. Con tratamiento, las expectati- casos de HAI leve (10 - 30% de los pacientes) que muestran nor-
vas de supervivencia son: 94%, 90% y superiores al 80%, a malizacin de los parmetros bioqumicos e histolgicos y des-
5, 10 y 20 aos, respectivamente. pus de un mnimo de 2 - 4 aos de tratamiento, la terapia puede
interrumpirse siempre de forma gradual, ya que una interrupcin
Los objetivos del tratamiento son dos: uno dirigido a alcanzar drstica puede ocasionar una exacerbacin de la enfermedad.
la remisin de la enfermedad y otro para el mantenimiento. - Monoterapia. Se aconseja una dosis de mantenimiento con
corticosteroides de 2,5 - 10 mg/da o bien con azatioprina
Terapia de remisin de 50 - 100 mg/da. Este ltimo tratamiento es el preferi-
Monoterapia. Existe consenso para considerar como tratamien- do por la menor frecuencia de efectos secundarios y cola-
to de eleccin a los glucocorticoides sintticos de primera gene- terales, incluso hasta dosis de 2 mg/kg/da de azatioprina.
racin: prednisona, prednisolona o metilprednisolona. La azatio- - Combinada. Si el tratamiento monoterpico con azatioprina
prina no es eficaz como monoterapia para conseguir la remisin. no es capaz de mantener una remisin estable se reco-
- Presentacin aguda y actividad histolgica severa. Se acon- mienda asociarlo a corticosteroides 5 - 7,5 mg/da.
seja corticosteroides en dosis de choque de 1 mg/kg/da
(hasta un mximo de 60 mg/da) durante 1 - 2 semanas, Fallo heptico fulminante
reduciendo gradualmente hasta 10 - 15 mg/da una vez
alcanzada la remisin. El fallo heptico fulminante (FHF) es una enfermedad caracte-
- HAI asintomtica con leve actividad histolgica. Dosis de 20 rizada por necrosis hepatocelular aguda con un rpido deterio-
- 30 mg/da durante 1 - 2 semanas con gradual reduccin ro de la funcin heptica en un individuo previamente sano.
hasta 5 mg/da en remisin. Este deterioro se manifiesta clnicamente por coagulopata y
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 561

Tabla 9. Clasificaciones del fallo heptico fulminante

FHF Hiperagudo: EH menor de 7 das. FH Fulminante: EH menos de 14 das.


FHF Agudo: EH entre 7 y 21 das. FH Subfulminante: EH entre 14 das y 12 semanas.
FHF Subagudo: EH entre 21 das y semana 26. FH de inicio tardo: EH entre 12 y 24 semanas.

Tabla 10. Indicacin de trasplante heptico segn los Antecedentes de neoplasia activa no controlada.
Criterios de King College Patologa psiquitrica grave no controlada.
Infeccin activa no controlada.
FHF por paracetamol - Fallo multiorgnico establecido.
pH menor de 7,30 a pesar de tratamiento con sueroterapia (indepen- - Deterioro neurolgico irreversible con hipertensin intracra-
dientemente del grado de EH) o todos los siguientes criterios: neal grave (PIC mayor de 50 mmHg, presin de perfusin
EH grado III - IV cerebral menor de 40 mmHg).
Tiempo de protrombina > 100 seg (INR > 6,5)
Creatinina srica > 3,4 mg/dl Medidas generales del tratamiento del FHF

Etiologa distinta a paracetamol A todo paciente con FHF, debe realizarse una correcta y minucio-
Tiempo de protrombina > 100 seg (INR > 6,5) independientemente del sa anamnesis, puesto que los antecedentes del paciente son de
grado de EH o 3 de los siguientes criterios: excepcional utilidad para diagnosticar la causa del FHF. El examen
Edad < 10 o > 40 aos fsico nos alertar sobre la posibilidad de hepatopata previa.
Etiologa (hepatitis viral no VHA o HB, intoxicacin por halotano, toxi-
cidad idiosincrsica por drogas, enfermedad de Wilson) Los exmenes analticos deben ser rigurosos, realizndose
Tiempo entre ictericia y EH > 7 das aquellas determinaciones necesarias para excluir todas las posi-
Tiempo de protrombina > 50 seg (INR > 3,5) bles causas del fallo heptico. La determinacin peridica de la
Bilirrubina srica > 17,5 mg/dl alfafetoprotena puede ser de utilidad debido a que su incremen-
to es un signo de regeneracin del parnquima heptico.

