Seccin IX

Hgado

40. Fisiologa heptica

Norberto C. Chvez Tapia
Nahum Mndez-Snchez
Misael Uribe

41. Pruebas de funcionamiento heptico

Nahum Mndez-Snchez
Cecilia Aguilar
Luis Guevara Gonzles
Misael Uribe

42. Hgado graso no alcohlico

Nahum Mndez-Snchez
Norberto C. Chvez Tapia
Misael Uribe

43. Hepatitis virales

Nahum Mndez-Snchez

44. Cirrosis heptica

Nahum Mndez-Snchez

45. Enfermedades colestsicas del hgado

Nahum Mndez-Snchez
Norberto C. Chvez Tapia
Misael Uribe

Captulo

40

Fisiologa heptica
Norberto C. Chvez Tapia, Nahum Mndez-Snchez, Misael Uribe

Contenido
Principios bsicos y generalidades Elementos celulares del hgado
Produccin y secrecin de bilis Metabolismo de los carbohidratos
Metabolismo de las protenas Metabolismo de los lpidos

Principios bsicos y generalidades

El hgado es el rgano slido ms grande del cuerpo humano,
con un peso que va de 1.4 a 1.8 kg. El diafragma y los rganos correlacionados lo moldean y toma forma semejante a una
cua con la apariencia de un molde de la cavidad donde crece.
Aunque su forma de cua implica tres superficies principales,
es ms fcil considerarlo de dos, la diafragmtica y la visceral.
El borde inferior separa la superficie diafragmtica de la superficie visceral; se observa afilado por la parte anterior y menos
marcado, redondeado y poco definido en la parte posterior. El
borde anterior afilado es el que palpa el clnico. En la superficie visceral del hgado, el plano de separacin entre los lbulos
izquierdo y derecho pasa, por debajo, a travs del lecho de la
vescula biliar y, por arriba, por la fosa de la vena cava inferior.1
Al lbulo derecho lo dividen, asimismo, lneas imaginarias en
los segmentos anterior y posterior. Cuando est presente la fisura intersegmentaria, indica la separacin. Cada uno de estos
segmentos puede subdividirse a su vez (fig. 40-1).
La vena heptica media ocupa el plano que separa los lbulos izquierdo y derecho verdaderos sin seguir las ramas del
rbol biliar.1
Los productos de la digestin que se absorben en los capilares sanguneos del intestino van al hgado antes de pasar a la
circulacin general. Los capilares del tubo digestivo descargan
en la vena porta, la cual lleva la sangre a los capilares del hgado;
despus de pasar a travs de este segundo lecho capilar es cuando entran en la circulacin general a travs de la vena heptica,
en la que descarga el hgado.1 El trmino sistema portal se emplea para describir este patrn singular de circulacin:
capilares vena capilares vena

VIII

IVa

II

VII

IVb

III

VI

Figura 40-1. Segmentacin heptica.

El hgado, adems de recibir sangre venosa del intestino, capta

sangre arterial a travs de la arteria heptica.
Las lminas hepticas se disponen en unidades funcionales
que se denominan lobulillos hepticos. En el centro de cada lobulillo hay ramas de la vena porta heptica y de la arteria heptica
que se abren a los sinusoides localizados entre las lminas hepticas. La sangre arterial y la sangre venosa portal, que contiene
molculas absorbidas en el tubo digestivo, se mezclan cuando
la sangre fluye por los sinusoides desde la periferia del lobulillo
a la vena central. Las venas centrales de los diferentes lobulillos
hepticos convergen para formar la vena heptica, la cual transporta la sangre desde el hgado a la vena cava inferior.1
La bilis se produce en los hepatocitos y se segrega a los canalculos biliares, unos finos conductos que se ubican en el interior
de cada lmina heptica. stos drenan en la periferia de cada lobulillo a los conductos biliares, los cuales descargan a su vez en los
conductos hepticos que conducen la bilis fuera del hgado. Pues391

392

Seccin IX

Hgado

Cuadro 40-1. Compuestos que excreta el hgado a los conductos biliares

Tipo

Compuesto

Endgenos naturales

Exgenos (frmacos)

Comentarios

Sales biliares
Urobilingeno
Colesterol

Alto porcentaje reabsorbido y tiene circulacin enteroheptica*

Lecitina

Pequeo porcentaje reabsorbido y tiene circulacin

enteroheptica

Bilirrubina

Sin circulacin enteroheptica

Ampicilina, estreptomicina, tetraciclina

Alto porcentaje reabsorbido y tiene circulacin enteroheptica

Sulfamidas, penicilina

Pequeo porcentaje reabsorbido y tiene circulacin

enteroheptica

* Los compuestos con circulacin enteroheptica se absorben hasta cierto punto en el intestino y regresan al hgado por la vena porta.

