Pirazoles

El pirazol, al igual que su isómero estructural el imidazol, contiene un átomo N similar al pirrol y
otro similar a la piridina, pero en las posiciones 1 y 2 (1,2-diazol).

La molécula de pirazol es plana. Las longitudes y ángulos de enlace se han calculado a partir de los
espectros de microondas (véase la figura 5.16). De acuerdo con la fórmula estructural, el enlace
entre los átomos 3 y 4 es el más largo.La energía de ionización del pirazol es de 9,15 eV. La energía
de ionización del pirazol es de 9,15 eV. De la comparación con el pirrol (8,23 eV) se deduce que el
átomo N de la piridina reduce la energía del HOMO, incluso más que en el caso del imidazol (8,78
eV). Este valor depende de la concentración, ya que los dímeros cíclicos se forman a
concentraciones más altas (ver p. 242). El momento dipolar se dirige desde el centro de la
molécula hacia el enlace entre los átomos 2 y 3.

El pirazol, al igual que su isómero estructural el imidazol, es aromático [427]. Las siguientes
densidades de electronesπ y órdenes de enlacesπ se calcularon mediante los métodos LCAO/MO:
Así, el pirazol es un heterocicloπ-excesivo. Se predice que la sustitución electrofílica ocurre
preferentemente en la posición 4, y el ataque nucleofílico en la posición 3 o 5. La deslocalización
de los electrones π se deduce del orden de los enlacesπ; es evidente que el enlace N-N es el más
débil del anillo de pirazol.B En la mayoría de las reacciones de los pirazoles, la analogía con los
imidazoles es evidente y es posible hacer comparaciones.

(1) Reacciones ácido-base, tautomerismo anular(a) Los pirazoles son bases más débiles que los
imidazoles (pirazol: pKa=2,57, imidazol: pKa=7,00). Esta diferencia entre alícuotas puede atribuirse
al hecho de que en el ion pirazolio (1) la carga positiva está menos deslocalizada que en el ion
imidazolio (cf. p. 218):

Se ha determinado la basicidad en fase gaseosa (basicidad intrínseca), las basicidades

termodinámicas y cinéticas y las afinidades protónicas para los pirazoles e imidazoles [428].Los
pirazoles 1H muestran una acidez N-H del mismo orden de magnitud que los imidazoles 1H
(prazol: pKA=14,21, imidazol: pKA=14,52). Así, el pirazol es desprotonado por las bases y por la
reacción con Na metálico para dar el Na-sal de2; el Ag-sal poco soluble se forma en el tratamiento
con AgNO3 acuoso.(b) Los pirazoles C-sustituidos no sustituidos en los átomos N exhiben
tautomerismo anular por N,N′-prototropía [429], por ejemplo:

el equilibrio se alcanza rápidamente; la existencia de los tautómeros3/4 sólo puede demostrarse

mediante espectroscopia de13C y15N. Excepto en el caso de R=CH3, el equilibrio3/4 se inclina
hacia el lado izquierdo, es decir, predomina el tautómero 3.(c) Al igual que con los imidazoles, se
han preparado muchos complejos metálicos con ligandos de pirazol (a través del N piridínico como
donante), por ejemplo, el complejo 5 de Ni(II):
En otra serie de complejos metálicos, el anión pirazolilo sirve de ligando, por ejemplo, en el
complejo de Au(I)6.(2) Reacciones con reactivos electrófilos(b) (a) La sustitución electrófila (SEAr)
en los átomos C del pirazol procede más lentamente que en el caso del pirrol, pero
aproximadamente a la misma velocidad que en el caso del benceno; el anión pirazol reacciona más
rápidamente y el ion pirazolio mucho más lentamente.4- Los halogenopirazoles se forman en el
tratamiento con Cl2 o Br2 en HOAc. Con HNO3/H2SO4 se obtiene el 4-nitropirazol; dependiendo
de los sustituyentes del pirazol, la nitración puede tener lugar

a través del pirazol o a través del ion pirazolio. La sulfonación se produce al calentar en el óleo,
donde el ion pirazolio se involucra y da lugar al ácido pirazol-4-sulfónico. Los pirazoles sustituidos
se someten a la Friedel-Craftsacylation y a la Vilsmeier formylation.(b) La alquilación del pirazol se
lleva a cabo preferentemente en medio básico (es decir, a través del pirazolylanion) con
yodoalcanos. La bencilación, la acilación, la sulfonilación, la alcoxicarbonilación y la sililación del
pirazol se llevan a cabo de forma correspondiente [379]:

En la alquilación de pirazoles 3 ó 5-sustituidos en medio básico, se obtienen mezclas de pirazoles

1,3 ó 1,5-disustituidos debido al carácter ambidente del anión pirazolilo sustituido7, por ejemplo:
(3) Reacciones con reactivos nucleófilos(a) Los pirazoles, en general, no reaccionan con los
nucleófilos o reaccionan con ellos muy lentamente. Esto es cierto para el desplazamiento de
halógenos así como para las reacciones de apertura de anillo con hidróxidos alcalinos observadas
en pocos casos.(b) Los pirazoles N-sustituidos sufren metalización con n BuLi en la posición 5. Los
pirazoles N-sustituidos metalizados, por ejemplo, el 8, pueden utilizarse para la síntesis dirigida de
pirazoles 5-sustituidos a partir de pirazol si el N-sustituyente es un grupo protector removible, por
ejemplo, el residuo dimetilsulfamoil [430], como se muestra en la siguiente secuencia:

(4) Fotoisomerismo En la irradiación, los pirazoles se reordenan a imidazoles y se someten a la

apertura en anillo a β-aminoacrilonitrilos. Para estas fotoisomerizaciones, se han discutido varias
vías mecánicas [431], como se ejemplifica en la transformación del N-metilpirazolele a N-
metilimidazol (12) y luego a nitrilo14.

