JULIA AQUINO URBANO

BIOQUMICA FISIOLGICA ANIMAL 1 PRIMER EXAMEN

CALIFICACIN FINAL: 10.5/12 = 8.8

1.-En los modelos clsicos de transduccin de seales que involucran a los RTKs, la unin del ligando al receptor promueve la autofosforilacin del receptor, as como la fosforilacin de otros sustratos, lo que finalmente, activa a la cascada de MAPK. Algunas de las protenas fosforiladas por estas ser/thr cinasas regulan mecanismos de expresin gnica o controlan la progresin del ciclo celular. Discuta al menos dos ejemplos en que alteraciones de este sistema de sealizacin sean responsables de eventos de transformacin celular como una etapa inicial de la generacin de tumores. La sealizacin de las MAPK son reguladas por las protenas de andamiaje, estas protenas con multidominios controlan la cintica de activacin de la va MAPK (iniciando la cascada de fosforilacin al pegrsele una GTPasa pequea), y restringe la localizacin de los componentes de est, en compartimientos celulares como el retculo endoplsmico, endosomas o membrana plasmtica. Consecuentemente las protenas de andamiaje pueden proveer la especificidad (de respuesta) para la va de MAPK que es tan importante para el desarrollo normal y homeostasis celular. (Brown et al., 2009). Una actividad de GTPasa defectuosa en una protena reguladora puede conducir al cncer, el Ras es uno de los genes mas frecuentemente mutados en los tumores humanos. Las clulas de mamfero contienen tres protenas Ras de 21KDa (H-, K-, y NRas) que oscilan entre formas GTP y GDP. En los tumores las mutaciones mas frecuentes son aquellas que conducen a la perdida de la capacidad de hidrolizar el GTP. Por lo tanto, la protena Ras permanece siempre en su forma activa y continua estimulando el crecimiento celular. (Stryer L., 2003). Se estima que hasta un 50% de los tumores humanos podran albergar mutaciones en alguno de los componentes de la ruta Ras-ERK.

JULIA AQUINO URBANO

BIOQUMICA FISIOLGICA ANIMAL 1 PRIMER EXAMEN

www.cbm.uam.es/cmurga/presentaciones/MAPK2008CMM.pdf

En el esquema se pueden observar los distintos sitios en los que mutaciones en los componentes de la ruta MAPK dan lugar a distintos tipos de cncer en humanos. Como consecuencia de una mutacin en la GTPasa Ras, esta puede perder su capacidad de hidrolizar el ATP por lo que permanecera en su forma activa estimulando el inicio de la cascada de fosforilacin y de esta manera estimulando la proliferacin celular, por lo que es considerado un oncogn. Un ejemplo particular de esto es producir carcinoma gstrico. Este efecto puede ser contrarrestado por IQGAP1, identificada como una protena de andamiaje de MAPK la cual se une directamente a B-Raf, MEK1, MEK2, ERK1 y ERK2 y regula su activacin en respuesta a EGF, ampliamente relacionada con la carcinognesis, el desplazamiento de IQGAP1 del citoplasma para la membrana plasmtica, hace que se inhiba la E-cadherina la cual media la adhesin clula-clula y desdiferencia el tumor de carcinoma gstrico afectando el establecimiento de las clulas, por lo que las GPTasas y protenas de andamiaje han sido consideradas como blancos teraputicos. (Brown et al., 2009). La importancia de Ras en la tumorognesis colorrectal es subrayada por el hallazgo de que clulas en las cuales un gen Ras transformado ha sido quitado o sustituido pierden su capacidad de formar tumores en ratones. POR QU NO DESGLOSASTE UN SEGUNDO EJEMPLO DE ALGUNO DE LOS MENCIONADOS EN LA FIGURA? CALIFICACIN: 3.5 REFERENCIAS