to que la sangre fluye por los sinusoides y la bilis transcurre en direccin contraria en el interior de las lminas hepticas, la sangre
y la bilis permanecen separadas en los lobulillos hepticos.
Adems de los componentes normales de la bilis, el hgado
segrega a los conductos biliares una extensa variedad de compuestos exgenos como los frmacos (cuadro 40-1). De este modo,

el hgado es capaz de limpiar la sangre de determinados compuestos al retirarlos y excretarlos al intestino con la bilis. Las molculas separadas de la sangre por secrecin a la bilis se eliminan a
travs de las heces; esto es igual a la depuracin renal de la sangre
a travs de la excrecin en la orina. Las funciones del hgado son
muy diversas y se pueden observar en el cuadro 40-2.1

Cuadro 40-2. Principales tipos de funciones hepticas

Tipo funcional

Destoxificacin de la sangre

Acciones

Fagocitosis por las clulas de Kupffer

Modificacin qumica de molculas con actividad biolgica (hormonas y frmacos)
Produccin de urea, cido rico, y otras molculas menos txicas que los compuestos
iniciales
Excrecin de molculas a la bilis

Metabolismo de los carbohidratos

Conversin de la glucosa sangunea en glucgeno y grasa

Produccin de glucosa a partir del glucgeno heptico y de otras molculas (aminocidos, cido lctico) por gluconeognesis
Secrecin de glucosa a la sangre

Metabolismo lipdico

Sntesis de triglicridos y colesterol

Excrecin de colesterol en la bilis
Produccin de cuerpos cetnicos a partir de cidos grasos

Metabolismo protenico

Produccin de albmina
Produccin de protenas plasmticas de transporte
Produccin de factores de la coagulacin (fibringeno, protrombina y otras)

Secrecin de bilis

Sntesis de sales biliares

Conjugacin y excrecin de bilirrubina

Captulo 40

Algunos de los compuestos que se liberan con la bilis al intestino se pueden absorber a travs del intestino delgado y penetrar
en la sangre portal heptica. Estas molculas, en consecuencia,
vuelven a transportarse al hgado, donde otra vez los hepatocitos las segregan a los conductos biliares. Los compuestos que
recirculan entre el hgado y el intestino tienen una circulacin
enteroheptica.1

Elementos celulares del hgado

Las clulas hepticas se clasifican en tres grandes grupos: del
parnquima, de los sinusoides y perisinusoidales (fig. 40-2).
Clulas del parnquima: hepatocitos
Los hepatocitos son clulas polidricas de 20 a 30 m. En su
membrana plasmtica existen tres dominios: la superficie sinusoidal (basolateral), la superficie canalicular (apical) y la superficie contigua (lateral). El espacio de Disse se localiza entre
el endotelio y las vellosidades sinusoidales. En la membrana
sinusoidal existe un intercambio bidireccional de lquidos y
solutos entre el plasma y los hepatocitos, a diferencia de los canalculos biliares. Las uniones apretadas, que se conocen como
desmosomas, sellan los dominios canaliculares adyacentes a dos
hepatocitos en la periferia.
La membrana plasmtica de los hepatocitos tiene diversas
funciones de acuerdo con la regin (interna o externa). Las protenas de membrana tienen funciones de receptores, enzimticas y de transporte. La concentracin especfica de las protenas
de membrana se mantiene debido a un delicado balance entre
sntesis y degradacin.

Unin apretada

Fisiologa heptica

Los hepatocitos se organizan en hojas o cordones por medio

de uniones comunicantes, uniones apretadas y uniones ancladas.
El papel de las uniones apretadas es permitir la diferencia de concentracin de solutos; las uniones comunicantes tienen subdominios que constituyen 3% de la superficie de membrana y participan en el intercambio de nutrimentos, la sincronizacin de los
procesos celulares y la conduccin de impulsos elctricos.
El citoesqueleto del hepatocito da soporte a los organelos
subcelulares; su configuracin consiste en una serie de microfilamentos, microtbulos, filamentos intermedios y protenas
relacionadas con el citoesqueleto.
El ncleo de los hepatocitos es grande y con nucleolo prominente. Redes de filamentos intermedios estabilizan a las membranas nucleares concntricas. Estas ltimas tienen poros a travs de
los cuales las molculas transportan de forma selectiva elementos
de y para el citoplasma.
El retculo endoplsmico tiene una participacin activa en
la sntesis de protenas, la biosntesis de lpidos, los procesos de
detoxificacin y la regulacin del calcio. El aparato de Golgi
participa en el transporte de protenas diversas.
Las mitocondrias constituyen 20% del volumen citoplasmtico de los hepatocitos y se encargan de la respiracin celular;
contienen enzimas que participan en el ciclo de los cidos tricarboxlicos, la oxidacin de cidos grasos y la fosforilacin oxidativa. La mitocondria conserva la energa que se genera debido
a la oxidacin de sustratos como el ATP. En las mitocondrias
se llevan a cabo, adems, ciertos pasos del ciclo de la urea, la
gluconeognesis, la sntesis de cidos grasos, la regulacin de las
concentraciones intracelulares de calcio y la sntesis del hemo, y
desempean un papel primordial en la apoptosis.

Canalculo biliar

Hepatocito

Membrana
basolateral
Clula
estelar

Espacio de Disse

Clula de
Kupffer

393

Sinusoide

Figura 40-2. Tipos celulares del hgado y sus relaciones.

