Capitulo 9. Compuestos 1 3-Difuncionalizados PDF

Sntesis orgnica Gustavo A.
Escobar P_
Capitulo 9.
Compuestos 1,3 difuncionalizados

9.1. Formacin de enoles y enolatos
9.2. Naturaleza de la base.
9.3. Compuestos 1,3-difuncionalizados.
9.4. Reacciones de autocondensacin.
9.5. Control en las condensaciones carbonlicas.
9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldlicas
9.5.2. Slil enol ter en reacciones aldlicas
9.5.3. Reaccin de Knoevenagel
9.5.4. Reaccin de Refortmatsky
9.5.5. Enoles de aldehdos
9.5.6. Enoles de cetonas
9.5.7. Reaccin de Cannizzaro
9.5.8. Reaccin de Manich
9.5.9. Reacciones aldolcas intramoleculares
9.6. Problemas

A lo largo del curso, se ha tratado el grupo carbonilo como un electrfilo frente a
diferentes nuclefilos:

Sin embargo en este captulo, aprovecharemos la relativamente alta acidez
de los protones alfa () al carbonilo y los extraeremos con una base o un acido
para generar lo que se conoce como enoles o iones enolatos.

9.1. Formacin de enoles y enolatos.
Cuando se hace reaccionar un carbonilo con un acido, se obtiene lo que se
conoce como un enol, que es un compuesto inestable (no aislable) en donde el
carbono alfa al carbonilo, queda con una alta densidad electrnica, capaz de
actuar como nuclefilo frente a diferentes electrfilos, incluyendo otros carbonilos.

196
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_

Los iones enolatos actan qumicamente de manera similar a los enoles, la
diferencia estriba en que se emplean bases para generarlos. En algunas
ocasiones presentan comportamiento bsico, favoreciendo las reacciones de
eliminacin:

Los enoles e iones enolatos son la clave para la desconexiones 1,3 de
compuestos difuncionalizados.

En principio cualquier compuesto orgnico con un grupo electrn atrayente,
con al menos un enlace unido al carbono saturado (carbonilo, nitro, nitrilo) y un
protn a este, pueden enolizar en medio bsico y acido:

Compuesto Medio bsico
(enolato)
Medio cido (enol)

H
O

O

OMe
OH

197
N H
O
O

N
O
O

N
Ph
aza-enolato

OH
OH

Los cidos carboxlicos no forman enolatos en medio bsico, ya que
inicialmente se produce una reaccin cido-base para generar un ion carboxilato
que disminuye ostensiblemente el carcter acido de su protn , por lo que se
requerira de una base supremamente fuerte para poder abstraerlo y formar el
enolato. En medio acido no se presenta este problema y se genera el enol (ene-
diol)

Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados
de cido, si bien tienen un protn al carbonilo, este es normalmente menos cido
que el protn unido al nitrgeno, por lo que una base fuerte captura este proton y
no el al carbonilo. La enolizacin en medio acido genera productos de hidrlisis
en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les suele utilizar en reacciones
aldlicas:

198
9.2. Naturaleza de la base.

Bases como los alcxidos (MeO
-
, EtO
-
) e hidrxidos, no son lo
suficientemente fuertes como para convertir los carbonilos en su ion enolato, de
hecho la cantidad de enolato en solucin es muy baja.
Los valores de pKa para un protn al un carbonilo est entre 20 y 25
dependiendo del grupo funcional, por ejemplo para los aldehdos el pKa tiene un
valor promedio de 20, las cetonas de 22 y 25 para los esteres. Es decir, si se
intenta abstraer un protn a un aldehdo con un alcxido cuyo pKa es 16, la
constante de equilibrio para esta reaccin seria del orden de 10
-4
(16 - 20), lo que
significa que por cada 10000 molculas solo una es del enol y el resto son del
aldehdo.
Ms dramtica seria la proporcin si se intenta abstraer el protn de un
ester con un alcoxido (Keq ~ 10
-9
). Por lo tanto, la clave es emplear bases con
valores de pKa superiores a 25.
En ese sentido, quizs la base mas utilizada es el LDA (Lithium Di-isopropyl
Amide, siglas en ingles) con un pKa = 35, que para el caso de emplearse con un
aldehdo, la constante de equilibrio sera del orden de 10
13
, es decir todo el
aldehdo estar en forma de su ion enolato

El LDA es fcilmente sintetizado a partir de diisopropil amina y nBuLi, sin
embargo se consigue comercialmente. Adems tiene la ventaja de que acta solo
como base y no como nuclefilo

Los enolatos de litio son estables a -78
o
C, temperatura en la cual son lo
suficientemente reactivos:

Despus de los enolatos de litio, los slil enol teres son los que mas se
emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera
enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos.
199
Se obtienen de hacer reaccionar un carbonilo con cloruro de trimetilsilano
(TMSCl) en medio bsico, Et
3
N:

Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro
de trimetilsilano (TMSCl):

El uso de enoles e iones enolatos es clave en sntesis orgnica, y los
emplearemos frecuentemente en est y en los captulos siguientes, por lo que su
funcin y entendimiento deben quedar perfectamente claros, por lo tanto dedicare
varias pginas a la qumica de este tipo de compuestos, que ir retomando a su
debido momento.

Veamos ahora lo que nos atae en este capitulo, cual es las desconexiones
1,3 de compuestos difuncionalizados.

9.3. Compuestos 1,3-difuncionalizados

La sntesis de compuestos 1,3 difuncionalizados requiere de la siguiente
desconexin:

El sintn catinico puede ser un aldehdo, cetona, ester o cloruro de acido
dependiendo del compuesto 1,3 difuncionalizado y el sintn aninico es un enol.

