FARMACOQUÍMICA I

UNIDAD
S
N° 9:
“Diseño de fármacos:
PROFÁRMACOS
Dr. Mario Alfredo Quevedo
L b Química
Lab. Q í i Medicinal
M di i l
Dpto. de Farmacia - Fac. Ciencias Químicas
U.N.C. - ARGENTINA.

MedChemLab
Investigación y Docencia
FCQ -UNC, Argentina
QUE ES UN PROFÁRMACO?

MA - 2014
Quevedo, M
QUE ES UN PROFÁRMACO?

MA - 2014
Quevedo, M
 QUE ES UN PROFÁRMACO?

DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DE FÁRMACOS

Un fá
U fármaco idideall es aquell que presenta
t una máxima
á i actividad
ti id d biológica,
bi ló i
es fácil de formular, presenta buena absorción, tiene propiedades ADME
adecuadas, es eliminado en tasas suficientes. Y además es de bajo costo!

S
Farmacocinética Farmacodinámica

MA - 2014
Farmacéutica

Quevedo, M
 QUE ES UN PROFÁRMACO?

DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DE FÁRMACOS

Sit ió de
Situación d compromiso
i
Descubrimiento Diseño de
de un líder análogos

S
Farmacocinética Farmacodinámica

MA - 2014
Farmacéutica

Quevedo, M
 QUE ES UN PROFÁRMACO?

DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DE FÁRMACOS

Sit ió de
Situación d compromiso
i
Descubrimiento Diseño de
de un líder análogos

S
Profármacos

MA - 2014
Quevedo, M
 Indice de contenidos

1. Concepto
p de Profármaco.

2. Tipos de profármacos.
3 Racionalidad
3. R i lid d en ell di
diseño
ñ dde profármacos.
fá

4. Campos de aplicación de los profármacos

S
5. Antecedentes de aplicación.
6 Profármacos
6. P fá en uso clínico
lí i actual.
t l

7. El profármaco en la industria farmacéutica

*. CONCLUSIONES

MA - 2014
Quevedo MA - 2014
Quevedo, M
- C.G. WERMUTH, “The Practice of Medicinal Chemistry”, Academic Press, N. York. a) 1996. b) 2006
- J.A. GALBIS PÉREZ, “Panorama Actual de la Química Farmacéutica”, Universidad de Sevilla, España, 2000.
1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACO
Albert, Adrien.
Albert Adrien “Chemical
Chemical Aspects of Selective
Toxicity”. Nature 1958, 182 (4633), 421-423.

Son derivados de un fármaco que no exhibe actividad biológica

como tales (o es muy baja), sino que requiere de un proceso de
biotransformación para recuperar su actividad biológica.
S

BIOACTIVACIÓN

MA - 2014
Quevedo, M
1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACO

La hipótesis central en el diseño de profármacos radica en que la

molécula que presenta una determinada acción biológica
(Farmacodinamia), no necesariamente es la misma que presenta las
propiedades óptimas para alcanzar el receptor biológico dentro del
organismo (Farmacocinética)
S

Estrategia
g qque utiliza el organismo
g

Esteroide sulfatasa

MA - 2014
Quevedo, M
1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACO

La hipótesis central en el diseño de profármacos radica en que la

molécula que presenta una determinada acción biológica
(Farmacodinamia), no necesariamente es la misma que presenta las
propiedades óptimas para alcanzar el receptor biológico dentro del
organismo (Farmacocinética)
S

Estrategia
g qque utiliza el organismo
g

Hexokinases

MA - 2014
Quevedo, M
1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACO

La hipótesis central en el diseño de profármacos radica en que la

molécula que presenta una determinada acción biológica
(Farmacodinamia), no necesariamente es la misma que presenta las
propiedades óptimas para alcanzar el receptor biológico dentro del
organismo (Farmacocinética)
S

Estrategia
g qque utiliza el organismo
g

MA - 2014
Quevedo, M
1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACO

La hipótesis central en el diseño de profármacos radica en que la

molécula que presenta una determinada acción biológica
(Farmacodinamia), no necesariamente es la misma que presenta las
propiedades óptimas para alcanzar el receptor biológico dentro del
organismo (Farmacocinética)
S

Estrategia
g qque utiliza el organismo
g

BIOACTIVACIÓN

MA - 2014
Quevedo, M
RACIONALIDAD
 1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACO

BIOACTIVACIÓN

Proceso Químico Proceso Enzimático

S
Proc. Hidrolítico Proc. No-Hidrolítico Proc. Hidrolítico Proc. No-Hidrolítico

BIOACTIVACIÓN

MA - 2014
Quevedo, M
RACIONALIDAD
2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACO

“Unidas a Transportador” “Bioprecursores”

Deben ser sometidas a una S Deben ser sometidas a una

especie de proceso inverso
a las reacciones
metabólicas de Fase II
(Conjugación). Se libera
un fragmento de la
molécula.
especie de proceso inverso
a las reacciones
metabólicas de Fase I
(Funcionalización). Se
modifica un grupo
f
funcional.