Clula endotelial
sinusoidal

394

Seccin IX

Hgado

Clulas del parnquima: epitelio biliar

Las clulas epiteliales de los conductos biliares o colangiocitos
constituyen un conjunto grande de subpoblaciones celulares
que regulan el dimetro de los conductos biliares intrahepticos. Adems de drenar la bilis, los conductos biliares cumplen
importantes funciones en la secrecin y absorcin de los componentes biliares y en la regulacin de los componentes de la
matriz extracelular.
Clulas sinusoidales: clulas endoteliales
Las clulas endoteliales de los sinusoides hepticos presentan la
caracterstica de carecer de membrana basal y presentar fenestraciones que permiten el paso del plasma al espacio de Disse,
donde entra en contacto con las superficies sinusoidales de los
hepatocitos. Componentes del citoesqueleto que contienen actina y que responden al entorno qumico controlan el dimetro
de estas fenestraciones.
Clulas del parnquima: clulas de Kupffer
Estas clulas son macrfagos tisulares especializados que se derivan de la mdula sea y tienen un papel muy activo en la eliminacin de partculas, txicos y sustancias extraas de la sangre
portal. Las clulas de Kupffer se localizan en la luz de los sinusoides y estn en contacto directo con las clulas endoteliales.
Clulas perisinusoidales: clulas estelares
Las clulas estelares o clulas de Ito pertenecen a la familia del
sistema de clulas estelares que incluye al pncreas, pulmn,
rin e intestino. Las clulas estelares se localizan entre la lnea
de clulas endoteliales y los hepatocitos. Estas clulas tienen un
papel primordial en las funciones paracrinas, autocrinas y quimiotcticas que mantienen el microentorno del sinusoide heptico. En los casos en que existe dao crnico, las clulas estelares
se activan e incrementan la regulacin de los componentes de la
matriz extracelular, como colgena, proteoglucanos y glucoprotenas de adhesin; estos fenmenos son de vital importancia en
el proceso de la fibrosis heptica.

Produccin y secrecin de bilis

El hgado produce y segrega de 250 a 1 500 ml de bilis por
da. Los componentes principales de la bilis son pigmento biliar
(bilirrubina), sales biliares, fosfolpidos (en particular lecitina),
colesterol y iones inorgnicos.
La bilirrubina se produce en el bazo, el hgado y la mdula
sea procedente de los grupos hemo con excepcin del hierro de la hemoglobina. La bilirrubina libre es poco hidrosoluble y, por tanto, en su mayor parte circula en la sangre unida
a protenas; es imposible que los riones la filtren a la orina o
que el hgado la excrete de manera directa a la bilis. El hgado
puede captar parte de la bilirrubina libre de la sangre y conjugarla (combinarla) con cido glucurnico. Esta bilirrubina
conjugada es hidrosoluble y puede segregarse a la bilis. Una
vez en la bilis, la bilirrubina conjugada puede penetrar en el

intestino, donde las bacterias la convierten en otro pigmento

(el urobilingeno), cuyos derivados le confieren el color marrn a las heces. Pero el intestino absorbe alrededor de 30 a
50% del urobilingeno y penetra en la vena porta. Del urobilingeno que se introduce en los sinusoides hepticos, parte se
segrega a la bilis y se devuelve al intestino a modo de circulacin enteroheptica; el resto entra en la circulacin general. El
urobilingeno del plasma, a diferencia de la bilirrubina libre,
est separado de la albmina y en consecuencia los riones
lo filtran con facilidad a la orina, en donde sus derivados le
imprimen el tpico color mbar.1
Los cidos biliares son derivados del colesterol que poseen
en cada molcula entre dos y cuatro grupos polares. Los principales cidos biliares en los seres humanos son el cido clico
y el cido quenodesoxiclico, que se conjugan con glicina o
taurina para originar las sales biliares. En soluciones acuosas
estas molculas se apilan para formar agregados que se conocen como micelas. Las partes apolares se ubican en la regin
central de la micela (alejadas del agua), mientras que los grupos polares se orientan hacia el agua en torno a la periferia
de la micela. Los fosfolpidos, el colesterol y otros lpidos del
intestino delgado penetran en estas micelas, donde la naturaleza dual de las sales biliares (polares-apolares) les permite
emulsionar la grasa.1
La produccin heptica de cidos biliares a partir del colesterol es la principal va de degradacin del colesterol en el
cuerpo. Esto supone la conversin diaria de alrededor de 1 g
de colesterol en cidos biliares. Con ello es suficiente, porque el
leon absorbe cerca de 95% de los cidos biliares que los transportadores especficos liberan al duodeno, de modo que tienen
una circulacin enteroheptica.
Concentraciones elevadas de bilirrubina libre o conjugada
producen la ictericia o tinte amarillo de los tejidos. La ictericia
secundaria a concentraciones elevadas de bilirrubina conjugada
en los adultos puede aparecer cuando los clculos biliares bloquean la excrecin de bilis. Como la bilirrubina libre procede
del grupo hemo, la ictericia en relacin con concentraciones
elevadas de bilirrubina libre en sangre suele obedecer a una tasa
excesiva de destruccin de glbulos rojos; es el caso de los lactantes que padecen eritroblastosis fetal.
La ictericia fisiolgica del recin nacido se debe a las concentraciones elevadas de bilirrubina libre en neonatos por lo
dems sanos. Es posible que la causa de este tipo de ictericia sea
la rpida cada de las concentraciones sanguneas de hemoglobina que se producen de manera normal al nacer. En prematuros
quiz su aparicin obedezca al nmero insuficiente de enzimas
hepticas que se necesitan para conjugar la bilirrubina, de modo
que pueda excretarse en la bilis.
El tratamiento usual para los recin nacidos con ictericia es
exponerlos a la luz azul de una longitud de onda de entre 400 y
500 nm. Esta luz provoca la conversin de la bilirrubina en una
forma ms polar que se puede disolver en el plasma sin necesidad de conjugarse con cido glucurnico, un fotoismero ms
hidrosoluble de la bilirrubina que se puede excretar despus en
la bilis y la orina.1