200

9.4. Reacciones de autocondensacin.

Las reacciones de autocondensacin se dan cuando una molcula
reacciona consigo mismo, es decir cuando el enol o ion enolato reacciona con el
carbonilo de otra molcula de su misma especie. Esto se logra teniendo en
solucin tanto el carbonilo como su enol, para lo cual se requiere una base
relativamente dbil, como los alcxidos e hidroxilos, hecho previamente discutido
(pg. 199):

Supongamos que adicionamos una pequea cantidad de hidrxido de sodio
acuoso al acetaldehdo, el cual forma su ion enolato:

Como sabemos, la constante de equilibrio para esta reaccin sera del
orden de 10
-4
, lo que implica que 1 de cada 10.000 molculas estar en forma de
ion enolato y en solucin, este ion estar rodeado por molculas de acetaldehdo
que no fueron enolizadas:

201
Por lo tanto, el enolato atacara a otra molcula de acetaldehdo y generara
su producto de autocondensacin, el cual finalmente ser protonado por el agua,
para producir mas base:

Formalmente el producto de reaccin entre un enol y un carbonilo se le
conoce como aldol y la reaccin que lo produce se le conoce como reaccin
aldlica. Note que la base se regenera completamente, por lo que solo se
requiere de cantidades catalticas.
Este tipo de reacciones son importantes porque son capaces de generar un
nuevo enlace C-C, hecho de suma importancia en sntesis orgnica.
Las reacciones de autocondensacin se presentan de igual manera con
cetonas, y frecuentemente se utiliza hidrxido de bario (Ba(OH)
2
) (insoluble en
solventes orgnicos) en lugar de hidrxido de sodio o potasio, ya que puede ser
eliminado fcilmente despus de terminada la reaccin:

El manejo de la cantidad de base es clave, ya que un aumento de la
concentracin de est, produce reacciones de eliminacin, generando el carbonilo
,-insaturado:

202

El mecanismo que sigue esta reaccin de eliminacin se le conoce como
E1cB (eliminacin unimolecular de la base conjugada):

Por lo tanto el que se obtenga el aldol o su producto de eliminacin
depender fundamentalmente de las condiciones de reaccin. Bases fuertes, altas
temperaturas y tiempos prolongados de reaccin favorecen el producto de
eliminacin.
Estas eliminaciones son ampliamente favorecidas en medios cidos y el
mecanismo implica la protonacin de uno de los carbonilos, aumentando la
electrofilia del carbono:

203
Note que se genera un alcohol terciario el cual elimina fcilmente en medio
cido (capitulo 8).

Los esteres tambin sufren reacciones de autocondensacin:

La sntesis comienza con la preparacin del etoxido de sodio (pKa ~ 16), el
cual se obtiene fcilmente mezclando sodio metlico y etanol anhidro. Este
compuesto, junto con el ster genera un ion enolato, capaz de reaccionar con otra
molcula del mismo ester (autocondensacin) para dar el compuesto 1,3-
difuncionalizado. Esta reaccin en particular se le conoce como condensacin de
Claisen, y formalmente produce un -cetoester.

Es importante tener muy presente el tipo de base que se va a emplear, ya
que los esteres tienden a saponificarse con hidroxilos, por lo que se deben de
evitar. Igualmente los esteres sufren de reacciones de transesterificacin, es decir,
se intercambian los alcxidos. Por ejemplo, si la anterior reaccin se hace con
metxido de sodio (MeONa) en lugar de etxido de sodio, el producto de
autocondensacin seria una mezcla entre el ester de etilo y de metilo:

Veamos otros ejemplos en donde solo hay un carbonilo enolizable:

204
O
Me
Me
Me
H
enolizacin
O
Me
Me
Me
O
OH O
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
solo enoliza aca
O
O
H
enolizacin
O
O OH

Hasta el momento solo se han considerado reacciones de
autocondensacin, pero que ocurre si se mezclan dos carbonilos diferentes, en los
cuales uno acta como nuclefilo y el otro como electrfilo. Este tipo de
reacciones se les conoce como condensaciones aldlicas cruzadas y desde el
punto de vista sinttico son ms interesantes que las autocondensaciones, porque
implican un mayor anlisis qumico.

Veamos el primer ejemplo:

De los dos compuestos, solo la cetona presenta protn en , por lo tanto es
la nica capaz de enolizar, asi que una vez forma el ion enolato este tendra dos
posibilidades de reaccionar: consigo mismo (autocondensar) o con el aldehdo. En
este caso la cetona no compite con el aldehdo (mejor electrfilo) por lo que el
producto de reaccin ser una condensacin aldlica cruzada.

Veamos otra posibilidad:

205

En este caso, el nico carbonilo enolizable es el del aldehdo, pero una vez
se forma su ion enolato, presentara reaccin de autondensacin. La razn sigue
siendo la misma, el aldehdo es mejor electrfilo que la cetona, adems de que
esta presenta un alto impedimento estrico, por lo que en esta reaccin no juega
ningn papel.

El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3
entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rpidamente lleva a
materiales de partida fcilmente asequibles.

Anlisis retrosinttico:

206

Sntesis:

La sntesis result ms sencilla de lo esperada, ya que la ciclizacin de 10
se dio bajo las mismas condiciones en las que se formo el compuesto 1,3
dicetonico es decir no se necesito de otra base para impulsar el proceso de
ciclizacin.

En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldlicas
cruzadas:
1. Cuando hay la presencia de dos carbonilos diferentes, solo uno de ellos
debe ser enolizable.
2. El carbonilo no enolizable debe ser mejor electrfilo que el enolizable.

