1

Tema 4
SNTESIS DE FRMACOS CON
ESTRUCTURA
HETEROCCLICA NO
CONDENSADA
2
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen
anillos heterocclicos no condensados
SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA
HETEROCCLICA NO CONDENSADA
3
1. INTRODUCCIN
- Carbocclicos: slo tomos de carbono en
sus anillos
- Heterocclicos: elementos distintos del
carbono
N
H
N
Compuestos orgnicos cclicos
4
Ampliamente difundidos en la
Naturaleza
Gran importancia farmacolgica y
bioqumica
Bases pricas y pirimidnicas: unidades
estructurales del ADN y ARN
Morfina
Herona
Cocana
Compuestos heterocclicos
O
HO
HO
H
N CH
3
Morfina
5
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS
un
heterotomo
Pirrol Pirrolidina Furano Tiofeno
N
H
N
H
S O
dos
heterotomos
N
O
N
S
N
N
H
Isoxazol Isotiazol Pirazol
N
N
H
N
S
N
O
Oxazol Tiazol Imidazol
6
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
Un heterotomo
N
N
H
+
N
H
O
N
H
Piridina Ion piridinio 2-piridona piperidina
7
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
Dos heterotomos
N
N
N
N
N
N
N
O
Piridazina Pirimidina Pirazina Morfolina
(1,2-diazina) (1,3-diazina) (1,4-diazina)
Tres heterotomos
N
N
N N
N
N
N
N
N
1,2,3-trazina 1,2,4-trazina 1,3,5-triazina
8
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen
anillos heterocclicos no condensados
SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA
HETEROCCLICA NO CONDENSADA
9
2.1. Introduccin
2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la
piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS
HETEROCCLICOS AROMTICOS
10
2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS
HETEROCCLICOS AROMTICOS:
Compuestos heterocclicos aromticos
insaturados
conjugados
4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir
electrones no enlazantes del heterotomo)
ms estables de lo que cabra esperar de un
compuesto similar con los dobles enlaces
localizados (energa de resonancia)
N
H
N
N
H
Introduccin
11
Reactividad: muy variada
Sustitucin electrfila (SEar)
tiofeno benceno piridina
Sustitucin nuclefila (SNar)
piridina: relativa facilidad
N
S
Tiofeno
Benceno Piridina
12
2.1. Introduccin
2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la
piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS
HETEROCCLICOS AROMTICOS
13
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS
AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL,
FURANO Y TIOFENO
- sistemas deslocalizados y aromticos
- deslocalizacin del par de electrones no enlazante
formas de resonancia
Resonancia en los heterociclos pentagonales
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre
el heterotomo y la carga negativa en los carbonos
Las estructuras resonantes justifican la reactividad
14