Captulo 40

Metabolismo de los carbohidratos

Los principales carbohidratos que provienen de la dieta son glucosa, fructosa y, durante la infancia, galactosa. La conduccin de
la glucosa y otras hexosas la efectan transportadores especficos
que se localizan en la membrana del hepatocito, en particular
el receptor GLUT-2. ste se sita en la membrana sinusoidal y
tiene la caracterstica de ser insensible a la accin de la insulina.2
Se demostr tambin la presencia de GLUT-1 en pequeas cantidades, cuya expresin se incrementa despus del consumo de
carbohidratos. (Al cabo de una comida rica en carbohidratos, la
concentracin de glucosa en la sangre portal es de alrededor de 5
mM.) Una vez en el interior del hepatocito, la glucosa sigue dos
caminos: la gluclisis o la sntesis de glucgeno. En consecuencia, mecanismos distintos al transportador GLUT-2 realizan el
transporte hacia fuera del hepatocito. Una cinasa fosforila a cada
dextrosa en el interior del hepatocito. En los seres humanos la
hexocinasa IV es una de las ms importantes, modifica su actividad de acuerdo con la concentracin de glucosa y se inhibe
ante la presencia de glucosa 6-fosfato slo en muy altas concentraciones, aunque tambin ante la fructosa 1-fosfato. Esto es
importante si se considera que la fructosa es una de las seales
ms significativas para que el hgado estimule la captacin de
glucosa, as como para favorecer su metabolismo por medio de la
gluclisis y es un excelente sustrato para la lipognesis heptica.3
A diferencia de la insensibilidad del transportador GLUT-2, la
insulina induce la expresin del gen de la glucocinasa,4 la cual
interviene tambin en la sntesis de glucgeno.
Metabolismo de la galactosa
El consumo en grandes cantidades de galactosa, cuya fuente
principal es la leche humana y bovina, se utiliza para la sntesis
de glucoprotenas y galactolpidos mediada por el metabolismo
heptico, al transformarse en glucosa 6-fosfato y participar as
en la va glucoltica. El piruvato obtenido se oxida para producir acetil-CoA y puede seguir la ruta del ciclo de los cidos
tricarboxlicos o el de la biosntesis de cidos grasos.
Metabolismo de la fructosa
A diferencia de la fosforilacin que ocurre de forma extraheptica
al intervenir una hexocinasa general que resulta en la produccin
de fructosa 6-fosfato, una fructocinasa especfica, la cetohexocinasa, da origen a la fosforilacin heptica, cuyo producto es fructosa 1-fosfato, la cual produce fructosa 1,6-bifosfato en presencia de la aldolasa de fructosa 1-fosfato, y slo de este modo entra
en la va glucoltica.5 La aldolasa de fructosa 1-fosfato participa
tambin en la conversin de fructosa 1-fosfato en dihidroxiacetona, gliceraldehdo que produce GTP por medio de la cinasa
de gliceraldehdo.
Gluclisis
La gluclisis es el nico proceso capaz de oxidar la glucosa de
forma anaerbica para producir ATP. Debido a que el hgado
trabaja en condiciones muy anaerbicas, la produccin de ATP
por fosforilacin oxidativa se reduce y la glucoltica aumenta.