deterioro neurolgico con desarrollo del cuadro en un corto Es necesaria tambin la realizacin de una prueba de imagen
perodo de tiempo. (ecografa abdominal con doppler o TAC abdominal) tan pron-
to como sea posible para comprobar posibles etiologas como
Con respecto a la evolucin de la enfermedad en el tiempo, se han sndrome de Budd - Chiari, datos de neoplasia, sospecha de
propuesto numerosos trminos para clasificar el FHF en funcin de cirrosis subyacente o datos de hipertensin portal.
la rapidez de aparicin de la encefalopata (EH) respecto a la de la
ictericia. Dos de estas clasificaciones se muestran en la Tabla 9. La biopsia heptica es en muchos casos necesaria, bien para
poder llegar al diagnstico definitivo en casos no concluyentes
Debido a la gravedad del FHF y las complicaciones letales que o bien para averiguar el pronstico del enfermo. En pacientes
pueden sobrevenir, resulta imprescindible reconocer precoz- con coagulopata la biopsia se deber realizar por va transyu-
mente los casos ms graves con el objetivo de realizar el tras- gular, pudindose asociar en el mismo acto un estudio hemo-
plante lo antes posible y evitar la aparicin de complicaciones dinmico con medicin del gradiente de presin venoso hep-
que pueden incrementar la morbimortalidad del proceso. tico, lo que nos puede servir para valorar la presencia de cir-
Numerosos modelos se han propuesto para intentar predecir el culacin hiperdinmica o de hipertensin pulmonar, que podra
pronstico de esta entidad. El ms utilizado para la indicacin contraindicar un posible trasplante.
de un trasplante heptico urgente son los Criterios de King
College, siendo las variables recogidas fcilmente obtenibles Las medidas generales del tratamiento del FH se basan funda-
tras el ingreso del paciente (Tabla 10). mentalmente en el manejo de las complicaciones, ya que el
tratamiento especfico es posible en un pequeo porcentaje de
Otro modelo son los Criterios de Clichy, aunque en este caso casos. Las principales complicaciones que aparecen en la evo-
la necesidad de conocer el valor del factor V de coagulacin lucin del FHF son:
para estatificar a los pacientes, hace difcil su aplicacin en la - Encefalopata heptica: Es la complicacin ms grave y se
prctica clnica. En este modelo estara indicado el trasplante relaciona con la aparicin de edema cerebral e hipertensin
en presencia de encefalopata grado III - IV y un valor del intracraneal. Los pacientes con encefalopata grado III o IV
Factor V menor del 20% en pacientes menores de 30 aos o deben ser controlados estrechamente en unidades de cuida-
mayor del 30% en mayores de esa edad. dos intensivos, asociando ventilacin asistida si el nivel de
conciencia es muy bajo. La lactulosa est indicada para pre-
Las contraindicaciones para la realizacin del trasplante hep- venir el edema cerebral aunque su efecto es controvertido.
tico en el FHF son: - Coagulopata: En el FHF se produce un descenso en la sn-
- Contraindicaciones generales del trasplante heptico: tesis de los factores de coagulacin as como un aumento
Edad superior a 65 aos (relativa). de su consumo, y de las plaquetas. Slo est indicado la
Patologa extraheptica asociada que aumente la morbi- transfusin de plaquetas o la correccin de la coagulacin
mortalidad de la ciruga (cardiopata isqumica, enfer- en los casos de hemorragia activa o previo a un procedi-
medad pulmonar evolucionada, etc.). miento invasivo, as como en casos de deterioro grave
(INR superior a 7 o plaquetas menos de 10.000).
562 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

- Hemorragia digestiva: Est indicada la administracin de to de las infecciones por los virus de las hepatitis B y C.
inhibidores de la bomba de protones o de antiH2 de forma Gastroenterol Hepatol 2006;29(Supl 2):216-30.
profilctica en estos pacientes dado que est incrementa- Negro F, Rizzetto M. Diagnosis of hepatitis delta virus infection. J
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- Disfuncin hemodinmica: Es conveniente monitorizar la
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situacin volumtrica del paciente mediante presin veno- 36:451-5.
sa central o catter en la arteria pulmonar. Pueden ser Benichou C. Report of a International Consensus Meeting. Criteria of
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arterial media por encima de 50 - 60 mmHg. Los frmacos Andrade RJ, Robles M, Fernndez-Castaer A, Lpez Ortega S. Lpez-
de eleccin son los alfa - adrenrgicos, fundamentalmente Vega MC, Lucena MI. Assessment of drug-induced hepatotoxicity in
la noradrenalina. clinical practice: a challenge for gastroenterologist. World J
- Insuficiencia renal: Es una complicacin frecuente que Gastroenterol 2007;13:329-40.
empeora de forma importante el pronstico. El manejo ini- Grant BF, Dufour MC, Hardford TC. Epidemiology of alcoholic liver
cial de la insuficiencia renal consiste en la reposicin ade- disease. Semin Liver Dis 1988;8:12-25.
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nicas continuas frente a las intermitentes, ya que produ- Pars A, Caballera J, Bruguera M, Torres M, Rodes J. Histological
cen mayor estabilidad hemodinmica y mayor presin de course of alcoholic hepatitis: Influence of abstinence, sex and
perfusin cerebral. extent of hepatic damage. J Hepatol 1986;2:33-42.
- Infecciones: El uso profilctico de antibiticos, aunque no Garbutt JC, West SL, Carey TS, Lohr KN, Crews FT. Pharmacological
aportan beneficio en la supervivencia, est recomendado, treatment of alcohol dependence: a review of the evidence. JAMA
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- Alteraciones metablicas: Es necesario mantener un correc-
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Pars A, Cisneros L, Salmern JM, Mas A, Torras A, Caballera J, Rodes J.
Finalmente, es de especial importancia derivar a esos enfermos The molecular adsorbent recirculating system (MARS) improves syste-
a un centro donde haya programa de trasplante heptico debido mic hemodynamics and hepatic encephalopathy in patients with seve-
a que la necesidad del mismo de forma urgente es muy alta. re alcoholic hepatitis. J Hepatol 2002;36(Suppl 1):150.
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