Veamos una serie de compuestos no enolizables:

207

Hasta el momento se han seleccionado mezcla de reactivos donde el
producto es predecible. Pero qu pasa cuando se mezclan dos aldehdos
enolizables? Sin duda alguna es de esperar que se obtengan mezclas complejas
de productos, lo que carece de utilidad sinttica.

Veamos el siguiente ejemplo con el propanal (azul) y 2-metil-butanal (rojo):

El compuesto A y D son productos de autocondensacin (A del propanal y
D del 2-metil-butanal), mientras que B y C se obtienen por reaccin aldlica
crazada entre el enolato del propanal y el 2-metil-butanal (B) y el enolato del 2-
metil-butanal y el propanal (D). Note que en C y D no generan los alquenos como
podra esperarse, esto se debe a la ausencia del protn en al carbonilo del aldol,
lo que impide la deshidratacin:

208

Es de esperarse experimentalmente la favorabilidad hacia la obtencin de
los compuestos A y B dado que las enonas (carbonilos ,-insaturados) son desde
el punto de vista termodinmico, ms favorecidos que las -Hidroxicetonas, esto
simplemente por la posibilidad de resonar.

9.5. Control en las condensaciones carbonlicas.

Previamente (pg. 199-200) se discuti la sntesis de enolatos de litio y
silicio, los cuales retomaremos en este momento, ya que juegan un papel
protagnico en las reacciones aldlicas cruzadas, evitando la formacin de
productos no deseados.
El xito de la reaccin aldlica cruzada depende de la cuidadosa seleccin
del enol. Los slil enol teres se comportan como verdaderos enoles, es decir no
son bsicos aunque son menos reactivos, mientras que los enolatos de litio son
iones bsicos muy reactivos. Cada uno de ellos es apropiado segn las
circunstancias.

9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldlicas.
Estos iones enolatos usualmente se obtienen con LDA a -78
o
C,
temperaturas en la cual es relativamente estable por 1 2 horas, gracias al enlace
fuerte O-Li.
El mecanismo es el siguiente:

Esta reaccin es tan rpida y eficiente (constante de equilibrio del orden de
10
9
) que no hay oportunidad de que el enolato una vez formado, reaccione con su
propio carbonilo, as que experimentalmente se adiciona el LDA y se espera entre
209
15 minutos y 1 hora para adicionarse el otro carbonilo que efectuar la reaccin
aldlica cruzada:

El estado de transicin cclico de 6 miembros claramente favorece las
reacciones aldolcas. Finalmente se produce un alcxido de litio, el cual es
facilmente hidratado en el proceso de work-up. Esta reaccin funciona bastante
bien, incluso con aldehdos enolizables:

Como vemos la reaccin aldlica es til para obtener carbonilos 1,3-
difuncionalizados.

9.5.2. Slil enol teres en reacciones aldlicas.
Estos compuestos se preparan mezclando el carbonilo con cloruro de
trimetilsilano (TMSCl) y una base dbil que puede ser una amina terciaria (Et
3
N):

Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar,
lo que implica una baja reactividad, por lo tanto se requieren catalizadores como el
TiCl
4
(ms empleado) para poder acoplar el silil enol ter con un aldehdo o
cetona.

210

El TiCl
4
acta como acido lewis y mejora aun ms el carcter electroflico
del carbono carbonlico del aldehdo o cetona para que sea atacado por el enolato
de silicio:

Mecanismo de reaccin es el siguiente:

Esta estrategia se empleo en la sntesis del manicone, compuesto liberado
por las hormigas para sealar el camino hacia la comida:

9.5.3. Reaccin de Knoevenagel
Esta antigua reaccin (siglo XIX) sigue utilizndose hoy en da de manera
habitual ya que no requiere de condiciones especiales, y emplea como reactivos el
malonato de dietilo (o metilo) o el acetoacetato de etilo. Este par de
compuestos forman fcilmente su enolato (proton muy acido), con la ventaja de
que no autocondensa, dado que sus carbonilos son malos electrfilos,
especialmente en el caso del malonato de dietilo (el ms comercial de todos):

211

Si se desea hacer la reaccin aldlica cruzada simplemente se mezclan el
malonato de dietilo (o acetoacetato de etilo) el carbonilo (aldehdo cetona) y una
base u cido dbil:

En este caso la amina es lo suficientemente bsica (pKa = 10) como para
abstraer el proton al malonato de dietilo (pKa = 13) o del acetoacetato de etilo
(pKa = 11) pero no como para enolizar al aldehdo. El cido carboxlico tiene una
accin dual, ya que puede actuar como buffer neutralizando el producto una vez
formado y tambin ayuda a evitar la enolizacin del aldehdo.

Cuando se emplea el malonato de dietilo o el acetoacetato de etilo siempre
el producto de reaccin contiene una funcin ster, la cual puede ser eliminada
simplemente saponificndola (KOH, LiOH), hidrlizandola en medio acido para
generar un -ceto-cido que descarboxila espontneamente:

CO
2
Et
CO
2
Et
CO
2
Et
O
i. KOH
ii. H
+
i. KOH
ii. H
+
CO
2
H
O
CO
2
H
CO
2
H
CO
2
CO
2
O
CO
2
H
-ceto-cido
-ceto-cido

En muchos casos, se prefiere como reactivo el 1,3-dicido en lugar del
malonato, ya que es posible que el sustrato no soporte las reacciones de
212
saponificacin e hidrlisis. Se emplean bases un poco ms fuertes como la piridina
(pKa = 5.5) o piperidina (pKa = 11) y el producto que se obtiene es el cido ,-
insaturado:

El mecanismo de reaccin es el siguiente:

Note que si se emplea el acetoacetato de etilo el producto de reaccin es
una cetona ,-insaturada, en cambio y se parte del malonato de dietilo (o el acido
malnico) el producto de reaccin es el cido ,-insaturado.