Fisiologa heptica

395

En condiciones anaerbicas, la gluclisis transforma el piruvato

en lactato debido a la accin de la deshidrogenasa lctica, con
el NADH como paso limitante. Se estima que la gluclisis participa en la produccin de 100 a 200 g de lactato por da.6 En
condiciones aerbicas, el hgado obtiene su fuente de energa a
partir de los cidos grasos, y la tasa glucoltica es baja.
En el hgado, la gluclisis tiene una relacin estrecha con
la acumulacin de glucgeno, lipogensis y gluconeognesis.
Como por lo general la gluclisis y la gluconeognesis ocurren
de forma simultnea, estos procesos se pueden dar por separado
en las zonas perivenosa y periportal, respectivamente.
Gluconeognesis
La produccin de glucosa a partir de aminocidos y lactato
se lleva a cabo en el hgado (zona periportal) y en la corteza
del rin, aunque en el primero la produccin es hasta nueve
veces ms alta. Mediante la gluconeognesis el hgado produce
240 g de glucosa por da, suficiente para el aporte al sistema
nervioso.
Como los eritrocitos en la mdula renal producen altas tasas
de lactato, el hgado dispone de un sustrato constante para la
gluconeognesis; otros sustratos son aminocidos (excepto leucina), glicerol y propionil-CoA.
La gluconeognesis es un proceso que consume energa y en
su transcurso ocurre una reduccin. Por cada dos molculas de
piruvato que se requieren para la formacin de una molcula
de glucosa, se necesita cuando menos la energa de seis puentes
pirofosfato. Se estima que una persona de 70 kg demanda 17
kcal/da para la conversin de lactato ms glicerol en glucosa.7
La mayor parte de la energa necesaria para la gluconeognesis
proviene de la oxidacin de los cidos grasos en los hepatocitos.
La carboxilasa de piruvato lleva a cabo el control de la gluconeognesis; tanto el glucagon como los glucocorticoides promueven la induccin de esta enzima, y la insulina realiza la accin
antagnica. Otro factor que interviene en la gluconeognesis es
la reaccin que controla la deshidrogenasa de piruvato.8
Ciclo de la pentosa fosfato
Este ciclo, conocido tambin como va de la hexosa monofosfato,
consta de dos vas que cumplen diferentes funciones en el metabolismo. La primera es la va oxidativa y consiste en catalizar
dos procesos de deshidrogenacin de la glucosa 6-fosfato en que
interviene NADPH, de lo que resulta ribulosa 5-fosfato (vase
ms adelante) y en el cual comienza la siguiente va: una serie
de conversiones y reordenamientos en que la funcin principal
se basa en la produccin de ribosa 5-fosfato, til en la sntesis de
nucletidos y cidos nucleicos; en este ciclo tambin se produce
glucosa 6-fosfato. Las enzimas necesarias para que se realice este
proceso complejo se encuentran en suficiente cantidad en el hgado, sobre todo en el hepatocito.9 La deshidrogenasa de glucosa 6-fosfato controla todas estas reacciones en que la lactonasa
es el paso limitante. Con el producto final glucosa 6-fosfato,
en el hgado, se siguen diversos caminos: sntesis de glucgeno,
gluclisis y gluconeognesis.

396

Seccin IX

Hgado

Metabolismo del glucgeno

El precursor que dona el grupo glucosilo a la cadena en crecimiento
de glucgeno es el uridindifosfato (UDP)-glucosa. Un residuo de
tirosina recibe, por medio de la glucogenina, un residuo glucosilo
que proviene del UDP-glucosa dirigido por la glucosiltransferasa
de tirosina. La cadena se extiende ms al agregarse siete residuos
del UDP-glucosa debido a la accin autocataltica de la glucogenina, que acta como una transferasa. La sintetasa de glucgeno
elonga despus el molde ya glucosilado, el cual forma un complejo
que funciona con la glucogenina. Una vez que el UDP-glucosa
dona el residuo glucosilo para la sntesis de glucgeno, se forma
glucosa 1-fosfato que, por accin de la fosfoglucomutasa, da lugar
a glucosa 6-fosfato, la cual provoca la formacin de glucosa en los
hepatocitos. Fructosa y galactosa son otros carbohidratos simples
tiles para formar glucgeno. La insulina y los glucocorticoides
favorecen la formacin de glucgeno;10,11 otro mecanismo regulador es la propia glucosa. Por su parte, las enzimas que catalizan la
glucogenlisis fosforilan el glucgeno por fosfatasas inactivas que
llevan a cabo su funcin por medio de cAMP y, como resultado,
distintos elementos reguladores de la produccin de cAMP controlan la glucogenlisis, sobre todo el glucagon. Otras molculas
llevan a cabo tambin la regulacin de la glucogenlisis: el sistema
de calmodulina, la va de fosfatidilinositol, vasopresina, adrenalina, angiotensina II y oxitocina.12

Metabolismo de las protenas

El hgado es el sitio principal donde se realiza la sntesis y modificacin de los aminocidos no esenciales, la reaminacin de
la mayora de los aminocidos esenciales y la liberacin de aminocidos para su empleo por los tejidos perifricos.13 El recambio diario de aminocidos es muy alto en individuos normales
(250 a 300 g/da). La gran mayora se relaciona con la degradacin de protenas y su reutilizacin. Sin embargo, cerca de 30 g/
da se catabolizan de forma irreversible y es preciso sustituirlos a
travs de la dieta. El nitrgeno que se libera a partir del catabolismo de los aminocidos se puede remover por distintas rutas,
aunque la principal es la sntesis y excrecin de urea.14
Es factible aprovechar el amonio, de manera habitual, para
la sntesis de otros compuestos nitrogenados, pero es muy txico y el hgado es el rgano que realiza su eliminacin. Otras
fuentes endgenas de amonio incluyen a las purinas y pirimidinas a partir de cidos nucleicos y aminas como noradrenalina;
hasta 25% proviene del sistema porta a partir del metabolismo
bacteriano en la luz intestinal. Aunque existe metabolismo por
va renal, el ciclo de la urea ocurre slo en el hgado, y las dos enzimas clave que participan en este proceso son carbamilsintetasa
I y transcarbamilasa de ornitina, las cuales se expresan de forma
abundante en los hepatocitos.15 Los niveles intrahepticos de Nacetilglutamato y los factores hormonales en que intervienen el
glucagon y los glucocorticoides regulan la sntesis de urea. Otra
de las vas por las que el amonio se elimina es la produccin de
glutamina; a diferencia del ciclo de la urea, la enzima necesaria
para la produccin de glutamina, la sintetasa de glutamina, se
halla slo en las clulas hepticas perivenulares.16