MA - 2014
Quevedo, M
2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACO

“Macromoleculares” “Con Anticuerpos”

S
Son conjugados con
Combinaciones de
macromoléculas, como
fármacos con anticuerpos
por ejemplo el
monoclonales.
polietilenglicol

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Quevedo, M
 2. Tipos de profármacos
PROFÁRMACO
- Profármacos unidos a un transportador

Fármaco Transportador Fármaco Transportador

S
Espaciador

U ió Di
Unión Directa
t U ió con espaciador
Unión i d

C id
Consideraciones:
i

MA - 2014
Naturaleza q
química de la unión

Quevedo, M
Fármaco-Transportador
2. Tipos de profármacos

Naturaleza de la unión Fármaco-Transportador

C id
Consideraciones:
i

MA - 2014
Naturaleza q
química de la unión

Quevedo, M
Fármaco-Transportador
 2. Tipos de profármacos
PROFÁRMACO
- Profármacos unidos a un transportador

Fármaco Transportador Fármaco Transportador

S
Espaciador

U ió Di
Unión Directa
t U ió con espaciador
Unión i d

C id
Consideraciones:
i

MA - 2014
Identidad y destino biológico
g del

Quevedo, M
transportador (y espaciador).
 2. Tipos de profármacos
PROFÁRMACO
- Profármacos unidos a un transportador

Fármaco2
Sinergia en el mecanismo
Fármaco Transportador
farmacológico
S
Requerido para la
Sustrato
reacción
U ió Di
Unión Directa
t

Sin función
C id
Consideraciones:
i

MA - 2014
Identidad y destino biológico
g del

Quevedo, M
transportador (y espaciador).
 2. Tipos de profármacos
PROFÁRMACO
- Bioprecursores

El profármaco presenta un “punto metabólico

blando” susceptible a sufrir reacciones químicas
homólogas a las de Fase I de metabolismo
((oxidación,
S , reducción,, ruptura
p de anillos,, etc))

Racionalidad del diseño

MA - 2014
Quevedo, M
 2. Tipos de profármacos
PROFÁRMACO
- Profármacos unidos a macromoléculas

Funcionalización con APIs

Polietilenglicol
S

MA - 2014
Quevedo, M
E homólogo
Es h ól a un profármacos
fá unido
id a un transportador.
d SeS puede d considerar
id
una familia aparte dada la utilizada en matrices de liberación.
 2. Tipos de profármacos
PROFÁRMACO
- Profármacos unidos a anticuerpos monoclonales

MA - 2014
Quevedo, M
Funcionalización con APIs
3. Racionalidad en el diseño de profármacos
PROFÁRMACO

Farmacóforo

Complemento
molecular Receptor
Efecto

MA - 2014
Terapéutico

Quevedo, M
3. Racionalidad en el diseño de profármacos
PROFÁRMACO

Farmacóforo

Complemento -Fragmento
molecular -Transportador
Receptor
-Complemento2 Efecto

MA - 2014
Terapéutico

Quevedo, M
3. Racionalidad en el diseño de profármacos
PROFÁRMACO

Receptor
Efecto

MA - 2014
Terapéutico

Quevedo, M
 3. Racionalidad en el diseño de profármacos
PROFÁRMACO

Empiria*
Diseño del
“carrier”
molecular

Racionalidad*
La Química Orgánica y la Farmacocinética se

MA - 2014
encuentran estrechamente relacionadas en el
campo
p de las pprodrogas.
g

Quevedo, M
*- Huttunen, K. M.; Raunio, H.; Rautio, J. Prodrugs-from serendipity to rational design. Pharmacol. Rev. 2011, 63 (3), 750-771.
 3. Racionalidad en el diseño de profármacos
PROFÁRMACO

“Algunos
Algunos requerimientos
requerimientos”
La velocidad, extensión y sitio
de ruptura
p del enlace covalente
definirá la utilidad del
profármaco.
S

El fragmento que se
adiciona a un profármaco
no debe presentar
toxicidad, y su destino en