9.5.4. Reaccin de Refortmatsky.
Cuando se trata de hacer reaccionar un enolato de un ster con un
aldehdo (o cetona), el producto que se obtiene es una autocondensacin del
aldehdo (o cetona). Para solucionar esto, se recurre a los enolatos de litio y en
algunos casos, a los de silicio, con la ventaja de que no generan productos de
deshidratacin:

213

Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida
como reaccin de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reaccin entre
Zn metlico y el bromuro del ster:

Los enolatos de zinc son lo suficientemente estables como para no
reaccionar consigo mismo (no auto-condensan) y una vez formados reaccionan
bastante bien con aldehdos y cetonas. Por esta misma razn no tiene sentido
generar enolatos de zinc de aldehdos o cetonas, salvo que se requieran
productos de autocondensacin.

9.5.5. Enoles de aldehdos.
Como vimos en la pagina 208 cuando se mezclan dos aldehdos que
puedan enolizar, lo que se obtiene es una mezcla de productos de
autocondensacin y de reacciones aldlicas cruzadas, obviamente sin inters
sinttico.
Ahora bien, si lo que se desea es una reaccin aldlica cruzada entre dos
aldehdos diferentes para obtener un solo producto, la estrategia es primero
sintetizar el enol de uno de ellos y luego adicionar el otro aldehdo para obtener el
producto aldlico:

214

Inicialmente se podra pensar en los enolatos de litio, sin embargo estos
son tan reactivos que generan productos de autocondensacin incluso a -78
o
C,
por lo que en este caso se debe trabajar con los slil enol ter, lo cuales no
presentan reacciones de autondensacin:

Por lo tanto los slil enol ter son, quizs, la mejor manera de hacer una
reaccin aldlica cruzada entre aldehdos analizables. Veamos el siguiente
ejemplo:

Para este ejemplo, se obtiene primero el slil enol ter del isopropanal
(azul), al cual se le adiciona el 3-fenil-propanal (rojo) en presencia de TiCl
4
como
catalizador.

Los slil enol ter de aldehdos no son la nica posibilidad de hacer
reacciones aldlicas cruzadas, existe tambin los aza-enolatos con este mismo
propsito (pg. 198). Estos compuestos se obtienen de hacer reaccionar un
aldehdo con una amina primaria para formar una imina (capitulo 3), la cual
reacciona con LDA para generar el aza-enolato:
215

Los aza-enolatos reaccionan limpiamente con otros aldehdos y cetonas
para dar productos aldolicos:

Como conclusin, para reacciones aldlicas cruzadas en donde es
necesario que el enol de un aldehdo reaccione con otro aldehdo o cetona, sin
que se formen productos de autocondensacin, es necesario emplear los slil enol
ter o los aza-enolatos de litio.

9.5.6. Enoles de cetonas.
Las cetonas, a menos que sean simtricas, presentan una doble posibilidad
de enolizacin, ya que en ambos lados del carbonilo hay protones cidos:

216
Como se trato previamente, cuando se mezclan dos aldehdos enolizables
se pueden generar al menos 4 compuestos aldolcos (autocondensaciones y
reacciones aldlicas cruzadas) eso sin contar con los posibles ismeros
geomtricos y estereoismeros, ahora bien, trate de imaginar cuantos posibles
compuestos se podran obtener cuando se hacen reaccionar dos cetonas no
simtricas.es claro que se obtendra una orga de compuestos sin inters
sinttico.
El tratamiento de metil cetonas con LDA produce usualmente el enolato por
el lado del metilo. Este enolato se forma mas rpido que el otro posible enolato,
por lo tanto se le conoce como enolato cintico y su formacin se justifica por
tres razones:
1. Los protones del metilo (H
1
) son ms cidos que los protones alquilicos
(H
2
).
2. Hay mas protones en el metilo (CH
3
) que en el metileno (CH
2
) (3 vs. 2)
3. El grupo alquilo unido al metileno puede presentar algn impedimento
estrico para el ataque del LDA (voluminoso)

Veamos el siguiente ejemplo:

Como ya lo habamos comentado, los enolato de litio son solo estables a -
78
o
C y por poco tiempo, pero pueden ser transformados a los respectivos slil
enol ter, los cuales son usualmente estables a temperatura ambiente:

Las reacciones aldlicas con cetonas pueden ser hechas tanto con el
enolato de litio como el slil enol ter. Veamos la sntesis del gingerol, principal
componente del ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos:

217
OH O
OCH
3
OH
gingerol
1 3


Sntesis:

218
Como previamente se determino, una base fuerte como el LDA genera el
enolato cintico a -78
o
C, sin embargo con Me
3
SiCl y temperaturas ms altas
(desde 0 C) es posible obtener el enolato termodinmico (alqueno ms sustituido,
H
2
), aunque es justo reconocer que estos enolatos son poco empleados en
reacciones aldolcas, ya que se caracterizan por tener una muy baja reactividad
como nuclefilos, debido fundamentalmente al alto impedimento estrico.