La sntesis heptica de protenas es la causa de alrededor de

15% de la produccin corporal; stas se utilizan como protenas estructurales y enzimas citoplasmticas, pero la mayora de
las protenas que se sintetizan en el hgado son productos de
secrecin.
Factores de la coagulacin dependientes
de la vitamina K
Las protenas producidas en el hgado que intervienen en la
cascada de la coagulacin incluyen los factores siguientes: II
(protrombina), VII, IX y X, as como las protenas C y S. La
vitamina K determina las modificaciones en la estructura de las
protenas y que conserven una actividad normal. Estas protenas se secretan al suero como proenzimas que despus se activan
y forman proteasas de serina.17
Antitripsina alfa 1
Esta glucoprotena que secreta el hgado forma parte de la familia de inhibidores de la proteasa de serina. De forma opuesta
a su designacin, su objetivo primario es la elastasa derivada
de los macrfagos, de la cual su principal objetivo es la elastina
pulmonar, la catepsina y la proteinasa.3 Ms de 95% de la antitripsina alfa 1 se sintetiza en el hgado; se producen isoformas
que se distinguen por realizar actividades diferentes. Cuando
algn proceso patolgico favorece su acumulacin en el hgado,
hay probabilidad de dao hepatocelular.17
Ceruloplasmina
sta es otra protena de fase aguda determinante en el diagnstico de la enfermedad de Wilson. En el suero esta protena tiene
un peso de 132 kD y se encuentra unida a seis molculas de
cobre; su reservorio es de alrededor de 95% del cobre srico. Su
produccin deficiente, sobre todo como apo-aceruloplasmina,
ocasiona un cambio en la captacin del cobre.17
Albmina srica
La albmina srica es la principal protena de unin, y se mide
con frecuencia para valorar la funcin de sntesis del hgado. El
nivel srico absoluto de albmina, adems de reflejar su sntesis
heptica, incluye el volumen de distribucin, la disponibilidad
de aminocidos precursores y las prdidas urinarias a travs de
peritoneo, cavidades pleurales, tubo digestivo y piel. En presencia de hipertensin portal y ascitis, se observa un incremento en el volumen de distribucin, lo que ocasiona disminucin
de los niveles sricos, a pesar de un incremento en su sntesis.
La albmina funciona como un acarreador inespecfico que se
une a los cidos grasos y biliares, as como a diversos compuestos endgenos y exgenos. Otra de sus funciones es mantener
la presin onctica que se opone a la presin hidrosttica, por
lo que en pacientes que muestran elevacin de inmunoglobulinas hay una disminucin en la sntesis de albmina para
compensar el exceso de presin onctica. La produccin diaria
normal de albmina es de 11 a 14 g y su vida media es de 20
a 26 das.18

Captulo 40

Fetoprotena alfa
La fetoprotena alfa y la albmina tienen un origen ontolgico
comn. La fetoprotena alfa cumple con funciones similares en
el organismo en desarrollo a las de la albmina en el adulto.
Conforme avanza la edad se sustituye toda la fetoprotena alfa
por albmina al trmino del primer ao de edad. Los niveles de
fetoprotena alfa se incrementan durante la regeneracin heptica, aunque valores superiores a 400 ng/ml predominan en el
carcinoma hepatocelular.17

Metabolismo de los lpidos

Metabolismo del colesterol
En condiciones fisiolgicas el hgado regula de forma precisa la
homeostasis del colesterol. Las vas de entrada incluyen la captacin de lipoprotenas de colesterol a partir de los remanentes de
quilomicrones, lipoprotenas de baja densidad (LDL), lipoprotenas de alta densidad (HDL) y sntesis de novo a partir de acetato.
El paso limitante para la sntesis de novo de colesterol comprende a la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Puesto
que el colesterol se encuentra en el hgado en forma libre y esterificada, el intercambio de stos ocurre por medio de la aciltransferasa de acil-CoA-colesterol, la enzima microsmica que
esterifica el colesterol, y mediante la esterhidrolasa de colesterilo, la enzima que hidroliza los steres de colesterol. El colesterol
libre es de gran utilidad para la formacin de cidos biliares y la
secrecin biliar de colesterol.19
La conversin de los cidos biliares primarios y la secrecin
biliar de colesterol en el canalculo favorecen las vas de salida del
colesterol. El colesterol libre es el sustrato para la biosntesis de
cidos biliares a travs de la va clsica (neutral) y la va alternativa
(cida). Se estima que la biosntesis endgena de colesterol diaria
es de 600 a 900 mg/da y la proveniente de la dieta es de 300 a 500
mg. As, el colesterol que se elimina corresponde al que se convierte
en cidos biliares (500 mg/da), a la secrecin biliar de colesterol