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS
AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS:
PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitucin electroflica aromtica
(SEar)
2. cido-base
3. Metalacin
15
1. Reacciones de sustitucin
electroflica aromtica
Reactividad
ms reactivos que el benceno
(similar al fenol)
X
X = O, NH, S
E
X
E
2
3 4
5
SEar
16
Regioselectividad
- Ataque en C3
N
H
E
N
H
H
E
N
H
H
E
N
H
H
E
- H
N
H
E
- Ataque en C2
N
H
E
N
H
N
- H
N
H
E
H
E
H
H
E
El ataque electroflico est favorecido en C2
Justificacin: el intermedio de resonancia es ms estable
con un ataque en 2
17
Reacciones de sustitucin electrfila
ms importantes
1. Halogenacin
2. Sulfonacin
3. Nitracin
4. Acilacin de Friedel-Crafts
5. R de Mannich
6. R de Vilsmeier
18
1. Halogenacin
- Tiofeno
S
S
Br
Br
2
S
Br
Br
+
N
H
N
H
Cl
SO
2
Cl
2
0 C
- Pirrol: muy reactivo
- Furano: prdida de aromaticidad adicin sustitucin
O
O
Br
Br
2
Br
Adicin 1,4
1 4
Br
Br
2
Br
Adicin 1,4
1 4
Dieno conjugado
19
2. Sulfonacin
Complejo trixido de azufre-piridina:
Fuente de trixido de azufre
sulfonacin en condiciones casi neutras
X
X
SO
3
H
N S
O
O
O
X = NH, S, O
X
H
S
O
O
O
20
3. Nitracin
HNO
3
/H
2
SO
4
: destruye los heterociclos
Agente nitrante ms suave: HNO
3
/Ac
2
O
X
X
NO
2
X = NH, S, O
HNO
3
Ac
2
O
NO
2
OH
+
H
3
C
O
O
CH
3
O
O
2
N
O CH
3
O
H
+
O
CH
3
O
O CH
3
O
O
2
N
Obtencin del nitrato de acetilo Agente nitrante
21
3. Nitracin
Mecanismo
X X
NO
2
HNO
3
Ac
2
O
O
O
N
O
O
X
NO
2
H
- H
X = NH, S
O
O
NO
2
HNO
3
Ac
2
O
O
O
N
O
O
O
NO
2
H
AcO
O
NO
2
AcO
H
N
Obtencin del 2-nitrofurano:
necesita adems una base como la piridina
22
4. Acilacin de Friedel-Crafts
S
S
PhCOCl
AlCl
3
Ph
O
23
5. Reaccin de Mannich
S S
CH
2
O/HNMe
2
HCl
NMe
2
O
O
CH
2
O/HNMe
2
AcOH
NMe
2
N
H
N
H
CH
2
O/HNEt
2
AcOH
NEt
2
Condensacin del heterociclo, formaldehdo
y una amina secundaria derivado
aminometilado
24
5. Reaccin de Mannich
H
O
H
H
H
O
H
H
HO
H
H
HNEt
2
N
Et
Et
H
H
2
O
H
H
N
Et
Et
H
H
N
Et
Et
H
H
N
Et
Et
Ion metilenimonio
Mecanismo
1) Formacin del ion metilenimonio
25
2) SEar
X
X
CH
2
O/HNEt
2
AcOH
NEt
2
CH
2
NEt
2
ELECTRFILO
26
5. Formilacin de Vilsmeier
X
X
1. Me
2
NCHO/POCl
3
2.H
2
O
O
H
27
2.1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS
AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS:
PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitucin electroflica
aromtica
2. cido-base
3. Metalacin
28
2. Reacciones cido-base
N
H
NaNH
2
N
Na
MeI
N
CH
3
29
3. Reacciones de metalacin
N
H
S
Li
N
CH
3
BuLi
N
CH
3
Cl
O
CH
3
N
CH
3
O
CH
3
BuLi
S
BuLi
???
30
2.1. Reacciones de los heterociclos de
cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.2. Reacciones de la piridina:
sustitucin aromtica
2.3. Oxidacin de las cadenas laterales
de la piridina