MA - 2014
el organiso debe ser
conocido o evaluado

Quevedo, M
 3. Racionalidad en el diseño de profármacos
PROFÁRMACO

“Algunos
Algunos requerimientos
requerimientos”
La velocidad, extensión y sitio
de ruptura
p del enlace covalente
definirá la utilidad del
profármaco.
S

El fragmento que se
adiciona a un profármaco
no debe presentar
toxicidad, y su destino en

MA - 2014
el organiso debe ser
Para optimizar la tasa de clivaje del enlace (ataque químico conocido o evaluado

Quevedo, M
y/o
/ enzimático),
i áti ) ell conocimiento
i i t deld l mecanismo
i y proceso
específico involucrado es altamente deseado”
 3. Racionalidad en el diseño de profármacos
PROFÁRMACO

Bioactivación

Antes de la absorción Durante la absorción Luego de la absorción

Durante la distribución En el tejido blanco En la diana biológica

MA - 2014
RACIONALIZAR

Quevedo, M
3. Racionalidad en el diseño de profármacos
PROFÁRMACO

Bioactivación
Factores que pueden disparar la activación de profármaco

Cambios en el entorno químico

S

Cambios en el entorno enzimático

Fenómeno dirigido desde el exterior

MA - 2014
RACIONALIZAR

Quevedo, M
 4. Campos de aplicación de los profármacos

PROFÁRMACOS

Propiedades optimizables

Solubilidad Acuosa
Difusión Pasiva
Penetración a través de membranas
S T
Transporte
t facilitado
f ilit d
Unión a proteínas plasmáticas

S l ti id d por diversos
Selectividad di tejidos
t jid

Metabolismo Programado

MA - 2014
Quevedo, M
 4. Campos de aplicación de los profármacos

PROFÁRMACOS

Características ideales

- Formulación favorable

- Propiedades LADME adecuadas al problema

S
- Estabilidad en la forma farmacéutica

- Velocidad
V l id d y extensión
t ió de d regeneración
ió adecuada
d d

- Solución implementable a escala industrial.

MA - 2014
Quevedo, M
 5. Antecedentes de aplicación.

Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia

Acetanilida S Fenacetina
(Antifebrin®, 1867) (1887)

Hidroxilación O-dealquilación
O dealquilación
aromática

MA - 2014
Quevedo, M
Paracetamol
 5. Antecedentes de aplicación.

Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia

Inhibidor irreversible de COX-1 y COX-2

Hidrólisis
Á
Ácido Acetilsalicílico

Ácido Salicílico

MA - 2014
Quevedo, M
Inhibidor reversible de síntesis de prostaglandinas
5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

OH OH

S Cl

HN
O2N Cl

O
Cloranfenicol

MA - 2014
- Sabor muy desagradable

Quevedo, M
- Escasa solubilidad en medios acuosos
5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

OH OH

S Cl

HN
O2N Cl

O
Cloranfenicol

MA - 2014
Aumentar solubilidad y Disminuir la solubilidad y

Quevedo, M
administrar por vía sistémica formular suspensiones
5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

OH OH

S Cl

HN
O2N Cl

O
Cloranfenicol

MA - 2014
Aumentar solubilidad y Disminuir la solubilidad y

Quevedo, M
administrar por vía sistémica formular suspensiones
5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

C CH2 CH2 COOH

OH O

S
Cl

NH
NO2 Cl

Succinato de Cloranfenicol

MA - 2014
- Administración endovenosa

Quevedo, M
- Soluciones para tratamiento oftálmico
5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

C (CH2)15 CH3

OH O

S
Cl

NH
NO2 Cl

Palmitato de Cloranfenicol

MA - 2014
- Suspensiones para tratamiento pediátrico

Quevedo, M
 6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos anti-HIV: Amprenavir

Agenerase® (GlaxoSmithKline)

Amprenavir
p

MA - 2014
Inhibidor de Proteasa del HIV Cápsulas de gelatina blanda (1g)
conteniendo 150 mg
Patentado en 1996,
1996 Aprobado en 1999

Quevedo, M
D i 1200 mg / 2 veces x día
Dosis: dí
Muy baja solubilidad (0,04 mg/mL) 8 cápsulas / 2 veces x día
6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos anti-HIV: Amprenavir

Lexiva® (GlaxoSmithKline)

Fosfatasa Intestinal

Fosamprenavir
p

MA - 2014
Inhibidor de Proteasa del HIV Comprimidos de 700 mg
conteniendo 600 mg
Patentado en 2002,
2002 Aprobado en 2003

Quevedo, M
Dosis: 1200 mg / 2 veces x día
Moderada solubilidad (>0,30 mg/mL) 2 comprimidos / 2 veces x día
6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos anti-HIV: Amprenavir