El siguiente ejemplo emplea el slil enol ter termodinmico y el xito de la
sntesis se debi a la enorme electrofilia que presenta el aldehdo, compensando
la baja nucleofilia del slil enol ter, de todos modos es necesario el catalizador de
titanio:

9.5.7. Reaccin de Cannizzaro
El formaldehdo o metanal, parece el socio ideal en las reacciones aldlicas
cruzadas, fundamentalmente por dos motivos: no es enolizable y es un sper
aldehdo (el ms reactivo de todos). Pero precisamente su alta reactividad lo lleva
a reaccionar ms de una vez, generando productos no deseados. Veamos la
siguiente reaccin aldlica entre el acetaldehdo (rojo) y el formaldehdo (azul):

La reaccin comienza con la enolizacin del acetaldehdo (entre los dos
aldehdos es el nico enolizable) el cual reacciona con el formaldehdo (mejor
electrfilo que el acetaldehdo) generando un -hidroxi-aldehdo, compuesto que
est en capacidad de enolizar dos veces mas y reaccionar con otras dos
molculas de formaldehido, para producir un aldehdo trihidroxilado. Este aldehdo
puede reaccionar con una cuarta molcula de formaldehdo mediante la reaccin
de Cannizzaro y formar un compuesto conocido como pentaeritritol (usado como
resinas alquidlicas y de steres de aceite de bogol, steres de cidos grasos, en
la manufactura de retardantes de flama, recubrimientos de uretano, pinturas
estabilizadores de cloruro de polivinilo, olefinas antioxidantes, etc.):
219

La reaccin de cannizzaro es formalmente una autoxidacion-redluccin,
ya que el aldehdo del formaldehdo termina oxidado al ion carboxilato (azu),
mientras que el aldehdo del acetaldehdo termina reducido al respectivo alcohol.
Esta reaccin se presenta siempre que se trabaja con formaldehdo.

9.5.8. La reaccin de Munich
Para evitar la reaccin de Cannizzaro cuando se trabaja con formaldehdo
se recurre a la reaccin de Munich, la cual emplea un aldehdo o cetona
enolizable, una base secundaria, usualmente dimetilamina (Me
2
NH) y
formaldehdo en medio acido (HCl). La reaccin comienza con la mezcla de
formaldehdo, dimetilamina y acido clorhdrico diluido:

El carbono de la imina es un excelente electrfilo y reacciona con el
aldehdo o cetona enolizado (nuclefilo) para formar una amina, usualmente
conocida como base de Manich:

220

Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona ,-
insaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo
saliente) con CH
3
I y en medio bsico se da la eliminacin mediante un mecanismo
E1cB, similar a la deshidratacin de aldoles, con la ventaja de tener un mejor
grupo saliente:

Este tipo de enonas, con un metileno exo cclicos, son por norma
inestables y por ende no se recomienda su almacenamiento. Por lo tanto la
estrategia ac es producirlas y utilizarlas inmediatamente (comnmente mediante
una reaccin de adicin tipo Michael 1,4, capitulo 13), pero si este no es el caso, lo
que se suele hacer es formar la base de Manich con pirrolidina o piperidina en
lugar de dimetilamina (menos olorosas) que son lo suficientemente estables como
para ser guardadas en nevera por tiempos prolongados y una vez que se requiera
la enona, simplemente se cuaterniza y elimina.

9.5.9. Reacciones aldlicas intramoleculares.
Las reacciones aldlicas intramoleculares generan anillos de 5 o 6
miembros fundamentalmente. Por lo tanto en molculas con al menos dos
carbonilos que puedan generar varios enolatos (cinticos y termodinmicos), solo
reaccionaran aquellos que impliquen la formacin de este tipo de anillos (5 o 6
miembros). Solo se necesita cidos o bases dbiles ya que las reacciones
intramoleculares son ms rpidas que las intermoleculares:

221
La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos
producir un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinmico es
quien reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimtrica, en donde son
posibles 4 enolatos:

Los enolatos en azul se descartan inmediatamente ya que producen anillos
de 4 miembros, mientras que el enolato en rojo forma un anillo de 6 miembros con
un 90% de rendimiento:

El enolato en verde tambin tendra la posibilidad de generar un anillo de 6
miembros:

Sin embargo este compuesto no se forma, ya que la molcula no puede
deshidratarse debido a que se generara una enona no planar (carbonos en negro)
demasiada tensionada.

222

Por lo tanto, y para este caso, solo es posible la formacin de un solo
compuesto.

Veamos otro ejemplo de reacciones aldlicas intramoleculares con cetonas
asimtricas:

Tericamente son posibles 5 enolatos, sin embargo el enolato del ion
carboxilato no se formara dada la baja acidez del protn a este, comparada con
los protones a las 2 cetonas. De los 4 enolatos restantes, los sealados en azul
generan anillos de tres miembros, mientras que el enolato en rojo y verde
producen anillos de 5 miembros:
El enolato cintico (verde) formara el siguiente compuesto:

Mientras que el enolato termodinmico (azul) produce el siguiente
compuesto:

223
Si bien, ambas rutas formaran anillos de 5 miembros, existen dos razones
que justifican el porque solo se formo el segundo compuesto: la primera tiene que
ver con las condiciones de reaccin, las cuales favorecen el enolato
termodinmico y no el cintico como podra pensarse inicialmente y la segunda es
la formacin de un alqueno mas sustituido (tetrasustituido vs. trisustituido).

Para resumir acerca de las reacciones aldlicas intramoleculares: se
favorecen la formacin de anillos de 5 y 6 miembros que puedan deshidratar
generando el alqueno mas sustituido.