2.4. Acidez en alquilpiridinas
2. FUNCIONALIZACIN DE
COMPUESTOS HETEROCCLICOS
AROMTICOS
31
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica
1. Sustitucin electroflica aromtica
2. Sustitucin nucleoflica aromtica
N
1
2
3
4
5
6
32
Piridina: Generalidades
N: hibridacin sp
2
par de electrones no enlazante no participa
en la conjugacin
Electronegatividad: N C
retira densidad electrnica del anillo (efecto
inductivo y resonancia)
N
Piridina
Benceno
33
Par de electrones no enlazante no participa
en la conjugacin
Base dbil formacin de sales con los
cidos
Propiedades nuclefilas alquilacin
formacin de
complejos
N
R X
H
SO
3
N
R
X
N
SO
3
N
H
34
Piridina: Resonancia
N
N
N N
2.2. REACCIONES SUSTITUCIN
AROMTICA EN LA PIRIDINA
1. Sustitucin electroflica aromtica
2. Sustitucin nucleoflica aromtica
35
2.2. REACCIONES SUSTITUCIN
AROMTICA EN LA PIRIDINA
1. Sustitucin electroflica aromtica
Muy difcil
Ms lenta que en el benceno
N
N
+ HNO
3
KNO
3
330 C
NO
2
15%
36
Regioselectividad
N
N
NO
2
NO
2
N
NO
2
H
N
NO
2
H
N
NO
2
H
N
NO
2
N
NO
2
N
NO
2
H
H
H
N
NO
2
N
O
2
N
N
O
2
N
N
O
2
N H
H
H
37
Activacin frente a la SEar
Sustituyentes activantes: grupo NH
2
particularmente efectivo
Conversin en el N-xido de piridina
N
N
NO
2
H
2
SO
4
Br
NH
2
Br
NH
2
0 C
HNO
3
80%
N N
[O]
O
[O] = H
2
O
2
/OH
-

MCPBA
N-xido de piridina
38
N-xido de piridina: Regioselectividad en SEar
N
N
O
E
E
O
H
-H
N
O
E
N
N
O
E
O
-H
N
O
H
E
E
39
Eliminacin del tomo de oxgeno
N
O
N
O
E
PCl
3
PCl
3
E
N
E
- POCl
3
PCl
3
o PPh
3
N
O
N
O
E
PCl
3
P
E
O
Cl
O
Cl
Cl
N
O
P
E
O
Cl
Cl
Cl
H
N
E
Cl
PCl
5
o
POCl
3
40
Ejercicio
N
N
NO
2
41
2.2. REACCIONES SUSTITUCIN
AROMTICA EN LA PIRIDINA
2. Sustitucin nucleoflica aromtica
Fcil
N
N
NH
3
Cl
NH
2
N
N
NH
2
NH
2
Cl
NHNH
2
Ms fcil cuando el anillo de piridina
posee grupos salientes
42
Regioselectividad
N
N
X
N
X
X
N
X
N
X
N
X
Ataque en C2
Ataque en C4
Ataque en C3
43
Reaccin de Chichibabin
N
NH
2
N
NH
2
H
Na
Na
- NaH
N NH
2
NaH
N NH
Na
hidrlisis
44
Heterociclos aromticos
anillo de cinco miembros anillo de seis miembros
anillo activado
anillo desactivado
SEar
anillo activado
frente a
electrfilos
frente a
frente a
nuclefilos
puede dar
adicin
FURANO
en 2
N
R
en 3
N
R
X
R
en 2
SN
45
REACCIONES DE SUSTITUCIN EN HETEROCICLOS
Sustitucin electroflica aromtica
Heterociclo Reactivo Producto
X
2
Y
X
Y
Y = S,NR
HNO
3
/ AcO
2
Y
NO
2
Y = O, S, NR
RCOCl o RCOOCOR y
BF
3
o AlCl
3
Y
COR
Y = O, S, NR
N S
O
O
O
Y
SO
3
H
Y = O, S, NR
CH
2
O/HNEt
2
AcH
Y
NEt
2
Y = O, S, NR
1. Me
2
CHO/POCl
3
2. H
2
O
Y
CHO
N
HNO
3
, KNO
3
330 C
N
NO
2
bajo rendimiento
N
O
HNO
3
, H
2
SO
4
N
O
NO
2
46
Sustitucin nucleoflica aromtica
Heterociclo Reactivo Producto
N
X
RNH
2
calor
N
NHR
N
1. Na
+
NH
2
-
2. H
2
O
Reaccin de Chichibabin
N
NH