GlaxoSmithKline
Amprenavir Fosamprenavir
(Agenerase
A
Agenerase®)
®) (Lexiva
L i ®)
Lexiva®)

-Aspectos
A ó Si
económicos dde producción
d ió
-Adherencia del paciente
- Extensión de patentes
p

HAART para ≈ 35 millones de personas

MA - 2014
Quevedo, M
 6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos anti-HIV: Amprenavir

Amprenavir
p p
Fosamprenavir
(Agenerase
Agenerase®)
®) (Lexiva
Lexiva®)
®)
(insoluble) (soluble)
(soluble) (insoluble)
“Enzyme-Mediated
Cancer Imaging and S
Therapy” (EMCIT)

Pospisil, P.;
Pospisil P ; Wang,
Wang K.;
K ; Al Aowad,
Aowad
A. F.; Iyer, L. K.; Adelstein, S. J.;

MA - 2014
Kassis, A. I. Computational
modeling and experimental
evaluation of a novel prodrug for

Quevedo, M
targeting the extracellular space of
prostate tumors. Cancer Res. 2007,
67 (5), 2197-2205.
6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos antiácidos: Omeprazol

Ulcozol® (Bagó)

Puente disulfuro a la H+/K+ ATPasa

C
Conversión
ió química
í i catalizada
t li d por ácido
á id

MA - 2014
Quevedo, M
6. Profármacos en uso clínico actual.

Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel

Plavix ® (Sanofi-Aventis)

Clopidogrel

MA - 2014
Quevedo, M
6. Profármacos en uso clínico actual.

Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel

Plavix ® (Sanofi-Aventis)

Clopidogrel
CYP450

MA - 2014
Quevedo, M
Hidrólisis
Metabolito Activo
6. Profármacos en uso clínico actual.

Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel

Plavix ® (Sanofi-Aventis)

Clopidogrel

MA - 2014
OH

Quevedo, M
Inactivo y se elimina
S Cl
6. Profármacos en uso clínico actual.

Terapia Fotodinámica: Porfímeros

Photofrin ® (QLT Phototherapeutics Inc.)

MA - 2014
Quevedo, M
 6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG TARGETING” por tejido

Células Tumorales Células Hipóxicas Intestino

BIOACTIVACIÓN
S

RACIONALIDAD NUEVA FUNCIÓN

Hígado Cerebro Médula Ósea

MA - 2014
Quevedo, M
6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG TARGETING” por tejido

Aplicación a Células Tumorales

MA - 2014
(Prodrug Monotherapy)

Quevedo, M
6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG TARGETING” por tejido

Aplicación a Células Tumorales

MA - 2014
(Prodrug Monotherapy)

Quevedo, M
6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG TARGETING” por tejido

Aplicación a Células Tumorales

MA - 2014
(Prodrug Monotherapy)

Quevedo, M
6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG TARGETING” por tejido

Aplicación a Células Tumorales

MA - 2014
Quevedo, M
 7. El profármaco en la industria farmacéutica

Una entrevista virtual

C
Consultor
lt Ind.
I d Farmacéutica
F é ti
Inventor de: Fosfofenitoína,
Fospropofol,
p p , Viread® ((Fumarato
de disoproxil tenofovir)

* Stella, V. J., Prodrugs: Challenges and Rewards. Springer: 2007.

S
- Cuando se decide iniciar el desarrollo de un profármaco en un programa de
descubrimiento y optimización de IFAs?
- El desarrollo de un profármaco, aumenta el tiempo y costos de desarrollo del producto?

- Qué tipo de dificultades son esperables a diferencia de un programa estándar?

MA - 2014
- Las industrias farmacéuticas deben organizar equipos de trabajo dedicados a
profármacos?

Quevedo, M
- Qué chances tienen las empresas chicas vs. las empresas grandes?
 CONCLUSIONES

Profármacos

Constituye una herramienta de diseño de gran utilidad para

MA - 2014
dirigir el fármaco a su destino biológico.

Quevedo, M
 CONCLUSIONES

Profármacos

MA - 2014
Cualquier fenómeno que se interponga en la bioactivación
cambia completamente la utilidad terapéutica del profármaco

Quevedo, M
 CONCLUSIONES

Profármacos

MA - 2014
Sería mas fácil no requerir bioactivación, aunque los
requerimientos farmacoterapéuticos a veces lo demandan.

Quevedo, M
 CONCLUSIONES

PROFÁRMACOS

The Benchside The Bedside

MA - 2014
Quevedo, M
FIN