Como paso primario fotoquímico, puede contemplarse la electrociclación que da lugar a los
diazabiciclopentanos 9/10 o a la azirina11, que pueden servir como precursores del imidazol 12.
Alternativamente, la homólisis del enlace N-N del pirazol da lugar al diradical 13 como posible
precursor tanto del imidazol12(vía11)como del nitrilo14:

Para la síntesis de pirazoles [432], el principio más versátil es la combinación de unidades que
contienen N-N como la hidrazina con varios tipos de sistemas 1,3-biselectrofílicos.(1)La síntesis
clásica es la ciclocondensación de compuestos de 1,3-dicarbonilo con hidrazina o hidrazinas
monosustituidas (R1=alquilo, arilo, acilo) para dar pirazoles (16):

Las 1,3-diketonas asimétricas dan mezclas de isómeros estructurales. La ciclocondensa-ción es

catalizada por ácido, por ejemplo, por un ácido sulfónico soportado por poliestireno muy
eficiente[433], y procede a través de los intermediarios hidrazona o enehidrazina15.Como
componentes 1,3-biselectrofílicos, se han utilizado cetonas acetilénicas [434], por ejemplo:

Las ynonas 17 pueden generarse in situ en una reacción de acoplamiento carboniativo catalizada
por Pd con haluros de arilo, que se ha extendido a una síntesis de cuatro componentes de un solo
paso de pirazoles18(R1=arilo) a partir de acetilenos terminales, yoduros de arilo, hidrato de
hidracina y Mo(CO)6(como donante de CO) en presencia de Cs2CO3 y Pd(OAc)2/CuI como sistema
catalizador [435]. Otra variante de aplicación general es la condensación ciclante de β-oxonitrilos
con hidrazinas para obtener 5-aminopirazoles19:
Es probable que la formación de pirazoles ocurra a través de la formación de hidrazonas (→20) y la
ciclizaciónpor adición intramolecular de NH al grupo ciano (→21) concluida por
tautomerización→19). Se ha descrito una versión catalizada en fase sólida (montmorillonita K-10)
[436], así como el uso de acetilhidrazina para minimizar las reacciones secundarias y la eliminación
del grupo acetilo mediante N-metilpiperazina [437].(2)Una ruta conocida desde hace tiempo para
obtener pirazoles es la cicloadición 1,3-dipolar de diazoalcanos (por ejemplo, como versión
eficiente sin catalizador utilizando alfa-diazoles [438]) a alquinos:

Los productos primarios de la cicloadición son los 3H-pirazoles22, que tautomerizan a los1H-
pirazoles23. Con alquinos no simétricos, la regioquímica de la diazoalkanecycloadición es
ambivalente y depende de los efectos estéricos y electrónicos [324].Los alquinos sustituidos por
monoactivos reaccionan regioselectivamente; por ejemplo, el propargilaldehído y el diazometano
conducen al pirazol-5-aldehído (25), que se equilibra con su 3-tautómero anular24:

(3)(a) Los (β-Tosilhidrazono)fosfonatos 26 se someten a un cierre de anillo inducido por una base
para formar pirazoles polisustituidos27 al reaccionar con aldehídos alifáticos y aromáticos en un
enfoque de un solo paso [439]. Principalmente, se forma un dianión por desprotonación en C y
NH-Tos, que reacciona con el aldehído en una olefinación de Hornercarbonilo (→28) y posterior
adición de Michael intramolecular (28→29). La secuencia se completa con la eliminación inducida
por la base del ácido toluenosulfínico y la N-protonación al apagar con NaH2PO4/H2O.Esta ruta
permite un control conciso de los tres sustituyentes C del pirazol con el aldehído-residuo (R3) que
aparece en la posición 5:
(b) En una estrategia similar basada en dianiones de hidrazona, las hidrazonas 30 de cetona (N-
etoxicarbonilo) se someten a una ciclocondensación inducida por bases con oxalato de dietilo, lo
que conduce a topyrazole-3-carboxylates 31 o pyrazole-1,5-dicarboxylates34[440]:

Estos resultados se explican por la formación primaria de un N,N′-dianión, que sufre una
condensación de Claisen vía Cβ(→32) seguida del cierre del anillo (vía adición N→C=O,32→33). El
intermedio33(después de la O-pronación) se somete a una eliminación por H2O que conduce al
diéster 34, cuya descarboxilación mediada por TosOH da lugar al monoéster31.

El pirazol, agujas incoloras, mp 70◦C, bp 188◦C, es soluble en agua. El pirazol existe en estado
sólido y en solución concentrada como un dímero con dos enlaces de hidrógeno intermoleculares:
Por esta razón, el punto de fusión y el punto de ebullición del pirazol son más altos que los del
pirrol y la piridina, pero más bajos que los del imidazol (cf. p. 227).Los productos naturales que
contienen anillos de pirazol son raros. Parece que la evolución de los organismos ha producido
pocas enzimas que provoquen la formación de un enlace N-N. Sin embargo, muchos pirazoles
sintéticos son biológicamente activos. Algunos de ellos se utilizan como productos farmacéuticos,
por ejemplo, el analgésico, antiinflamatorio y antipirético difenamizol(35). El betazol (36) es
bioisotérico con la histamina y bloquea selectivamente el receptor H2. El celecoxib (37) es un
potente inhibidor de la COX-2 y presenta efectos analgésicos y antiartríticos. La pirazolopirimidina
zaleplon (38) pertenece a una nueva generación de hipnóticos que no se basan estructuralmente
en el sistema de la benzodiazepina.Otros pirazoles biológicamente activos son el herbicida
difenzoquat (39) y el insecticida dimetilan (40):

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