Farmacologa General

Curso 2010-2011

Frmacos hipolipemiantes

Ana Briones Alonso

Depto. Farmacologa. Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid

Edad
Herencia
Frmacos hipolipemiantes

29 de noviembre de 2011

Dieta

Hipercolesterolemia
Tabaco

Diabetes

Hipertensin
Alcohol

Ateroesclerosis

Frmacos fibrinolticos
Frmacos antiplaquetarios

Vida sedentaria

Trombosis

Estrs

Infarto de miocardio

TRANSPORTE DE LPIDOS
Apoprotena
Monocapa de
fosfolpidos y
colesterol no
esterificado
Cuerpo:
triglicridos y/o
steres de
colesterol

Composicin y clasificacin de las lipoprotenas en

personas normales
Prote- Triglic- Colesterol Colesterol Fosfolpi
nas (%) ridos (%) libre (%) ester (%)
dos
Quilomi1-2
85-95
1-3
2-4
3-6
crones
(Intestino)

VLDL

6-10

50-65

4-8

16-22

15-20

18-22

4-8

6-8

45-50

18-24

45-55

2-7

3-5

15-20

26-32

(Hgado)

LDL
(VLDL)

HDL
(Intestino
hgado)

Modificado de Rang y cols. 6 Edicin

Patrones de hiperlipoproteinemias
Primarias. Alteracin en la sntesis y
metabolismo de componentes lipdicos y
proteicos.
Secundarias. Asociadas a otras enfermedades
-TG: obesidad, diabetes, nefrosis grave,
ingestin de alcohol, estrgenos,
anticonceptivos...
- CT: hipotiroidismo, nefrosis, porfiria,
enfermedad heptica obstructiva...

LP

CT

TG

R.atero Defecto

QM

+++

Tipo IIa LDL

+++

NE

Alto

Tipo IIb LDL+

++

Alto

VLDL
Tipo III VLDL

+++
++

+++

Moderado

Anormalidad
ApoE

Tipo IV VLDL

++

Modera
do

Aumento de VLDL
asociada a
intolerancia a
glucosa e
hiperinsulinemia

Tipo V

+++

Aumento de QM
y VLDL. Etiologa
desconocida

Tipo
Tipo I

QM+
VLDL

Deficiencia y
produccin
anormal de LPL

4 clases de
defecto en el
receptor LDL
??

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA reductasa):
Resinas de intercambio inico
Fibratos
cido nicotnico
Nuevos hipolipemiantes

Acciones farmacolgicas de las estatinas

Mevastatina

Lovastatina
Simvastatina
Fluvastatina

(-)

HMG-CoA

HMG-CoA
reductasa

cido mevalnico

Pravastatina
Atorvastatina
Cerivastatina
Rosuvastatina

Colesterol
LDL

* Reducen el LDLcolesterol (2035 %) hasta

60%
* Reducen los
niveles de
triglicridos y
VLDLcolesterol, en
grado variable
(10-30 %)

Reducen la
velocidad de
progresin de
las lesiones
aterosclerticas
y pueden
revertirlas
parcialmente

Supervivencia de pacientes con cardiopata isqumica

tratados con placebo o simvastatina
Scandinavian Simvastatin survival Study (4s)
4444 pacientes
-Angina o IM
-Colesterol:
5.5-8 mmol/l

Supervivencia

1
0,95

simvastatina
placebo

0,9
0,85

Reduccin LDL-C: 35 %
Reduccin riesgo de muerte: 30%

0,8
0,75

Aos
Adaptado de Lancet 1994; 344: 1383-1389

Reduction of primary endpoints CHD

events (%)

INDICACIONES TERAPUTICAS DE LAS ESTATINAS

50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

Adapted from Thompson and Barter, 1999

4s
WOS
CARE

POSCH

AFCAPS
LIPID
LRC

25
40
60
80
Reduction in plasma colesterol (mg/dl)

4s: Scandinavian Simvastatin survival study; POSCH: Program of the Surgical control of the
hyperlipidemias; WOS: West of Scotland coronary Prevention of hiperlipidemias; CARE: Cholesterol
and recurrent events trial; AFCAPS: Air Force/Texas Coronary Atheroesclerosis Prevention study;
LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemis disease; LRC: Lipid Research Clinics
Coronary Prevention Trial

Acciones farmacolgicas de las estatinas

Efectos pleiotrpicos
mejora funcin vascular
disminucin de adhesin de
monocitos al endotelio
estabilizacin de la placa
aterosclertica
disminuyen la oxidacin de las LDL en
la pared vascular
disminuyen la agregabilidad
plaquetaria
favorecen la fibrinolisis

Farmacocintica de las estatinas

Lovastatina

Absorcin
(%)
Fijacin
protenas
(%)
Extraccin
heptica

Simvastatina

Pravastatina

Fluvastatina

Atorvastatina

Rosuvastatina

30

60-85

35

98

30

20

>95

95-98

>45

>90

>98

90

>70

>80

66

>70

>70

90

Paso de la
BHE
t1/2 (h)