2
47
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica
1. Sustitucin electroflica aromtica
2. Sustitucin nucleoflica aromtica
2.3. Oxidacin de las cadenas lateral
2.4. Acidez en alquilpiridinas
48
2.3. OXIDACIN DE LAS CADENAS
LATERALES DE LA PIRIDINA
- Piridina: Resistente a la oxidacin
- Heterociclos pentagonales aromticos:
fciles de oxidar
N
CH
3
1. KMnO
4
2. HCl
N
COOH
a. 4-piridincarboxlico
49
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica
1. Sustitucin electroflica aromtica
2. Sustitucin nucleoflica aromtica
2.3. Oxidacin de las cadenas laterales
2.4. Acidez en alquilpiridinas
50
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS
Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas
metilcetonas
N
NaNH
2
N
Na
CH
3
I
N
o BuLi
51
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS
N
N
N
N
Justificacin de la mayor acidez de las alquilpiridinas
en posicin 2 y 4
52
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que
contienen anillos heterocclicos no
condensados
53
3.1. Heterociclos de cinco miembros
con un heterotomo
3.2. Heterociclos de cinco miembros
con dos heterotomos
3.3. Heterociclos de seis miembros con
un heterotomo
3.4. Heterociclos de seis miembros con
dos heterotomos
3. SINTESIS DE HETEROCICLOS
54
3.1. SINTESIS DE
HETEROCICLOSDE CINCO
MIEMBROS CON UN
HETEROTOMO
N
H
O
Pirrol Furano
S
Tiofeno
55
Sntesis de Paal-Knorr
Estrategia general
Compuesto1,4-dicarbonlico enolizable
O
R R
O
RNH
2
o P
2
O
5
o P
2
S
5
- H
2
O
X
R
R
56
CH
3
Ph
O
O
H
3
N
N
H
Ph CH
3
1-fenil-4-pentanodiona
HCl
calor
O
Ph CH
3
X
X
O
O
OH OH
P
2
O
5
o H
H
2
NR
P
2
S
5
Furano
Pirroles
Tiofeno
1
4
57
Mecanismo para la obtencin del pirrol
- Formacin de IMINA
- Condensacin de la ENAMINA con el otro
carbonilo
O O
NH
3
N
H
O
OH
2
NH
2
- H
2
O
O
HN
H
O
NH
2
H
N
- H
2
O
Imina
Enamina
HO
H
- H
H H
- H
58
Obtencin del
furano
O O
O
H
calor
(-H
2
O)
OH OH
-H
2
O
Mecanismo
O O
O
OH O
HO
OH
H
O
OH
- H
2
O
H
O
OH
H
H
- H
59
3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE
CINCO MIEMBROS CON DOS
HETEROTOMOS
N
O
oxazol
N
S
tiazol
N
O
isoxazol
N
N
H
pirazol
1,2-Azoles
1,3-Azoles
60
Compuestos 1,3-dicarbonlicos
Hidroxilamina (NH
2
OH) Isoxazoles
Hidrazina (NH
2
NH
2
) Pirazoles
1,2-Azoles
O
O
1
2 3
N
O
isoxazol
N
N
H
pirazol
61
N
X
N
X
N
X
1,3-DICO
NH
2
OH
NH
2
NH
2
, NH
2
NHR
Retrosntesis
62
O
O
N
N
H
N
O
H
2
N
NH
2
Pirazol
O
O
HO
NH
2
- H
2
O
N
O
OH
N
OH HO
- H
2
O
Isoxazol
N
O
- H
2
O
NH
2
N
OHH
2
N
- H
2
O
Cetona asimtrica mezcla de regioismeros
O
R
1
O
N
N
H
R
1
R
2
H
2
N
NH
2
R
2
+
N
N
H
R
2
R
1
63
Reacciones regioselectivas
O
O
N
N
Ph
CO
2
Et
CO
2
Et
NH
2
NHPh
O
O
CO
2
Et
NH
2
OH
N
O
CO
2
Et
O
O
N
N
Ph
CO
2
Et
CO
2
Et
NH
2
NHPh
ms nuclefilo
ms reactivo
ms electrfilo
ms reactivo