Resumen de la reacciones aldlicas:

TIPO DE REACCION CONDICIONES EJEMPLO
Autocondensacin de
aldehdos
NaOH 2%, etanol
acuoso
Autocondensacin de
cetonas
HCl, Al(OR)
3
,
NaOH o KOH
Condensacin
cruzada entre una
cetona enolizable y un
aldehdo no enolizable
KOH, NaOH,
Na
2
CO
3
, HCl o
H
2
SO
4

Condensacin
cruzada entre una aril-
metil-cetona y un
aldehdo no enolizable
HCl o NaOH diluido

Reacciones de
ciclizacin
NaOH 2% etanol
acuoso o HCl o
H
2
SO
4

CHO CHO
X
CHO
X = C, N, O, S
X

Condiciones similares son las que se dan para 1,3-dicarbonilos, quizs la
nica diferencia es que se necesitan bases o cidos dbiles, capaces de formar
completamente el enol o enolato

1,3-dicarbonilos CONDICIONES EJEMPLO
cido malnico Piperidina, DMSO
Ester malnico AcO
-
NH
4
+

224
acetoacetatos Piperidina, EtOH, rt
nitrocompuestos NaOH, H
2
O

Reacciones aldlicas directas

Enol especifico CONDICIONES EJEMPLO
Enolato de litio 1. LDA, THF, -78
o
C.
2. aldehido
3. NH
4
Cl, H
2
O
Slil enol ter TiCl
4
, CH
2
Cl
2
, -78
o
C
enamina
N
H
, calor
Aza-enolato 1. RNH
2

2. LDA
3. Cetona
4. H
2
SO
4
diluido

Enolato de Zinc 1. Zn
2. aldehdo o cetona

La extensin de este capitulo indica la importancia de las reacciones
aldlicas que junto con los organometlicos son quizs unas de las reacciones
mas importantes en sntesis orgnica y el completo entendimiento de las mismas
ser clave en los captulos siguientes.

225
Problema 1: Sntesis del compuesto 13, intermedio empleado en la sntesis
de alcaloides indlicos tipo aspidospermina.


COOEt
O
O
13
COOEt
O
COOEt
O
O
H H
O
O
16
+
COOEt
acetal
1,3-diCO
1,5-diCO
COOEt
+
H
O
OEt
1,3-diCO
IGF
COOEt
O
OH

El compuesto 13 se puede obtener por cetalizacin de la enona 14. La
desconexin del sistema carbonlico ,insaturado del compuesto 14
conduce al cetoaldehido 15. La desconexin del sistema 1,5-dicarbonilico
genera la metil vinil cetona y el compuesto 16, que finalmente se desconecta
al butirato de etilo.

226
Sntesis:
La condensacin de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de
etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la
metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensacin aldlica
intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente
se cetaliz por reaccin con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para
dar el compuesto 13.

Reactivos y condiciones: a) NaH, formiato de etilo, ter; b) metil vinil cetona,
t-BuO
-
K
+
, t-BuOH; c) acetato de piperidinio, AcOH, benceno, reflujo; d) etilenglicol,
PPTS, benceno, reflujo.

Problema 2: sntesis del compuesto 18, intermedio en la preparacin del
olivetol 17.
La elucidacin estructural completa de algunos componentes de la
marihuana, con una potente actividad analgsica, ha incrementado el
inters en la sntesis de este tipo de compuestos. La obtencin depende en
gran medida de la posibilidad de conseguir el intermedio sinttico olivetol (5-
n-pentil-l,3-dihidroxibenceno). El compuesto 18 se puede convertir en el
olivetol 17, mediante una secuencia de deshidrogenacin-desproteccin.


227

El compuesto 18 se puede obtener mediante la O-alquilacin de la
forma enlica de la dicetona 19. La relacin 1,3-dicarbonilica de este
compuesto permite la desconexin al cetoster 20, que a su vez se
desconecta a la cetona ,-insaturada 21, aprovechando su relacin 1,5-
dicarbonlica. El compuesto 21 es el producto formal de condensacin
aldlica entre la acetona y el aldehdo 22.

Sntesis:

Reactivos y condiciones: a) (EtO)
2
P(O)CH
2
COCH
3
, n-Bu
4
N
+
OH
-
, benceno, H
2
O; b)
malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH reflujo, luego temp. amb.; c) i. NaOH 20%,
reflujo, ii. HClO
4
acuoso, calentamiento; d) HBr, MeOH, temp. amb.; e) CuBr
2
, MeOH,
temp. amb.; f) piridina. HClO
4
.

La sntesis de la cetona ,-insaturada 21 se efectu mediante la
reaccin de Horner-Wadsworth-Emmons (capitulo 8) entre el anin del fosfonato
(EtO)
2
P(O)CH
2
COCH
3
y el aldehdo 22. La adicin conjugada del malonato de
dimetilo a la cetona insaturada 21 gener la dicetona 24 a travs del
intermedio aciclico 23. La saponificacin del compuesto 24 seguida de
228
descarboxilacin del -cetocido generado llev a la dicetona 19. La O-
alquilacin de la forma enlica de 19 se efectu por reaccin con MeOH en
presencia de HBr. La aromatizacin del compuesto 18 por reaccin con CuBr
2

en MeOH provoc tambin la eterificacin del hidroxilo proporcionando el
compuesto 25, que finalmente se desmetil por reaccin con HClO
4
en
piridina proporcionando el olvelol 17.

Problema 3: Sntesis de la ar-turmerona 26 un sesquiterpeno de origen
natural cuya estructura se muestra a continuacin.

ar-turmerona 26


La adicin de un grupo hidroxilo en la posicin benclica del compuesto
26 lleva al cetol 27, que se desconecta, mediante una condensacin aldlica, a
las cetonas 28 y 29.

Sntesis:
La condensacin aldlica se efectu mediante la enolizacin cintica del
xido de mesitilo 28 con LDA y transmetalacin del enolato ltico 30 con CeCl
3
.
El enolato de cerio 31 se adicion a la p-metilacetofenona 29 generando el
cetol 27. La eliminacin reductiva del hidroxilo benclico se efectu con TMSCl
y Nal en CH
3
CN, aunque en estas condiciones se produjo la adicin conjugada
229
de yoduro al sistema ennico, proporcionando el yodocompuesto 32.
Finalmente, la deshidroyodacin de la yodocetona 32 con K
2
CO
3
en THF
gener la ar-turmerona 26.