Fisiologa heptica

(600 mg/da), al colesterol que utilizan las clulas (85 mg/da) y

al colesterol que se usa para la sntesis de hormonas tiroideas
(50 mg/da); por ello, debe existir un equilibrio entre ingresos y
egresos de colesterol. Otra va de descarga se debe a la formacin
y secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), de las
cuales el colesterol forma parte. Como integrante de estas molculas, el colesterol transcurre por el plasma y sufre un intercambio
en los tejidos; sin embargo, la mayor parte se regresa al hgado,
sobre todo en forma de LDL. Por tanto, en la regulacin del metabolismo del colesterol intervienen sistemas de retroalimentacin
que incluyen receptores de lipoprotenas (LDL y HDL), enzimas
limitantes para la sntesis de colesterol y biosntesis de cidos biliares (reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, 7-alfahidroxilasa
y 27-hidroxilasa), aciltransferasa de acil-CoA-colesterol, esterhidrolasa de colesterilo y otros transportadores que participan en la
secrecin biliar de lpidos (fig. 40-3).20
Metabolismo de las lipoprotenas
En el hgado se sintetizan diversos lpidos y lipoprotenas como
las que se derivan de lpidos (triglicridos, colesterol y fosfolpidos), apoprotenas (A-I, A-II, B, C-I, C-II, C-III, E), lipoprotenas (VLDL, precursores de HDL) y enzimas (lipasa heptica
de triglicridos, protenas transportadoras de lpidos, aciltransferasa de lecitinacolesterol); asimismo, participa en procesos catablicos de los mismos compuestos (quilomicrones, remanentes de VLDL, LDL, HDL) y en procesos de excrecin biliar, en
particular de colesterol y fosfolpidos.
Las lipoprotenas o apoprotenas son estructuras complejas con un perfil fsico-qumico muy particular que se observa
mediante ultracentrifugacin y que se encuentran en constante
sntesis, degradacin y remocin a partir del plasma.
Sntesis de las lipoprotenas de muy baja densidad
Las VLDL son las lipoprotenas ms ricas en triglicridos. A la
observacin en el microscopio electrnico tienen un dimetro

Membrana basolateral

Membrana canalicular
Acetato
Hidrometilglutaril-CoA

Remanentes de
quilomicrones
Receptor
LDL
de LDL

steres de
colesterol
hidrolizados
en lisosomas

Mevalonato
COLESTEROL
LIBRE

Aciltransferasa de
colesterol: acil-CoA

HDL

Receptor basurero!
clase B tipo I

Reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
Hermana de la
glucoprotena P

Hidroxilasa 27
Hidroxilasa alfa-7

Protena
acarreadora
de esteroles
Hidrolasa de
steres
de colesterilo

Sales biliares
Colesterol

Glucoprotena P Fosfatidilcolina
de resistencia a
mltiples frmacos

steres de colesterol

Lipoprotenas VLDL, HDL

Figura 40-3. Esquema que muestra las diversas enzimas relacionadas con el metabolismo del colesterol en
el hepatocito.

397

398

Seccin IX

Hgado

de 280 a 800 . Su formacin comienza con la sntesis de triglicridos que provienen de los cidos grasos y las apoprotenas,21
con la participacin del retculo endoplsmico rugoso, que se
encarga de ensamblar los dominios lipdicos; a partir de este
organelo y mediante mecanismos an indeterminados, las lipoprotenas migran hacia el aparato de Golgi, donde sufren
procesos finales de ensamblaje.22 A partir de la superficie lisa
de las vesculas secretoras que contienen partculas de VLDL,
abandonan las zonas de Golgi, regresan al citoplasma y emergen
por el plasmalema lateral del hepatocito, con lo que se secretan
partculas de VLDL al espacio de Disse por exocitosis.23
Las VLDL se componen de triglicridos (60%), fosfolpidos
(20%) y colesterol (17%); el contenido de protena representa
de 10 a 13% del peso de la partcula, y las concentraciones intracelulares de cidos grasos en el hepatocito regulan su secrecin.
En general, los cidos grasos libres se pueden reesterificar para
formar triglicridos, u oxidar para generar dixido de carbono y cuerpos cetnicos. La sntesis de triglicridos o cetonas es
funcin del estadio nutricional y del predominio de hormonas.
El ayuno, la falta de insulina, el glucagon, el cAMP y el cGMP
aceleran la cetognesis; por otro lado, el consumo de alimentos
y la terapia con insulina y estrgenos favorecen la formacin de
triglicridos y la secrecin de VLDL.24
Secrecin de LDL
Se sabe que las LDL se forman a partir del catabolismo de las
VLDL hepticas y que se sintetizan en condiciones de alto consumo de colesterol. As, en ausencia de secrecin de VLDL, hay
ausencia de LDL (abetaliproteinemia). El catabolismo de las
partculas intestinales ricas en triglicridos (quilomicrones) es
intil para la formacin de LDL, al contrario de los remanentes
de quilomicrones, que el hgado cataboliza con rapidez.25
Secrecin de HDL
En la formacin de las partculas de HDL intervienen procesos lipolticos o secretorios. En los primeros, partculas ricas en
triglicridos son capaces de generar las HDL mediante la participacin, sobre todo, de la lipasa de lipoprotena; las partculas
de HDL toman despus su forma esfrica debido a procesos
de remodelamiento donde ocurre formacin de steres de colesterol. Tanto el intestino como el hgado pueden secretar las
HDL.26 Las partculas de apo-E y de apo-A-I propician la sntesis de novo de apoprotenas de HDL; el estado fisiolgico del
individuo determina las diferencias en la composicin de las
apoprotenas. En cuanto a su morfologa, las HDL son partculas en forma de disco con alto contenido de fosfolpidos y escasos steres de colesterol. Sin embargo, hay evidencia de que las
partculas de HDL que secretan el hgado y el intestino sufren
procesos de modificacin en el plasma, ya que estas partculas
captan con avidez partculas de colesterol no esterificado.
Catabolismo de quilomicrones y VLDL
Debido a la accin de la lipasa de lipoprotena en relacin con
los triglicridos y la apo-C-II, las partculas de VLDL se cata-