N
O
CO
2
Et
NHPh
- H
2
O
N
OH
CO
2
Et
NHPh
-H
2
O
64
1,3-Azoles
N
X
N
X
b
a
b
HN
S
Y
O
Y = halgenos
TIAZOLES
NH
NH
O
O
Y
O
O
NH
2
OXAZOLES a
N
O
oxazol
N
S
tiazol
Anlisis
retrosinttico
65
N
O
R
O
NH
2
R R
R
OH
NH
2
+
X
R O
-aminocetona haluro de cido
NH
R R
O O
NH
R
R
HO O
O
NH
R
R
H
O
O
NH
R
R
OH
N
O
R R
Oxazol
66
Tiazol
N
S
R Cl
O
R R
+
NH
2
R S
-halocetona tioamida
N
S
R R
R
S
HN
R
R
R
O
H
-Cl
Cl
-HCl
S
NH
R
R
R
O
S
NH
R
R
R
OH
-H
2
O
67
3.3. SINTESIS DE
HETEROCICLOSDE SEIS
MIEMBROS CON UN
HETEROTOMO
N
Piridina
68
PIRIDINA
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos
2. Sntesis de Hantzsch
N
69
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos
N N
H
HO
HO
O
O
5
4
3
2
1
N
N
H
O O
5
4
3
2
1
NH
3
-H
2
O
O
NH
O
H
2
N
-H
2
O
N
[ox]
Dihidropiridina
Piridina
Imina
Enamina
70
2. Sntesis de Hantzsch
N
N
H
Dihidropiridina
Piridina
OEt
O
EtO
O
EtO
O
OEt
O
HNO
3
NH
3
OEt
O
EtO
O
H
H
O
O O
base
hidrlisis
N
HO
O
OH
O
calor
-CO
2
N
71
2. Sntesis de Hantzsch: mecanismo
H
2
N
EtO
O
O H
NH
2
Enamina
EtO
O
NH
Imina
EtO
O
1. Formacin de la enamina
2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado
EtO
O
H
H
O
O
base
EtO
O
O
O
EtO
O
H
H
OH
- H
2
O
H
O
EtO
O
1. Formacin de la enamina
2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado
3. Adicin de Michael
72
N
OEt
O
EtO
O
OEt
O
O
NH
2
Enamina
EtO
O
NH
OEt
O
EtO
O
O
NH
OEt
O
EtO
O
OH

b
H
NH
2
OEt
O
EtO
O
O
N
H
OEt
O
EtO
O
carbonilo ,b-insaturado
3. Adicin de Michael
73
3.4. SINTESIS DE
HETEROCICLOSDE SEIS
MIEMBROS CON DOS
HETEROTOMOS
(DIAZINAS)
N
N
pirimidina
N
N
Piridazina
74
PIRIMIDINAS
(1,3-diazinas)
Sntesis
1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos con
compuestos relacionados estructuralmente con la urea
2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
N
N
1
2
3
Importancia
- Medicamentos
- Bases nitrogenadas de los cidos nucleicos
N
N
N
N
75
N
N
H
2
N
H
2
N
O
O
X
O urea
S tiourea
NH guanidina
X
- 2 H
2
O
N
N
X
XH
HN
H
2
N
O
O
R
Amidina
O
OH N
N
R
- 2 H
2
O
SNTESIS
1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos
con compuestos relacionados estructuralmente
con la urea
76
N
N
H
2
N
NH
2
O
OR
O
X
O urea
S tiourea
NH guanidina
X
OH
- H
2
O
N
NH
O
X
XH
- ROH
SNTESIS
2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
77
PIRIDAZINAS
(1,2-diazinas)
SNTESIS
Condensacin de compuestos 1,4-dicarbonlicos
con HIDRAZINA, seguido de oxidacin
N
N
1
2
3
N
N
N
N
H
2
N
NH
2
O
O
1
4
3
2
hidrazina
OH
OH
1
4
3
2
78
Heterociclos con un heterotomo
Compuesto carbonlico Reactivo Producto
NH
3
N
H
Pirrol
HCl, calor
O
Furano
Compuesto 1,4-dicarbonlico
O O
1
2 3
4
P
2
S
5
S
Tiofeno
Heterociclos pentagonales
79
Heterociclos con dos heterotomos
1,2-azoles
H
2
NNH
2
N
N
H
Pirazol
Compuesto 1,3-dicarbonlico
O
O
1
2