Si

Si

No

No

1,9

1,2

14

20

Excreccin
renal (%)

30

13

60

<2

10

CYP3
A4

CYP3A
4

NO
CYP

CYP2C
9

CYP3
A4

CYP3
A4

(%)

Enzima
metabolizadora

Metabolitos
activos

REACCIONES
ADVERSAS
molestias
gastrointestinales
aumentos ocasionales
de creatnfosfocinasa
elevan transaminasas
hepticas
Mialgias
Miositis
Rabdomiolisis (una por
milln prescripciones)

(cerivastatina)

Estatinas

La tasa de rabdomiolisis mortal con

cerivastatina fue de 18 a 80 veces
mayor que con el resto de estatinas.
La incidencia de este efecto fue
mayor al asociarla con gemfibrozilo

Interacciones de las estatinas

Resinas: Disminuyen su absorcin
Niacina
Gemfibrozilo

INHIBIDORES
DE CYP 450
Eritromicina

estatinas

Claritromicina
Ketoconazol
Itraconazol
Ciclosporina
Diltiazem

Potencian efectos
adversos:
miopatas

Mibefradilo...

Disminuyen el
metabolismo (inhiben
Cyt P450 3A4)

Aumentan niveles circulantes

Aumentan efectos secundarios

Efectos de itraconazol sobre las concentraciones

sricas de simvastatina y pravastatina
Simvastatina

175

con itraconazol
con placebo

150

Pravastatina

200

125

175

Concentracin de
pravastatina (ng/mL)

Concentracin total de cido

de simvastatina (ng/mL)

200

con itraconazol
con placebo

150
125

100

100

75

Aumento x19
P<0,001

50
25

75

Aumento no
significativo

50
25
0

0
0

12

16 20 24

Tiempo (h)

8 10 12 24

Tiempo (h)

Itraconazol 200 mg o placebo administrado durante 4 das, luego se administra una dosis
de simvastatina (40 mg) o de pravastatina (40 mg)
Adaptado de Neuvonen y cols.: Clin Pharmacol Ther 1998;63:332
1998;63:332341

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas
Resinas de intercambio inico
Fibratos
cido nicotnico
Nuevos hipolipemiantes

RESINAS DE INTERCAMBIO INICO

- Colestiramina
- Colestipol
- Colesevelam
CH---CH2---CH---CH2

ClCH2---CH

CH2N+(CH3) 3Cl- n
cidos y sales biliares

Paciente no tratado
Hgado

Intestino delgado

colesterol

cidos y
sales
biliares

sales
biliares

Paciente tratado con resinas

cidos y
sales + resinas
biliares

colesterol
sales
biliares

complejos
insolubles
heces

10

Caractersticas farmacocinticas de las resinas

No se absorben en el tubo digestivo

Interacciones
Capacidad fijadora de
compuestos cidos
cido flico
Anticoagulantes orales
Digoxina
Tiroxina
Fenilbutazona
Tiazidas
Tetraciclina
Furosemida

Empeorar la absorcin de
compuestos lipdicos
Vitaminas solubles (A, D
y K)
Empeorar la digestin de
grasas
Estatinas, ezetimiba

11

Resinas
REACCIONES ADVERSAS
flatulencia, irritacin gastrointestinal,
nuseas, estreimiento, esteatorrea
cuadros carenciales (por interferencia en la
absorcin de vitaminas A y K, hierro, cido flico )

Propiedades organolpticas desagradables

Administracin separada en el tiempo de otros
medicamentos
Suplementos vitamnicos

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas
Resinas de intercambio inico
Fibratos
cido nicotnico (niacina)
Nuevos hipolipemiantes

12

Ac. nicotnico

cido nicotnico

(-)

(-)
(+)
Catabolismo

Tejido
adiposo
TG

Lipasa

Incorporacin
de
aminocidos

cidos
grasos

TG
VLDL
HDL

Hgado
LPL

LDL

13

Efectos del tratamiento

con niacina
350
300

-Reduce triglicridos
plasmticos (VLDL)
-Reduce colesterol de
VLDL (40%) y de LDL
(20%)
-Eleva colesterol de
HDL (20%)

Colesterol total

250
200

LDL

150
100

HDL

50
0
0

Meses de tratamiento

REACCIONES ADVERSAS

Niacina

vasodilatacin cutnea (niacina + laropiprant)

prurito, erupciones cutneas
sequedad de boca,
pigmentacin de la piel
nuseas y molestias gastrointestinales (dolor
gstrico y diarrea)
miopata (estatinas)
Alteraciones hepticas (Transaminasa y fosfatasas)
Hiperglucemia
Hiperuricemia

14

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas
Resinas de intercambio inico
Fibratos (derivados de cido fenoxiisobutrico)
cido nicotnico
Nuevos hipolipemiantes
Fenofibrato