bolizan a partculas de densidad intermedia que ms tarde se

enriquecen con steres de colesterol y formar HDL. La relacin
entre las concentraciones de apo-E:apo-C-III-I regula la captacin de triglicridos provenientes de los quilomicrones, puesto
que los receptores especficos que se localizan en los quilomicrones (protena relacionada con el receptor de lipoprotena)
participan en la depuracin de las lipoprotenas.27
Catabolismo de LDL
Por medio de la apo-B (apo-B-100) ocurre un proceso de unin,
internalizacin y degradacin subsecuente de la partcula.28
Catabolismo de HDL
Sus mecanismos son muy complejos porque en el catabolismo
de estas partculas participan, adems del hgado, fibroblastos,
clulas del msculo liso vascular y clulas endoteliales vasculares. La importancia del hgado para degradar las HDL an
es indeterminada, pues al parecer en este proceso est ausente
el receptor de LDL, aunque s participa una subfraccin de la
HDL que contiene apo-E.29
Metabolismo xenobitico
La mayor parte de los frmacos y compuestos xenobiticos relacionados son de tipo lipfilo, propiedad que les permite su
entrada a las clulas blanco. Las principales vas de excrecin
de los xenobiticos son la biliar o la urinaria, pero para que ello
suceda se deben modificar sus propiedades fisicoqumicas con
el fin de que se conviertan en hidrfilos. Esta biotransformacin
ocurre en dos fases distintas:30

Reacciones de fase I: se forma una molcula de mayor

polaridad mediante mecanismos de oxidacin, reduccin o hidrlisis. Para muchos compuestos esto resulta
insuficiente y requieren las reacciones de fase II.
Reacciones de fase II: implican sobre todo procesos
de conjugacin. El metabolismo de los frmacos suele
permitir la generacin de compuestos inactivos pero
reactivos con productos intermedios muy txicos, lo
que explica la hepatotoxicidad de distintos agentes
teraputicos.31

Las enzimas hepticas que participan en el metabolismo xenobitico son las siguientes:
Reacciones de fase I:

Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo P-450.

Monooxigenasa que contiene flavina microsmica.
Sintetasa de endoperxido de prostaglandinas.
Esterasas.
Epoxidohidrolasas.
Deshidrogenasas.

Captulo 40

Reacciones de fase II:

UDP-glucuronosiltransferasas.
UDP-glucosiltransferasas.
S-transferasas de glutatin.
Metiltransferasas.
Acetiltransferasas.
Sulfotransferasas.

Sin embargo, uno de los mecanismos de oxidacin ms importantes es el de la superfamilia del citocromo P-450, los cuales
se clasifican de acuerdo con su estructura molecular; existen 70
distintos tipos que se agrupan en familias y subfamilias. Los
citocromos P-450 se encuentran dentro del retculo endoplsmico liso de los hepatocitos, en el denominado compartimiento

Fisiologa heptica

399

microsmico. Los polimorfismos de stos en los genes del citocromo P-450 modifican su actividad y explican la susceptibilidad individual a diversos medicamentos.32
Mientras el metabolismo oxidativo de fase I puede generar metabolitos ms reactivos que el componente primario,
los conjugados que produce el metabolismo fase II no son
reactivos y muchos de estos procesos de conjugacin dependen del UDP.
La S-transferasa de glutatin es otra familia de protenas
que interviene en las reacciones de fase II; stas actan unindose a protenas intracelulares y son de predominio citoslico.
Se identificaron grupos distintos determinados por su punto
isoelctrico en alfa, mu y pi.

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