Reactivos y condiciones: a) LDA, CeCl
3
, THF; b) p-metilacetofenona; c)
Me
3
SiCl, NaI, CH
3
CN, hexano, temp. amb. ; d) K
2
CO
3
, THF, temp. amb.

Problema 4: sntesis del compuesto 33 y del compuesto bicclico 34,
intermedios sintticos empleados en la preparacin del alcaloide gelsemina,
compuestos que poseen una actividad similar a la estricnina y que ha sido
aislado de Gelsemium sempervirens.


230

La desconexin del enlace C-O del sistema acetlico conduce al
hidroxister 103. Mediante una IGF el ster 103 se puede convertir en el
dister 104. Este compuesto presenta una relacin 1.5-dicarbonilica pero la
presencia del doble enlace y la situacin de los grupos ster en el anillo
ciclopentnico no permite su desconexin en este punto. Sin embargo, una
interconversin del grupo funcional transforma el dister 104 en la
ciclopentanona 105, cuya relacin 1,3-dicarbonlica permite su desconexin
segn se indica en el esquema retrosinttico. El compuesto resultante de la
desconexin es el trister 106 que finalmente, se podra obtener mediante una
sntesis malnica entre el malonato 1O7 y el compuesto 108 o un equivalente
sinttico.

Sntesis:
231

Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH
4
. ii. MsCl. ii. DBU; c) LiAlH
4
; d) MnO
2
;
e) i. NaCN. AcOH, MnO
2
, MeOH. ii. Etil vinil ter, NBS; f) Bu
3
SnH, AIBN, benceno.

La sntesis publicada hace uso del ciclopropil carboxilato de etilo 110
como equivalente sinttico del fragmento 108 que surge en el anlisis
retrosinttico. El anin del malonato de dietilo provoca la apertura del anillo
ciclopropnico del compuesto 110 y el enolato resultante desencadena la
ciclacin tipo Dieckman, dando lugar a la ciclopentanona 111:

La reduccin quimioselectiva del carbonilo cetnico con NaBH4 seguida de
mesilacin del hidroxilo resultante y eliminacin del mesilato con DBU gener el
dister insaturado 112. La reduccin selectiva del grupo ester no conjugado se
efectu de un modo indirecto: la reduccin del compuesto 112 con LiAlH
4
llev al
232
diol 113 y a continuacin la oxidacin quimioselectiva del hidroxilo allico con
MnO
2
condujo al hidroxialdehido 114.
La oxidacin quimioselectiva de la funcin aldehdo se llev a cabo
empleando un mtodo desarrollado por E.J. Corey (qumico norteamericano,
cuyo trabajo en teora y metodologa de la sntesis orgnica le mereci el
premio novel en 1990), que permite convertir directamente aldehdos
,-insaturados en esteres metlicos mediante la reaccin con NaCN y MnO
2

en cido actico y MeOH. El hidroxister resultante, mediante la reaccin con
etil vinil ter en presencia de NBS proporcion el bromoacetal 101.
Finalmente, la conversin del compuesto 101 en el compuesto bicclico
102 se consigui mediante una reaccin de ciclacin radicalaria empleando
Bu
3
SnH en benceno en presencia de AIBN como iniciador del proceso
radicalario.

Las reacciones radicalarias son un ejemplo de reacciones en cadena
con tres etapas claramente diferenciadas. En la primera etapa se generan los
radicales a partir de tomos o especies neutras. La segunda etapa,
denominada etapa de propagacin, implica la reaccin en cadena de los
radicales y en ella se crean los enlaces C-C. Finalmente, en la tercera etapa,
denominada de terminacin, los radicales se destruyen mediante reacciones
de acoplamiento radical-radical, desproporcionacin. etc.
El mecanismo de la reaccin de ciclacin radicalaria intramolecular es
el siguiente:
Iniciacin:

Propagacin:
233

En la reaccin radicalaria iniciada por AIBN se genera la especie
radicalaria 115 por termlisis o fotlisis del azonitrilo y, a continuacin, la
reaccin de este radical con el hidruro de estao genera el radical tributilestao
y el isobutironitrilo neutro. En la etapa de propagacin el radical tributilestao
reacciona con el bromoacetal generando la especie radicalaria 116 que, a
continuacin, se adiciona intramolecularmente al doble enlace dando lugar a la
especie radicalaria bicclica 117. Este radical se reduce por reaccin con
Bu
3
SnH, lo que conduce al compuesto neutro 102 y al radical tributilestao
que inicia de nuevo el ciclo radicalario.

Problema 5: Sntesis de! compuesto bicclico 129, que se ha preparado en una
aproximacin sinttica al sistema cclico de taxanos 128 que aparece
representado a continuacin.

234

La desconexin del enlace C-O del ester genera el hidroxicido 130 que
mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno
132. La cadena de cido butanoico se podra desconectar mediante adicin
conjugada a un sistema ennico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintn
nucleoflico 134. El compuesto 133 se podra obtener por deshidrogenacin de
la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona,
al sintn electroflico CH
3
X y al sintn nucleoflico 137.