3
HONH
2
N
O
Isoxazol
1,3-azoles

NH
2
O
-aminocetona

X
O
R
haluro de cido
N
O
R
Oxazol
X
O
-halocetona

NH
2
S
R
tioamida
N
S
R
Tiazol
80
Heterociclos con un heterotomo (PIRIDINA)
Compuesto carbonlico Reactivo Producto
Compuesto 1,5-dicarbonlico
O O
1. NH
3
2. ox N
O
O
EtO
2
C
CO
2
Et
R
O
H
1. NH
3
2. ox
N
CO
2
Et EtO
2
C
R
Heterociclos hexagonales
81
Heterociclos con dos heterotomos
1,2-Diazinas y 1,3-diazinas
Compuesto 1,4-dicarbonlico
O O
1
2 3
4
1. H
2
NNH
2
2. ox
N N
Piridazina
Compuesto 1,3-dicarbonlico
O
O
1
2
3

NH
2
H
2
N
X
X = O, S, NH
Pirimidina
N
N
X
X = OH, SH, NH
2
82
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen anillos
heterocclicos no condensados
SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA
HETEROCCLICA NO CONDENSADA
83
4. SNTESIS DE FRMACOS QUE
CONTIENEN ANILLOS HETEROCCLICOS
NO CONDENSADOS
1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O
HETEROCICLOS RELACIONADOS
2. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS
RELACIONADOS
3. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON
VARIOS HETEROTOMOS
4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON
VARIOS HETEROTOMOS
84
4. 1. SNTESIS DE FRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLCULA FURANOS,
PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS
RELACIONADOS
- Furano: Terazosina
- Pirrol: Clopirac
- Tiofeno: Ioduro de tiemonio
N
N
NH
2
N
H
3
CO
H
3
CO
N
O
O
Terazosina
N
H
3
C CH
3
Cl
CH
2
COOH
Clopirac
Ioduro de tiemonio
S
C
OH
N
O
Ph
CH
3
85
Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)
HN NH
N
N
O
COOH
O
C
SOCl
2
NH
2
Cl
H
3
CO
H
3
CO
O
Cl
O
C
O
N
NH
N
N
NH
2
N
H
3
CO
H
3
CO
N
O
O
H
2
Ni Raney O
C
O
N
NH
Terazosina
86
Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)
NH
2
Cl
+
H
3
C CH
3
O O
- 2 H
2
O
N
H
3
C
CH
3
Cl
HCHO/NH(CH
3
)
2
HCl
N
H
3
C
CH
3
Cl
CH
2
N CH
3
CH
3
Mannich
I H
3
C
N
H
3
C
CH
3
Cl
CH
2
N CH
3
CH
3
CH
3
NaCN
DMSO
N
H
3
C
CH
3
Cl
CH
2
CN
KOH/EtOH
HCl
N
H
3
C
CH
3
Cl
CH
2
COOH
Clopirac
87
Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgsico)
S
C
HCHO/
HCl
Mannich
ICH
3
Ioduro de tiemonio
S
H
3
C
O
Cl
CH
3
O
HN O
S
C
O
N
O
MgBr
2. H
2
O
S
C
OH
N
O
Ph
S
C
OH
N
O
Ph
CH
3
Cl
4
Sn
1.
88
4. 2. SNTESIS DE FRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLCULA PIRIDINAS
O HETEROCICLOS RELACIONADOS
- Piridina: Clorfeniramina
- Dihidropiridina: Nifedipina
Nimodipina
- Piperidina: Tioridazina
Clorfenamina
Cl
H
C
N
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
N
H
MeO
2
C CO
2
Me
CH
3
H
3
C
NO
2
Nifedipina
N
H
RO
2
C CO
2
R
CH
3
H
3
C
Nimodipina
NO
2
N
S
SCH
3
CH
2
CH
2
N
H
3
C
Tioridazina
89
Piridina: Clorfeniramina (antihistamnico H
1
)
NaNH
2
1. H
2
SO
4
Clorfenamina
Cl CH
2
CN
+
N Cl
Cl CH
CN
N
1. NaNH
2
2.