Clofibrato

Bezafibrato

Gemfibrozilo

Binifibrato

Clofibrato
Gemfibrozilo

(+)
PPAR

TG (QM,
VLDL)
Lipoprotein
lipasa

cidos
grasos

Almacenamiento
(tejido adiposo)

Metabolismo
(msculo
estriado)

15

-Reduce triglicridos
plasmticos (10-40%)
-Reduce colesterol (poco e
inconstantemente)

-Notable descenso de VLDL

-Poca disminucin de LDL
-A veces, aumento de HDL

Reducen la progresin de
las lesiones coronarias
Reducen eventos coronarios
mayores

Farmacocintica de fibratos
Clofibrato y bezafibrato son profrmacos
Absorcin oral buena
Intensa unin a protenas
Metabolizacin heptica y excrecin renal
Contraindicaciones: Disfuncin renal o
heptica severa

16

Fibratos
Reacciones adversas
Efectos gastrointestinales, cutneas,
neurolgicas
Litiasis biliar (clofibrato)
Aumento de la mortalidad por causas no
cardiovasculares (clofibrato)
Mialgia
Miositis
Rabdomiolisis (fibratos + estatinas)

Reduce selectivamente
los niveles de colesterol
sin afectar a los
triglicridos (bloquea sntesis

LDL

Probucol
Vit E
cido ascrbico
-Caroteno
Otros antioxidantes

y favorece excrecin fecal c.

biliares).

Reduce LDL y las HDL

Inhibe la oxidacin de
las lipoprotenas

Superxido
xido ntrico
Perxido de hidrgeno
Otros oxidantes

oxLDL
Factores de crecimiento

Proliferacin CML
y calcificacin de la placa
Clulas espumosas

Macrfagos

17

Frmacos hipolipemiantes
Estatinas
Resinas de intercambio inico
Fibratos
cido nicotnico
Nuevos hipolipemiantes

Intestino

Circulacin sistmica
Colesterol del intestino
25% de la dieta

Hgado

75% biliar

Colesterol

Absorcin del colesterol

+ EZETIMIBA

LDL

LDL
LDL

-Reduce colesterol LDL (15-20%)

18

Intestino

Circulacin sistmica
Colesterol del intestino
25% de la dieta

Hgado

75% biliar

Sntesis de
colesterol

ESTATINAS
Absorcin del colesterol

+ EZETIMIBA

LDL

- Hipercolesterolemia familiar homocigota

LDL
LDL

Inhibidores de la protena de transferencia de steres de

colesterol (CETP): torcetrapib, dalcetrapib, anacetrapib

CE

Ruta endgena

VLDL

Hgado
CE
TG

TG

LPL

cidos grasos
libres (FFA)

CE

LDL Tejido adiposo

FFA

Otros tejidos

TG

Tejido adiposo

CE

CETP

dalcetrapib
anacetrapib

Receptor LDL

Hgado

Receptor LDL

CE
TG

HDL CE

LCAT

FC

Clulas de tejidos
perifricos

19

cidos grasos poliinsaturados

Reducen la sntesis de VLDL y apo-E
(TGs), aunque pueden aumentar LDL-C.
Propiedades vasodilatadoras,
antiinflamatorias y antiagregantes.
Naseas, flatulencia, regusto a
pescado. Disminucin de vitamina E.
Tratamientos de hipertrigliceridemias
cuando medidas dietticas y fibratos
sean ISF. En monoterapia en tipo IV.
En tipo IIb y III asociados a
estatinas.

20

Treatment based on LDL-C Levels (Adult Treatment Pannel III

Update 2004. National Cholesterol Education Program Guidelines)

Initiation, mg/dl Goal, mg/dl

Lifestyle Modification
-No CHD and 0-1 other risk factor
-No CHD plus 2 other risk factors
-With CHD or CHD equivalent
Drug Treatment
-No CHD and 0-1 other risk factor
-No CHD and 2 + risk factors
< 10% ten year risk
10-20% ten year risk
-CHD or CHD equivalent

>160
>130
>100

<160
<130
<100

>190

<160

>160
>130
>100*

<130
<130
<100

CHD: coronary heart disease; CHD equivalent: peripheral vascular disease, abdominal aortic aneurysm;
symptomatic carotid artery disease, > 20% ten year CHD risk or diabetes mellitus.
* Some experts require LDL-C>130 mg/dl to initiate drug therapy in CHD patients

Hipercolesterolemia aislada:
1. Dieta
2. Dieta + estatinas + ezetimiba
3. Dieta + estatinas + ezetimiba + resinas
Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia:
1. Dieta
2. Dieta + estatinas
3. Dieta + estatinas + fibratos + c. nicotnico
Hiperlipidemia de tipo III: dieta + fibratos +
c.nicotnico
Hipertrigliceridemia:
1. Dieta
2. Dieta + fibratos
3. Dieta + fibratos + c. nicotnico + aceite animales
marinos (cs. grasos omega 3)

21