O O
O
O
129
COOH
OH O
O
130
COOH
OH O
HO
131
COOH
O
132
COOH
O
133
O
O
Met CH
3
X
C-O
ster
IGF
oxidacin
IGF adicin
conjugada
+
+
+
134
135
136
137

La dienona 136 se puede obtener mediante deshidrogenacin
catalizada por cido de la ciclohexenona 138 con DDQ (ver el mecanismo de
esta reaccin al final del problema). La adicin conjugada del bromuro de
3-butenilmagnesio, en presencia de sales cuprosas, a la dienona 136,
seguida de captura in situ del enolato metlico con Mel proporcion el
compuesto 135 que se deshidrogen de nuevo por reaccin con DDQ para
generar el compuesto 133.
La introduccin de la cadena de cido butanoico se efectu
indirectamente por adicin conjugada del reactivo de Grignard derivado del
2-(3-bromopropil)-l,3-dioxano, a la dienona 133. La funcionalizacin del doble
enlace en el compuesto 139, se consigui mediante epoxidacin con MCPBA
seguida de apertura del anillo oxirnico con LiCl y AcOH para generar la
clorhidrina 140.
235
La eleccin de una clorhidrina como funcionalizacin del doble enlace, en
vez del glicol, tiene su explicacin en la subsiguiente etapa oxidativa. La
clorhidrina 140 no presenta problemas de quimioselectividad en la oxidacin del
hidroxilo secundario. Sin embargo la oxidacin del hidroxilo secundario en
presencia del primario requiere etapas de proteccin y desproteccin que
disminuyen la eficiencia de la sntesis. Adems, la oxidacin del hidroxilo
secundario con CrO
3
y H
2
SO
4
provoc la desproteccin del acetal y la oxidacin
del aldehdo generado, proporcionando el cido carboxlico 141. Finalmente, la
lactonizacin se consigui calentando el clorocido 141 en DMSO en presencia
de NaOH acuosa a 100C.

Sntesis:

Reactivos y condiciones: a) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; b) i.
CH
2
=CHCH
2
CH
2
MgBr, (CuI-Bu
3
P)
4
, ter, - 40
o
C, ii. CH
3
I, HMPA; c) DDQ, TsOH,
1,4-dioxano; d) bromuro de 4-(2,6-dioxan-2-il)butilmagnesio, CuBr-SMe
2
, THF, -
78C; e) i. MCPBA, acetona, ii. LiCl, AcOH. THF; t) CrO
3
, H
2
SO
4
, acetona; g) NaOH
(ac)
, DMSO, 100
o
C.

El mecanismo de la reaccin de deshidrogenacin de enonas con DDQ implica la
transferencia de hidruro desde la forma enlica de la correspondiente enona (en este
caso desde la forma enlica del compuesto 138) a la forma protonada de la DDQ.
Finalmente, la dienona protonada cede un protn al medio generando la dienona neutra.

236
1. Protonacin de la DDQ:

2. Transferencia de hidruro a la forma protnica de la DDQ:

3. Generacin de la dienona neutra:

Problema 6. Sntesis del compuesto 152, intermedio sinttico empleado en la
preparacin de la ptaquilosina.
La ptaquilosina es un aglicn de la ptaquilisida, un compuesto
carcinognico aislado del helecho Pteridium aquillinum. En condiciones bsicas o
neutras la ptaquilosina se transforma en su forma activa, una dienona que acta
como agente alquilante de aminocidos, nuclesidos y nucletidos y que causa la
escisin de las cadenas de ADN.

237


El compuesto bicclico 152 puede obtenerse mediante alquilacin
intramolecular del compuesto 153 (X = grupo saliente) que puede proceder del
alcohol protegido 154. La desconexin del sistema de cetona ,-insaturada
conduce a la 1,5-dicetona 155. Las metil cetonas pueden obtenerse a partir de
olefinas terminales por diversos mtodos sintticos: hidratacin-oxidacin,
reaccin de Wacker, etc. Por tanto, el compuesto dicarbonlico 155 se podra
preparar a partir del dieno 156. La reconexin de las cadenas oxigenadas del
intermedio 156 conduce a la ,-dialquil lactona 157 que se puede
desconectar a la -valerolactona.

Sntesis:

La dialquilacin de la -valerolactona con CH
3
=CHCH
2
Br, empleando LDA
como base, proporcion la dialil lactona 157. La reduccin del anillo lactnico
con LiAlH
4
gener un diol que se protegi como t-butildimetilsililter para
proporcionar el compuesto 156. Las metil cetonas pueden obtenerse
directamente a partir de olefinas terminales utilizando el mtodo de Wacker.
238

Reactivos y condiciones: a) i. LDA, THF, -75C. ii. CH
2
=CHCH
2
Br, 5C; b) i. LiAlH
4
,
THF, temp. amb., ii. TBDMSCl, imidazol, DMF temp. amb.; c) O
2
, PdCl
2
, CuCl, DMF,
H
2
O, 50C; d) i. K
2
CO
3
MeOH, 50C; ii. TsCl, piridina. 0C, iii. LiBr, acetona, reflujo; e)
LDA, HMPA. THF.

El mecanismo de la reaccin de Wacker muestra la formacin de un
complejo Pd-olefina I que sufre un ataque nucleoflico del ion hidrxido para dar
el intermedio II que se isomeriza dando el complejo III, el cual finalmente se
descompone dando la metilcetona y Pd que se reoxida a PdCl
2
por accin del
CuCl y del O
2
e inicia de nuevo el ciclo cataltico.

239
240

La aplicacin del mtodo de Wacker a la diolefina 156 proporcion la
dicetona 155, producindose tambin la desproteccin de uno de los grupos
sililter debido al HCl que se genera en el seno de la reaccin. La condensacin
aldlica intramolecular del compuesto 155, seguida de conversin del hidroxilo
primario libre en bromuro, lo que gener el compuesto 154. Finalmente, el
enolato cintico de este compuesto provoc el desplazamiento intramolecular
del bromuro para proporcionar el compuesto bicclico 152.

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