Cl CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Cl C
CN
N
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
2. calor
Cl
H
C
N
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
90
1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina
(antagonistas del calcio)
- Nifedipina: cabeza de serie
Estrategia de sntesis: Sntesis de Hantzsch
NH
3
NO
2
CHO
O H
3
C
MeO
2
C
CH
3
O
CO
2
Me
base
N
H
MeO
2
C CO
2
Me
CH
3
H
3
C
NO
2
Nifedipina
91
Sntesis de Hantzsch: mecanismo
H
2
N
EtO
O
O H
NH
2
Enamina
EtO
O
NH
Imina
EtO
O
1. Formacin de la enamina
2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado
EtO
O
H
H
O
O
base
EtO
O
O
O
EtO
O
H
H
OH
- H
2
O
H
O
EtO
O
1. Formacin de la enamina
2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado
3. Adicin de Michael
92
N
OEt
O
EtO
O
OEt
O
O
NH
2
Enamina
EtO
O
NH
OEt
O
EtO
O
O
NH
OEt
O
EtO
O
OH

b
H
NH
2
OEt
O
EtO
O
O
N
H
OEt
O
EtO
O
carbonilo ,b-insaturado
3. Adicin de Michael
93
- Nimodipina:
Sntesis de Hantzsch modificada
NH
3
CHO
O H
3
C
RO
2
C
CH
3
O
CO
2
R
base
O
2
N
+
C
H
O
2
N
C
CO
2
R
C CH
3
O
carbonilo ,b-insaturado
+
H
3
C C
NH
2
CH CO
2
R
enamina
N
H
RO
2
C CO
2
R
CH
3
H
3
C
Nimodipina
NO
2
R = CH
2
CH
2
OCH
3
R=
CH(CH
3
)
2
94
Piperidina: Tioridazina (antipsictico)
BuLi
H
2
/Pd
N CH
3
N CH
2
Li
H
O
H
H N CH
2
CH
2
OH
CH
3
I
N CH
2
CH
2
OH
CH
3
I
N CH
2
CH
2
OH
CH
3
SOCl
2
N CH
2
CH
2
Cl
CH
3
NaNH
2
N
H
S
SCH
3
N
S
SCH
3
N
S
SCH
3
CH
2
CH
2
N
H
3
C
Tioridazina
1)
2)
95
4. 3. SNTESIS DE FRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLCULA
HETEROCICLOS PENTAGONALES
CON VARIOS HETEROTOMOS
- Oxazol: Sulfamoxol
- Pirazol: Sulfinpirazona
H
2
N SO
2
NH
N
O
Sulfamoxol
SCH
2
CH
2
N
N
O
O
Ph
Ph
O
Sulfinpirazona
(Anturane)
96
H
2
N SO
2
NH
N
O
Sulfamoxol
SULFAMIDA
ANTIBACTERIANA
SCH
2
CH
2
N
N
O
O
Ph
Ph
O
Sulfinpirazona
(Anturane)
FRMACO
URICOSRICO
97
Estrategia general
H
2
N
Ac
2
O
H
N
O
H
3
C
ClSO
3
H
H
N
O
H
3
C
SO
2
Cl
NaOH
H
2
N R
H
N
O
H
3
C
SO
2
NHR
H
2
N SO
2
NHR
H
2
N
Cl
OEt
O
H
N
O
EtO
98
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana
H
2
N
Ac
2
O
H
N
O
H
3
C
ClSO
3
H
H
N
O
H
3
C
SO
2
Cl
H
2
N C N
H
N
O
H
3
C
SO
2
NH C
N
CH
3
O CH
3
HO
H
N
O
H
3
C
SO
2
NH C
NH
O
O
H
N
O
H
3
C
SO
2
NH C
NH
O
HO
99
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana
H
N
O
H
3
C
SO
2
NH
N
O
H
2
N SO
2
NH
N
O
NaOH
- H
2
O
H
N
O
H
3
C
SO
2
NH C
NH
O
HO
100
- Sulfinpirazona: uricosrico
NaOH
H
2
O
2
SH
Br
Br
SCH
2
CH
2
Br
CO
2
Et
CO
2
Et
EtONa
SCH
2
CH
2
CH
C
O
OEt
O
OEt
HN
HN
Ph
Ph
- 2 EtOH
SCH
2
CH
2
N
N
O
O
Ph
Ph
AcH
SCH
2
CH
2
N
N
O
O
Ph
Ph
O
Sulfinpirazona
CO
2
Et
CO
2
Et
N
N
O
O
Ph
Ph