JULIA AQUINO URBANO

BIOQUMICA FISIOLGICA ANIMAL 1 PRIMER EXAMEN

-Brown Matthew D., Sacks David B. (2009), Protein scaffolds in MAP kinase signalling, Cellular Signalling 21: 462469. -Stryer L., Berg J., Tymoczko J., Bioqumica, Quinta edicin, Editorial Reverte, Espaa, (2004), Pp. 418-420. -www.cbm.uam.es/cmurga/presentaciones/MAPK2008CMM.pdf 2.-Resultados experimentales recientes sugieren la existencia de posibles sealizaciones cruzadas entre diversas vas de transduccin que regulan funciones celulares tales como la secrecin proteica especfica. Analice algn ejemplo de este esquema de regularizacin celular (en el modelo que considere pertinente) y discuta como podra determinarse si existe o no interacciones entre distintas vas de transduccin de dicho fenmeno. Y LA RESPUESTA A LA SEGUNDA PARTE DE LA PREGUNTA? Se han descrito interacciones entre las vas de los receptores de hormonas esteroideas y de las protenas transductoras de seales y activadoras de la transcripcin (Stats). La actividad de las Stats est regulada por varias modificaciones post-traduccionales, y por interacciones protena-protena, estos factores de transcripcin son capaces de integrar seales de mltiples redes de sealizacin. Debido a la gran variedad de ligandos y FC capaces de activarlas, por lo que las Stats estn involucradas en un gran espectro de eventos celulares, incluyendo diferenciacin, proliferacin, apoptosis, angiognesis y respuesta inmune. Las Stats constituyen un punto de convergencia importante para muchas vas de sealizacin. En particular, se demostr que las interacciones entre las vas de las Stats y de los receptores de hormonas esteroideas, tienen una naturaleza bidireccional, en donde los receptores de hormonas esteroideas regulan la transcripcin dependiente de Stats; y de manera inversa, las Stats modulan la transcripcin mediada por hormonas esteroideas PERO, CUL ES ESPECFICAMENTE ESTA INTERACCIN? A QU NIVEL SE PRESENTA? La unin de FC (factor de crecimiento) o de citoquinas a sus receptores resulta en la activacin de la actividad tirosina quinasa del receptor o de las quinasas Jaks o Src. Las Stats fosforiladas dimerizan, translocan al ncleo y se unen al ADN resultando en la transcripcin gnica. La activacin de las Stats puede, dependiendo del contexto celular y de las condiciones de crecimiento de las clulas, producir proliferacin, diferenciacin, o apoptosis. Un ejemplo en particular, la regulacin de Stat3 por progestgenos se comprob en el mesometrio decidual de ratas durante la preez, en donde la progesterona aument el pool citoplasmtico de Stat3. Este efecto fue inhibido por el antagonista de progestgenos RU486, lo que prueba que la expresin de Stat3 es, en este modelo, el resultado de la accin de la progesterona.

JULIA AQUINO URBANO

BIOQUMICA FISIOLGICA ANIMAL 1 PRIMER EXAMEN

REFERENCIA. Proietti Cecilia Jazmn (2006), Cross-talks entre las vas de sealizacin de la protena Transductora de Seales y Activadora de la Transcripcin 3 (Stat3) y el Receptor de Progesterona en clulas de cncer de mama, Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Departamento de Qumica Biolgica, Argentina, Pp. 22-28.

Vas de sealizacin que convergen en la activacin de Stats. CALIFICACIN: 3

3.-Los procesos de migracin que se llevan a cabo durante el desarrollo embrionario para dar origen a diversos tejidos requieren de la presencia de elementos especficos de matriz extracelular que guan la direccin del movimiento celular. Indique algn ejemplo de este tipo de molculas y sugiera de qu forma seria posible detectar que efectivamente dichos componentes de matriz son responsables de la existencia de una migracin ordenada de clulas precursoras hacia tejidos u rganos en desarrollo. El papel de la membrana basal (MB) en el desarrollo embrionario, diferenciacin, homeostasis de los tejidos y enfermedades es extremadamente complejo. El movimiento y especificidad de la clula durante la preimplantacin y el desarrollo de periimplantacin son requisitos cruciales para el establecimiento de linajes de la clula y durante procesos como la gastrulacin. Por esto no es sorprendente que las MBs jueguen un papel crucial regulando estos procesos, ambos estructuralmente y en el

JULIA AQUINO URBANO

BIOQUMICA FISIOLGICA ANIMAL 1 PRIMER EXAMEN

contexto de la presencia de regulacin del factor de crecimiento y actividad durante la diferenciacin celular. Los primeras MBs son establecidas alrededor de la implantacin y los componentes de la MB son expresados muy temprano en la embriognesis (Wiradjaja et al., 2010). Los componentes principales de la MB son; colgena (Tipo IV, exclusivas de la MB), lminina, nidgeno y perlecano. El siguiente ejemplo es referente a uno de los componentes ms abundantes, la laminina, que es importante en la organognesis y posterior desarrollo. La laminina es un heterotrimero de aproximadamente 900 KDa en forma de cruz con cadenas , , y , que al igual que la colgena establece interacciones con otros componentes de la MB y con la misma colgena IV forman redes supramoleculares. Experimentos realizados con ratones a los cuales se les ha mutado los genes que codifican a estas protenas, han demostrado el papel de la laminina en el desarrollo embrionario. El gen mas estudiado al respecto es el Lama5 cuya inactivacin resulta en defectos en el desarrollo de diferentes rganos incluyendo el pulmn, el rin, el tubo neural y la placenta. En el reporte de los experimentos realizados, el ratn con la mutacin en el gen Lama5, muri a los 16.5 das de desarrollo embrionario por las anormalidades tanto vasculares como en la diferenciacin de las clulas tropoblsticas de la placenta, tambin en estos ratones el glomrulo, futuro componente de la filtracin del rin no tiene MBs afectando la unin de las clulas endoteliales y los podocitos, en el caso del tubo neural, este es discontinuo y las MBs epidrmicas son discontinuas. De esta manera se pude demostrar la importancia de la membrana basal en la embriognesis, en este caso especficamente de uno de sus componentes la laminina, que al ser modificada la expresin de este componente ocasionando la ausencia de este, ocurren muchas anormalidades en el desarrollo de los rganos esenciales para la vida. (Wiradjaja et al., 2010). CALIFICACIN: 4 REFERENCIA. Wiradjaja F., DiTommaso T., Smyth Ian (2010), Basement Membranes in Development and Disease, Birth Defects Research (Part C) 90:831.