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Visin general

FOSFOLPIDOS
Fosfolipasa

Hidroperoxicicosatetraenoico
HPETE
Leucotrienos

Lipoxigenasa

Araquidnico

HETE

LTA4
LTB4
LTC4
LTD4
LTE4

COX-1
COX-2

PGG2

PGH2
Tromboxano sintasa

Prostaglandinas
PGD2
PGE2
PGF2
PGI2

Tromboxanos
TXA2
TXB2

Los fosfolpidos se encuentran en la membrana plasmtica. La fosfolipasa es una enzima de las membranas
plasmticas, de la cual existen diversos tipos.
La formacin de prostaglandinas o tromboxanos a partir de PGH2 dependen del tejido.
Las prostaglandinas:
PDG2: se encuentran en todos los tejidos.
PDE2: tienen una vida media de segundos, con efecto auto y paracrino.
PGF2: descubiertos en el semen, de origen prosttico.
PGI2: prostaciclinas.
COX:

Disponibilidad del cido araquidnico


La disponibilidad del cido araquidnico depende de:
Fosfolipasa A2 (inhibida por los corticoides). La fosfolipasa A2 pertenece a una familia de al menos
19 enzimas distintas.
Normalmente actan sobre sc-2, habitualmente a travs de fosfatidilinositol, y produce cido
graso libre (suele ser cido araquidnico) y lisofosfolpido (resto de la molcula).
Se divide en dos familias principales
Familia secretora: dependiente de calcio.
Familia citoslica:
Dependiente de calcio
Independiente de calcio
Fosfolipasa C
Se desdobla el enlace fosfodiester, con lo cual se libera cido araquidnico (a partir del 1,2
diglicrido por accin de lipasas).
P. Ej.: Fosfoinositol:
Fosfato e inositol
1,2 diglicrido mediante una lipasa origina cido graso libre
(normalmente cido araquidnico insaturado de 20 tomos de carbono).

Estudio de la sntesis de prostaglandinas


Las prostaglandinas se forman a partir del cido araquidnico liberado de las membranas cuando las clulas se
activan por:
Trauma mecnico
Citoquinas
Factores de crecimiento
Colgeno y ADP en las plaquetas
Bradikinina (inflamacin y coagulacin) y trombina en las clulas endoteliales

Cromosoma
Expresin

Homologa
Funciones
Inhibicin
Clulas
Activacin

COX-1
9
Constitucional continua

COX-2
1
Inducible
Radicales libres
Endotoxinas
Interleukina-1
Factor de necrosis tumoral

Similar en un 75%
Citoproteccin gastrointestinal
reas de inflamacin
Homeostasia muscular y funcin renal
Aspirina y AINES
Aspirina, AINES y compuestos especficos
(celecoxib) corticoides.
Mucosa gstrica, plaquetas, endotelio vascular, rin...
Macrfagos y monocitos, musculatura lisa,
neuronas, sinovial, clulas epiteliales y
endoteliales, prstata
No tiene
Citokinas, endotoxinas, factores de crecimiento

La COX-1 y COX-2 son inhibidos por la aspirina y los AINES.


CONSTITUCIONAL CONTINUA: todos los tejidos la expresan de forma continua.
El COX-2 es responsable de la sntesis de prostaglandinas responsables del proceso de inflamacin.
INDUCIBLE: aumentar o disminuir su expresin.
AINES: antiinflamatorios no esteroideos.
Sntesis
Prostaglandina endoperxido sintasa (COX)

Araquidnico
20:4 (5, 8, 11, 14)
2 O2

2 H+ + 2 e-

Ciclooxigenasa

PGG2
2 GSH

H2O

2 GSSG

PGH2

Hidroperoxidasa

PGG2 y PGH2 son precursores de otras molculas. Mediadores de la inflamacin.

Funciones fisiolgicas de las prostaglandinas y tromboxanos


En cada tejido se produce un tipo diferente de prostaglandinas:
Tejido endotelial:
PGE2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) relajacin de la musculatura lisa vascular (efecto
paracrino).
Plaquetas:
TxA2: favorece la agregacin plaquetaria (tromboxano)
PGI2: inhibe la agregacin plaquetaria (prostaciclina).
Pulmones:
PGE2 y PGI2 relajacin de la musculatura lisa bronquial.
PGF2: contraccin (ataques asmticos junto con leucotrienos).
Rin:
PGE2 y PGI2 incrementan el flujo renal
Estmago:
PGE2 y PGI2 protegen la musculatura gstrica. Se evitan las lceras. Si se inhibe la COX-1
no se produce PGE2 ni PGI2 y puede provocar hemorragias. Se desarrollaron molculas que
inhiban la COX-2, pero aumentaban el riesgo cardiovascular.
tero:
PGE2 y PGF2 contraccin de la musculatura lisa del tero (en el parto y durante el acto
sexual).
PGI2 relaja la musculatura (tras acto sexual y parto).

Estudio de la sntesis de leucotrienos


Va de la lipooxigenasa

c. Araquidnico
Lipoxigenasa (Dioxigenasa)

5 HPETE
Reduccin

5 HETE
Glicina

LTE4

LTA4 sintasa (leucotrieno sintasa)

Glutamato

LTD4
H2O

LTC4
H2O

GSH

LTA4

LTB4

LTA4 sintasa = leucotrieno sintasa.


LTC4: molculas afines a los tromboxanos y prostaglandinas.
5 lipooxigenasa se expresa fisiolgicamente en clulas mieloides, linfocitos B y clulas endoteliales de las
arterias pulmonares para su mxima actividad y se requiere Ca++, ATP y una protena activadora (FLAP).

Funciones fisiolgicas de leucotrienos


5 HETE y LTB4: regulacin de neutrfilos y eosinfilos degranulacin y liberacin de enzimas lisosomiales.
LTC4, LTD4 y LTE4 (estatus asmtico): constituyen la reaccin lenta de la anafilaxis.
Contraccin lenta de los msculos lisos en las vas respiratorias y tracto gastrointestinal.
Dosis bajas de aspirina en personas mayores mejora la circulacin sangunea.
Inhiben COX-1:
Disminuye la coagulacin sangunea para siempre (hasta formarse nuevas plaquetas)
porque las plaquetas no pueden volver a expresar COX-1 carecen de la maquinaria de
sntesis proteica.
En los endotelios se inhibe la COX-1, pero la expresan de nuevo y recuperan su situacin
inicial.
Los corticoides inhiben la fosfolipasa, pero no la COX-1 y COX-2
Los inhibidores estn prohibidos por las autoridades sanitarias.