Bu
Fenilbutazona
(Anturane)
101
4. 4. SNTESIS DE FRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLCULA
HETEROCICLOS HEXAGONALES CON
VARIOS HETEROTOMOS
- Piridazina: Azintamida
- Pirimidinas: Barbituratos
- Pirazina: Pirazinamida
- Piperazina: Buspirona
- Morfolina: Fenmetrazina
-Triazina: Almitrina
102
- Azintamida: colertico
N N
OH
O
O O
NH
2
H
2
N
HO
NH HN
O O
POCl
3
N N
Cl Cl
NaSH
N N
SH Cl
NaOH
N N
S Cl
ClCH
2
O
NEt
2
N N
S Cl CH
2
NEt
2
O
Azintamida
103
- Barbituratos: Estrategia sinttica general
Y
H
2
N NH
2
Y
R
R
X
HN NH
R
R
O O
X
barbituratos
+
X = O, S, NH
urea
tiourea
guanidina
Malonato de dietilo
malonodinitrilo
cianacetato de etilo
Y Y
R
RBr
EtONa
H
EtONa
Y Y
H H
Y = CO
2
Et, CN
RBr
Condensacin de b-disteres (malonato de dietilo) o
productos relacionados (malonodinitrilo, cianacetato
de etilo) con urea o compuestos relacionados
104
Otras estrategias
Introduccin de radicales
secundarios
NH
NH
O
O
O
(H
3
C)
2
HC
H
2
C H
2
C=HC
Aprobarbital
NH
NH
O
O
O
Et
Fenobarbital
Introduccin de fenilos
105
- Barbituratos: Aprobarbital
EtONa
EtO
2
C CO
2
Et
H H
EtO
2
C
CO
2
Et
H
O
H
3
C CH
3
EtO
2
C
CO
2
Et
H C
CH
3
CH
3 HO
- H
2
O
EtO
2
C
CO
2
Et
CH
3
H
3
C
H
2
Ni
EtO
2
C
CO
2
Et
CH
3
H
3
C
H
EtONa
EtO
2
C
CO
2
Et
CH
3
H
3
C
ClCH
2
CH=CH
2
OEt
OEt
O
O
(H
3
C)
2
HC
H
2
C H
2
C=HC
O
H
2
N
H
2
N
- 2 EtOH
NH
NH
O
O
O
(H
3
C)
2
HC
H
2
C H
2
C=HC
Radical alquilo secundario
106
- Barbituratos: Fenobarbital Introduccin de arilos
EtOH
O
OEt
OEt
1. EtONa
CH
2
Cl
KCN
CH
2
CN
H
CH
2
CO
2
Et
2.
o 1. EtONa 2. ClCO
2
Et
CH
CO
2
Et
CO
2
Et
1. EtONa
2. EtBr
CO
2
Et
CO
2
Et
Et
O
H
2
N
H
2
N
- 2 EtOH
NH
NH
O
O
O
Et
Fenobarbital
107
- Pirazinamida: tuberculosttico
KMnO
4
H
O H
O
H
2
N
H
2
N
+
N
N
- H
2
O
N
N COOH
COOH
calor
N
N
COOH
CH
3
OH
HCl
N
N
COOCH
3
NH
3
CH
3
OH
N
N
CONH
2
Pirazinamida
108
- Buspirona: ansioltico
N
N
N NH
ClCH
2
(CH
2
)
2
CN
K
2
CO
3
N
N
N N (CH
2
)
3
CN
H
2
Ni Raney
N
N
N N (CH
2
)
3
CH
2
NH
2
O
O
O
N
N
N N (CH
2
)
4
N
O
O
Buspirona
109
- Fenmetrazina: agonista adrenrgico de accin
indirecta
H
2
SO
4
H
2
Pd/C
Br
2
COCH
2
CH
3
C
O
CH Br
CH
3
HN
CH
2
CH
2
CH
2
OH
Ph
C
O
CH N
CH
3
CH
2
Ph
CH
2
CH
2
OH
C
H
OH
CH
H
N
CH
3
CH
2
CH
2
OH
N
H
O Ph
H
3
C
Fenmetrazina
110
- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclacin
H
2
SO
4
C
H
OH
CH
H
N
CH
3
CH
2
CH
2
OH
N
H
O Ph
H
3
C
C
H
OH
2
CH
H
N
CH
3
CH
2
CH
2
OH
- H
2
O C
H
CH
N
H
CH
3
CH
2
CH
2
OH
1
6
5
H
5
6
N
H
O Ph
H
3
C
-H
111
- Almitrina: analptico
K
2
CO
3
Cl
H
+ NH HN
F
F
N
H
F
F
NH
N
N
N
Cl
Cl
Cl
N
N
N
Cl
Cl
N N CH
F
F
NH
2
CH
2
CH=CH
2
N
N
N
NHCH
2
CH=CH
2
NHCH
2
CH=CH
2
N N CH
F
F
Almitrina